Plos ONE: Aktivacija stat3 v Human želodca raka celic preko interlevkina (IL) -6-Type citokin signalnih korelira z kliničnih posledic

Povzetek

Ozadje

Opozorilni pretvorniki in aktivatorji prepisu 3 (stat3) signalne poti igra pomembno vlogo pri onkogenezo, angiogenezo, imunitete in invazije tumorskih celic. V tej študiji smo raziskovali povezavo interlevkina (IL) -6 /stat3 signalno pot z limfocitov T in kliničnih posledic pri bolnikih z rakom želodca.

Metode

Sedemdeset eden bolniki, ki so šli skozi želodca zaradi adenokarcinomom želodca so preučevali. Vzorce krvi zberemo pred in po kirurški odstranitvi želodca izračunavanja ravni IL-6, IL-10 in VEGF uporabljajo za encimskoimunske testa, kakor tudi T limfocitov dele (CD3 ^{+, CD4 + CD8 +, CD4 + /CD8 +) in zemeljskega morilec (NK) celic s pretočno citometrijo. Poleg tega je bilo izražanje IL-6, survivin, stat3, stat3 fosforilacije (p-stat3) in VEGF določena v človeškega raka želodca in sosednjim normalne sluznice z Western blot in imunohistokemijo.}

Rezultati

nivoji Pooperativni IL-6, IL-10 in VEGF v serumu so bili znatno nižje od predoperativnih ravni. Odstotki T-celic podskupinah in NK celic v krvi so se znatno povečale po 1 pooperativne tedna v primerjavi s predoperativno skupino, ki je bila dodatno obogatena 1 mesec po odstranitvi želodca. Poleg tega je bilo izražanje IL-6, survivin, stat3, p-stat3 in VEGF v človeških tkivih želodčnih raka poveča v primerjavi s sosednjo normalno sluznico. Njihov izraz je bila povezana s stopnjo TNM raka želodca. Stopnja aktiviranja stat3 v kliničnih vzorcih je bila povezana z IL-6 izražanja. Vse tumorja želodca vzorci, ki so izraženi p-stat3, izrazil tudi IL-6 s šibko izražanje odkritih v sosednjih zdravih sluznice.

Zaključek

Povečana IL-6-inducirane aktivacija stat3 so opazili pri neoplastične želodca tkivo, ki je v pozitivni korelaciji z napredovanja tumorja. Poleg tega so IL-6 in stat3 nadaljnji signali, kot so IL-10 in VEGF pri bolnikih po odstranitvi raka želodca zmanjšana v primerjavi s predhodnim delovanjem. Zato bi zaviranje signalne poti IL-6 /stat3 zagotovi nov terapevtski strategije proti raku želodca

Navedba. Wang Z, Si X Xu A Meng X Gao S, Qi Y, et al . (2013) Aktiviranje stat3 v Human želodca raka celic preko interlevkin (IL) -6-Type citokin signalnih korelira z kliničnih posledic. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10,1371 /journal.pone.0075788

Urednik: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Združene države Amerike

Prejeto: 7. oktober 2012; Sprejeto: 21. avgust, 2013; Objavljeno: 7. oktober 2013

Copyright: © 2013 Dong et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ta študija , ki se izvaja v laboratoriju avtorjev, je podprta s sredstvi iz Pedagoški komisije v provinci Anhui, Kitajska (Grant No. kj2011Z210) .The financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa .

nasprotujočimi si interesi:. avtorji so poročali, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka, in skoraj 1 milijona novih primerov so bile ugotovljene po vsem svetu vsako leto [1]. Splošna stopnja preživetja ni bistveno izboljšalo, čeprav je zgodnje odkrivanje in terapevtske namene v razvoju. To je delno zaradi nepopolnega razumevanje mehanizma, ki je podlaga tumorigeneze in metastaze raka želodca.

