PLOS ONE: A ativação da STAT3 em células de câncer gástrico humano através de interleucina (IL) -6-Tipo de citocinas Correlatos sinalizando com Implications

Abstract

Fundo

Os transdutores e ativadores de transcrição clínicos de sinal 3 (STAT3) via de sinalização desempenha papéis importantes na oncogénese, a angiogénese, a imunidade, e a invasão de células tumorais. No presente estudo, foi investigada a associação de interleucina (IL) -6 via de sinalização STAT3 /com linfócitos T e implicação clínica em pacientes com câncer gástrico.

Métodos

Setenta e um pacientes submetidos gastrectomia devido ao adenocarcinoma gástrico foram estudados. As amostras de sangue foram colhidas antes e após a gastrectomia cirúrgico para quantificar os níveis de IL-6, IL-10 e VEGF usando um ensaio de imunossorvente ligado a enzima, assim como os subconjuntos de linfócitos T (CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +, CD4 + /CD8 +) e as células natural killer (NK) por um citometria de fluxo. Além disso, a expressão de IL-6, a survivina, STAT3, STAT3 fosforilação (p-STAT3), e VEGF foram determinados no cancro gástrico humano e de mucosa normal adjacente através de transferência de Western e imuno-histoquímica.}

Resultados

os níveis pós-operatórias de IL-6, IL-10 e VEGF no soro foram significativamente mais baixos do que os níveis pré-operatórios. Percentagens de subconjuntos de células T e células NK no sangue foram significativamente aumentados após o pós-operatório de uma semana 1 em relação ao grupo pré-operatório, que foi ainda mais agravado em 1 mês após a gastrectomia. Além disso, a expressão de IL-6, a survivina, STAT3, p-STAT3, e VEGF foram aumentados em tecidos de cancro gástrico humano, em comparação com a mucosa normal adjacente. Sua expressão foi associada com o estágio TNM de câncer gástrico. O nível de activação da STAT3 em amostras clínicas foi correlacionada com a expressão de IL-6. Todas as amostras de tumores gástricos, que expressavam p-STAT3, também expressou IL-6 com fraca expressão detectada em mucosa normal adjacente.

foi observada Conclusão

O aumento da ativação induzida por IL-6 da STAT3 em tecido gástrico neoplásica, o qual positivamente correlacionada com a progressão do tumor. Além disso, IL-6 e STAT3 sinais a jusante, tais como IL-10 e VEGF foram reduzidas em pacientes após a remoção do cancro gástrico em comparação com pré-operação. Por conseguinte, a inibição da via de sinalização de IL-6 /STAT3 pode proporcionar uma nova estratégia terapêutica contra o cancro gástrico

citação:. Wang Z, Si X, Xu A, X Meng, Gao S, Qi Y, et ai . (2013) A ativação da STAT3 em células de câncer gástrico humano através de interleucina (IL) -6-Type citocina se correlaciona com implicações clínicas. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10.1371 /journal.pone.0075788

editor: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 07 de outubro de 2012; Aceito: 21 de agosto de 2013; Publicação: 07 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Dong et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo , realizado no laboratório dos autores, foi apoiado por subsídios da Comissão de Educação da província de Anhui, China (Grant No. kj2011Z210) .Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito .

competir interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é a segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer, e quase 1 milhões de novos casos são diagnosticados anualmente no mundo [1]. A taxa de sobrevida global não melhorar consideravelmente, embora o diagnóstico precoce e tratamentos terapêuticos estão em desenvolvimento. Isto