signalov senzorjev in aktivator transkripcije 3 (stat3) je transkripcijski faktor, ki ga lahko sproži tirozinske fosforilacije v odgovor na rast faktorji in citokini (npr interlevkin [IL] -6). IL-6, ki je bila prvotno označen kot B-celična diferenciacija inducira citokinov, je citokin, ki igrajo pomembno vlogo v množici bioloških funkcijah, vključno z vnetjem, plazmacitom geneze, imunoglobulin proizvodnje s posredniško celične rasti, celično proliferacijo in celično preživetje [ ,,,0],2-4]. Odvisno od tipa celic, IL-6 ima sposobnost, da deluje z različnimi klasičnimi protein kinaze poti, vključno mitogen aktivira proteinsko kinazo (MAPK) in phoshatidylinositol-trifosfat kinaze (PI-3-kinaze) [5]. IL-6 veže na IL-6 receptor (IL-6R), ki se povezuje z gp130, zato aktivira prepisovanje faktorjev STAT1 in stat3 preko Janus-povezanega kinaze (JAK), ki vodi do hudih nepričakovane posledice v neoplastične rasti [6, 7]. Ob aktivaciji stat3 hitro premikanjem v jedro in se veže na zaporedje priznanje v promotor ciljnih genov (npr ciklin D1, Bcl-2, Bcl-XL, matrične metaloproteinaze in vaskularni endotelijski rastni faktor [VEGF]), s čimer se poveča njihova transkripcijo [8-10]. Vse te ciljne geni so vpleteni v regulacijo celičnega preživetja, angiogenezo, imunski utaj in vnetja pri tumorja microenvionment.

aktivacija stat3 prispeva k spodbujanju rasti, anti-apoptoza in angiogenezo, ki je signi fi cantly povezana z vnetjem, imuniteta, in onkogenezo [7,11,12]. Posledično konstitutivni aktivacija stat3 je odgovoren za različne človeške raka, vključno z rakom na jajčnikih, rak na dojki, levkemijo, rak prostate, rak glave in vratu in raka trebušne slinavke [13-17]. Blokada /stat3 signala JAK lahko zavre rast človeških raka [17]. V zadnjem času, stat3 je bilo dokazano, da igrajo ključno vlogo pri vzdrževanju želodca rakavih celic preživetje [18-22]. Konstitutivna aktivacija stat3 je napovedujejo slabo prognozo raka človeške želodčne [23-25]. Vendar pa je še vedno ni znano, kako aktivirati stat3 preko interlevkin (IL) -6-tipa citokin signalnih sodelavci s T limfocitov sprememb med napredovanje raka človeške želodčne. Namen te raziskave je bil ugotoviti, ali IL-6 /stat3 signalne poti sodelavcev s T limfocitov sprememb, in povezana z napredovanjem raka človeške želodčne.

Materiali in metode

Bolniki, Experimental oblikovanje in zdravljenje

Ta preiskava v skladu s predpisi, ki jih določa etični odbor Anhui Medical University, ki sledi protokolom iz WMA deklaraciji o Helsinki-etičnih načelih za zdravstvene raziskave, ki vključujejo ljudi. Vsi bolniki so bili pregledani in obdelajo z namenom študija v bolnišnici odvisnimi Anhui Medical University, Hefei, Kitajska, in podpisali informirano obrazec o soglasju. Smernice človekovih etika v kliničnem raziskovalnem projektu št kj2011Z210 (nepovratna sredstva iz Educational komisije v provinci Anhui, Kitajska, PI: dr Zhengguang Wang) je obravnaval in potrdil odbor za humano etiko v prvem odvisnimi bolnišnici Anhui Medical University v marcu 25, 2011. Vse vključili bolnike doživela seštevka ali vmesnega seštevka želodca. Po operaciji, vsak bolnik prejel štiri cikle ali več kemoterapije (kemoterapiji: FOLFOX4 program).

Vključeni bolniki so bili odrasli (18 let do 75 let) s-biopsijo potrjena adenokarcinomom želodca, ki so prej zaključili najmanj štiri cikle kemoterapije. Po naključni postopku (razmerju 1: 1) v raziskavi, so imeli vsi bolniki normalno jeter, ledvic in kostnega mozga funkcijo (opisano kot belo krvno ≥3.5 x 10 ^{9 celic /L, trombociti ≥ 80 x 10 9 celic /L, skupni bilirubin ≤ 2 × zgornje meje normalne vrednosti, hemoglobin ≥9.0 g /dl in kreatinina ≤170 mol /L) in stanje zmogljivosti ECOG med 0-2. Bolniki so bili izključeni iz resnih motenj, periferno nevropatijo (ravni NCI-CTC1 in zgoraj), med nosečnostjo ali dojenjem. Bolniki, ki so preverjeni oddaljene metastaze so bili izključeni.}

Klinična Monitoring

Odzivi kurativne terapije je ocenil delovanje imunskega sistema na, pred in po vsakem zdravljenju. Cancer bolnikovo kakovost življenja rezultat od 60 točk, kjer je bila slaba kakovost življenja manj kot 20 točk, in revnih za 21 do 30 minut, običajno od 31 do 40 točk, dobro za 51 do 60 minut.

vzorcev seruma

periferna serum (5 ml) je bila zbrana pred zdravljenja in pooperativne tedna 1 kot tudi po enem mesecu. Seruma smo centrifugirali pri 2000 obratih na minuto na minuto za 10 minut in zberemo zgornji tekočina (serum).

Določanje serumskih citokinov

Vse vzorce krvi brez EDTA smo takoj centrifugirali in nato supernatantih so bili vsi shranjeni pri -80 ° C, dokler testiramo. So serumske koncentracije humanega IL-10, IL-6 in VEGF smo kvantificirali z encimsko immunosorbant testom (ELISA) v skladu z navodili proizvajalca. Kompleti IL-10, IL-6 in VEGF je bilo določeno z R &D Systems (R &D Systems, CA).

Določanje T limfocitov podmnožice

T limfocitov podmnožice v krvi so bile določene s pomočjo pretočnega citometra [26,27]. Identifikacijo T-celičnih podskupine so temeljile na izražanje CD3, CD4 in CD8, kratko, 100 xl EDTA proti koaguliranega krvi inkubirali z 20 ul relevantnih monoklonsko reagent, ki vsebuje anti-CD4-FITC, anti-CD8- PE, in anti-CD3-PE-Cy5 (Beckman Coulter), čemur sledi dodajanje 2 ml raztopine eritrocitov razpada. Vzorci so bili zaščiteni pred svetlobo pri sobni temperaturi 10 minut. integritete celične površine levkocitov je vzdržuje nežno, brez pranje metodo eritrocitov lizo. Zmes smo centrifugirali pri 4 ° C 12.000 vrtljajev /min 5 minut in supernatant odstranili. Pelete celic smo sprali z raztopino s fosfatnim pufrom (PBS), in zbrali s centrifugiranjem. Končno je bil vzorec ponovno suspendirali v 1 ml PBS in merjena s tokom FACSCalibur ™ citometrom. Pridobitev vzorca in analizo so bili pridobljeni s pretočnim citometrom in popolnoma avtomatizirano kombinaciji programsko reagenta.

Imunohistokemija

Oddelki (5 mikrometrov debela) o-formalin določen, parafin, vgrajeni primarnih želodčnih osebkov iz želodca smo obarvali z anti-stat3 protitelesa (stat3 F-2: sc-8019, santa Cruz Biotechnology, santa Cruz, CA, ZDA) [22,25]. Ravni VEGF, survivina, in so bile določene IL-6 v želodčnih vzorcih po izvedeni-VEGF anti protitelesa (1: 100 razredčenje; Santa Cruz Biotechnology), anti-survivina protitelo (1: 100 razredčenje; Santa Cruz Biotechnology) in anti-IL-6 protitelo (1:50 razredčitev, santa Cruz Biotechnology) oz. Negativne kontrole so odseki tkiva imunoreaktivnosti z nespecifične protitelesa IgG. Specifična obarvanje protitelesa smo vizualizirali s pomočjo kompleta za diaminobenzidine substrata. Diapozitivi so pod svetla polja mikroskopom opazili. In nato analizirajo vrednost sestavni optično gostoto (OD) vseh slik, so relativne vrednosti izraz beljakovin quanti fi ed denzitometrično in izražena v vmesnem optične gostote (MOD) enote.

Western blot analiza

Cela tkiva lizati so bile pripravljene iz človeških želodčnega tkiva s RIPA pufra. Western blot smo izvedli z uporabo anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivina, anti-stat3 in fosforiliranega stat3 (Tyr705) protitelesa (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. Beljakovine so odkrili s pomočjo okrepljenega sistema kemiluminescenco v skladu z navodili proizvajalca (Tanon 4500, Shandong Aibo tehnologije Co, Kitajska). Enako obremenitev vzorca smo določili z kvantifikacije proteina kot tudi reprobing membrane za P-aktina, kot gospodinjstvu proteina.

Statistična analiza

Podatki so izraženi kot povprečje ± SD. Vse statistične analize smo izvedli v SPSS 15,0 programski paket. Primerjava različnih skupin so bili analizirani z enosmerno analizo variance (ANOVA), ki ji sledi preizkus LSD in test Dunnettov. P
. ≪ 0.05 smo imeli statistično značilno

Rezultati

Demografske značilnosti bolnikov

Osem od bolnikov je bilo zaposlenih za študij, in 10 primerov so bili umaknjeni zaradi izpada spremljanje in smrti. Kot je razvidno iz tabele 1, je bilo štirideset šest bolnikov moški in dvajset pet bolnikov je bilo žensk. Z vrednostjo T, je bilo vključenih 8 primerov v T1, 12 primerov v T2, 7 primerov v T3, in 54 primerov v T4. Histopatoloških opazovanja pokazala, 62 primerov razstavljena regionalne bezgavke invazija in 9 primerov HADE ne limfnega vozla metastaz. Po TNM uprizoritvi, so 5 bolnikov razvrščene kot stadiju I, 7 bolnikov v fazi II, 8 bolnikov kot fazi III in 51 bolnikov v fazi IV.
N
Odstotek
SexMale4664.8Female2535.2Age (leta) < 501521.1≥505678.9Primary tumor siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter tumorja < 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph vozlišče metastasisPresent6287.3Absent912.7Length za pooperativno zdravljenje. < 3w5374.6≥3w1825.4Extent od gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. Demografske značilnosti iz želodca bolnikov 71 PODJETJA
CSV prenos CSV

Analiza vzorcev seruma količinsko IL-6, IL-10 in VEGF

V tej študiji je bilo 71 bolnikov upravičeni. Pred in ob koncu vsakega kirurškega posega, je bilo vzorcev seruma bolnikov "količinsko za nivo citokinov. V tej študiji, raven IL-6, IL-10 in VEGF bile količinsko določiti nobene pomembne razlike med koncentracije citokinov v serumu predoperativno in po operaciji. Tabela 2 pokazali znatno znižanje koncentracije citokinov IL-6, IL-10 in VEGF v pooperativne serumskih vzorcih v primerjavi s predoperativnih ravneh (p < 0,05). Vrednosti teh citokinov so še znižala v pooperativnem mesec 1 v primerjavi s tistimi v pooperativnem tedna 1 (tabela 2). Ti rezultati kažejo, da so ravni IL-6, IL-10 in VEGF zmanjša po odstranitvi želodca.
Variable
n
IL-6 (ng /L)
IL-10 (ng /ml )
VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5^{*779.7±166.7*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2**731.9±144.6*6275.5±2029.6*Table 2. Primerjava serumskih koncentracij citokinov IL-6, IL-10 in VEGF pri bolnikih z rakom želodca.
Podatki so povprečje ± SD. V primerjavi s predoperativno skupino, * P < 0,01, * P < 0,05. CSV prenos CSV}

Analiza T-Cell podsetov pri bolnikih in Kontrole

Odstotki T-celic podskupine so bili analizirani v krvi kohorti bolnikov z rakom želodca pred in po odstranitvi želodca uporabo citometrija. Ugotovili smo, da deleži T-celic setih (CD3 ^{+, CD4 +), in CD4 + /CD8 + razmerje kot so NK celice znatno povečal po 1 pooperativne-teden, ki je nadalje razširjen na postoperativno meseca 1 v primerjavi s tistimi pred želodca (tabela 3). Vendar je odstotek CD8 + po odstranitvi raka želodca (tabela 3) zmanjšala na 1 mesec. Ti rezultati kažejo, da je imunski stanje po odstranitvi raka želodca izboljšalo.
Spremenljivo
n
CD3 + (%)
CD4 + (%)
CD8 + (%)
CD4+/CD8+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1*24.3±8.41.5±0.9*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4**42.1±6.3**22.5±7.9*1.9±0.8**34.2±7.9**Table 3. Primerjava T limfocitov podskupinah v različnih časovnih pri bolnikih z rakom želodca.
Podatki so srednja vrednost ± SD. V primerjavi s predoperativno skupino, ** P < 0,01, * P < 0,05. CSV Prenos CSV}

Izražanje in celično porazdelitev IL-6, survivin stat3 in VEGF v želodčni rak tkiva

izražanja in celično porazdelitev IL-6, survivin, stat3 in VEGF v želodčnih tkivih in sosednji normalna sluznica bolnikov s želodca so bile pregledane s pomočjo imunohistokemijsko. Ugotovljeno je bilo, da je expreesion od stat3 v žarišč želodčnih tkiv raka poveča v primerjavi z njegovo šibko izražanje stat3 v sosednjem normalni sluznici (slika 1). Stat3 obarvanje je v glavnem lokaliziran v jedrih želodčnega rakavih celic. Podobno je izraz IL-6, preživeli in VEGF je tudi zelo povečala v želodčnih tkiva raka v primerjavi s tistimi v sosednjih zdravih sluznice (slika 1).

Za nadaljnje con fi rm povečana izraz za stat3, p- stat3, IL-6, survivina in VEGF v želodčnih tkivih raka, smo izvedli tudi western blot za določitev njihove koncentracije z uporabo anti-stat3 anti-fosforiliran stat3 (Tyr705), anti-IL-6, anti-survivin, anti-VEGF protitelesa oz. Kot je bilo pričakovati, so opazili en sam pas s pomočjo posameznih protiteles (slika 2A), ter vsebnosti beljakovin IL-6 je survivina, stat3, p-stat3 in VEGF v človeških želodčnih tkivih rakavih vsi znatno višje od tistih v sosednjih normalnih sluznici tkiv (all P < 0,001 Slika 2B). Ti rezultati implicirajo, da so IL-6 /stat3 signali aktivira v želodcu tkivih z rakom.

aktivacija IL-6 /stat3 korelaciji s stopnjo TNM raka želodca

Kot je prikazano v tabeli 4 je povečal izraz stat3 ga imunohistokemiji je pomembno povezana s stopnjo TNM raka želodca. Podobno je odstotek IL-6, preživeli in VEGF ekspresijo znatno povečal v visokem fazi TNM v primerjavi z nizko stopnjo TNM raka želodca (tabela 4). Ti rezultati kažejo, da je aktivacija IL-6 /stat3 poti, povezane s stopnjo TNM raka želodca.
Stat3
P
vrednost
survivin
P
vrednost
IL-6
P
vrednost
VEGF
P
vrednost
+ -

+ -

+ -

+ -

Normal želodca tissue4 (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%) 272 (6,7%) 28Gastric rak tkiva I2 (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P < 0,057 (100%) 0P < 0,054 (57,1%) 3P < 0,055 (71,4%) 2P < 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. Korelacija med stat3, survivin, IL-6, VEGF izražanja in TNM faze pri bolnikih z rakom želodca.
CSV prenos CSV

Pogovor

IL-6 in njeni nižji stopnji signale, kot stat3, igrajo bistveno vlogo v procesu v fl ammation in odklonskega imunosti, kakor tudi karcinogenezo [28-30]. Stat3 se vključi za nekaj sekund ali ur, nato pa se izklopi za vzdrževanje homeostaze v okviru normalne okoliščine. Vendar pa je aktivacija stat3 nadaljuje, kar sproža onkogensko transkripcijo pod nenormalnimi pogoji [25,31]. Kopičijo dokazov kaže povečano izražanje in aktiviranje stat3 v želodcu raka prehrano [18-25,32]. Še vedno ni jasno, ali povečana aktivacija IL-6 /stat3 povezana z aberantno imunitete v napredovanje in invazije raka želodca. V tej študiji smo opazovali nivoje IL-6, IL-10 in VEGF v serumu so bili znatno zmanjšal po odstranitvi raka želodca. To je povezano s povečano odstotki CD3 ^{+ in CD4 + limfocitov T kot tudi celice NK. Poleg tega so IL-6 /stat3 signali vključno preživelih in VEGF znatno povečan v želodčnih karcinoma tkivih v primerjavi s sosednjo normalno sluznico. Na splošno naše ugotovitve zagotavlja prvi dokaz, da povečano IL-6 /aktiviranje stat3 povezana z aberantno imunosti, ki vodi do napredovanja in invazijo raka želodca.}

IL-6 Dokazano je, da izboljšajo vdor želodčnih rakavih celic s trajnostnim aktivacijo stat3 [33,34]. To je v skladu z našimi ugotovitvami, da je bil IL-6 izraz izrazito povezane z stat3 in sta bila oba prekomerno izražen v rakom človeške želodčne. Šibko izražanje tako IL-6 in stat3 bilo ugotovljeno v sosednjem normalni sluznici. Povečana VEGF in survivin izraza zaradi zelo aktiviranja IL-6 /stat3, pomaga pri želodčnih rakave celice rastejo hitreje in spodbujanje oddaljenih metastaz [22,35-37]. Odstranitev raka želodca vodi do zmanjšanja IL-6 in VEGF. To pomeni, da ima tumor mikrookolje tudi pomembno vlogo pri aktiviranju IL-6 /stat3 pot, ki tvori začaran krog za spodbujanje tumorigeneze in invazijo.

Rak immunesurveillance je pomemben proces za odpravo tumorske celice [38]. To potrjuje, da se poveča število lympocytes T v tumorskih tkivih značilno povezana z nižjo frekvenco metastaz, ponovitve in dolgoročno preživetje, kljub [27,39] [34] spornih poročil obstajajo. Vendar tumorji imajo sposobnost za pobeg immunesurveillance. IL-10, je eden izmed imunosupresivnih citokinov, ki so povišane v krvi napredovalega raka želodca [40-42]. To vodi k nezmožnosti za odpravo tumorske celice v tumorju mikrookolju. Dejansko, želodčne rakave celice se lahko sami izločajo IL-10, ki lahko pojasni njegovo zmanjšanje pri bolnikih po odstranitvi raka želodca v primerjavi s predhodnim delovanjem v tej študiji. IL-10 ima dvojni učinek na limfocitov T in NK celic [42-44]. To je v skladu z našimi ugotovitvami, da se število limfocitov T in NK celic v obtoku sistemu bolnikih po odstranitvi raka želodca povečalo v primerjavi s predhodnim delovanjem. Naše raziskave podpira tudi idejo, da imajo bolniki želodca z rakom po 1 pooperativne tedna še neravnovesje v svojih T-celic podskupinah, vendar blizu normalno po pooperativnem meseca 1. Vendar izražanje IL-10 in infiltracijo limfocitov T ( npr CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +), kot tudi njihovo povezanost v tumorskih tkivih niso znani, ki potrebuje nadaljnje preiskave.}

To je bilo dokazano, da je aktiviranje stat3 v tumorja lahko celice posredujejo imunski odziv inhibicijo aktivnosti imunskih celic skozi vnetnih citokinov verjetno sprosti iz vdrla tumorsko tkivo [12,45]. Naši podatki kažejo, da stat3 signalne poti igrajo pomembno vlogo pri hitrejšem imunološke tolerance. Večina predhodnih študijah so poročali, da je stat3 aktivacija v agresivnih malignih obolenj in drugih karcinomov negativen prognostični dejavnik. Naši rezultati so tudi pokazali, da je bolj agresiven klinični vedenje raka želodca z aktivnim stat3, kot so pogostejše velike posode invazije, in nižje stopnje popolne resektabilnost. Vlogi stat3 pri imunskih odzivih, tumorske rasti in zmanjšanju celične infiltracije T v rakave celice kažejo mehanizem novo za to celični faktor [45,46]. Aktivacija stat3 je dvojno podajo pozitivne klinične obnašanja. Te ugotovitve kažejo, da lahko stat3 deluje kot regulator raka želodca zaradi svoje povezave z IL-6. S temi podatki v mislih in druge nove študije o stat3 signalnih poti, je vredno raziskati novo ciljno usmerjenostjo stat3 zdravljenja za rakom želodca [47-49].

Na koncu, IL-6-inducirano aktivacijo stat3 je opaziti v neoplastične želodca tkivu, ki je pozitivno korelirana z napredovanja tumorja. Poleg tega so IL-6 in stat3 nadaljnji signali, kot so IL-10 in VEGF pri bolnikih po odstranitvi raka želodca zmanjšana v primerjavi s predhodno operacijo, to je povezano s pridobivanjem limfocitov T in NK celic v perifernem obtoku pri teh pacientih. Zato bi zaviranje signalne poti IL-6 /stat3 zagotoviti novo terapevtsko strategijo za boj proti raku želodca.

Priznanja

Zahvaljujemo se vsem bolnikom in njihovim družinam. Zahvaljujemo se tudi vsem članom našega laboratorija za njihovo tehnično pomoč, dragocene pripombe in spodbudo. Zahvaljujemo se dr David J. Blake iz Fort Lewis College za kritično branje tega rokopisa.

• Plos ONE: Okrepljeno Izražanje Long nekodiranih RNA HotAir je povezana z razvojem želodca Cancer
• Plos ONE: SULF2 metilacije je povezana z vitro cisplatin občutljivost in klinične učinkovitosti za Rak želodca bolnikih, zdravljenih z spremenjenih FOLFOX Regimen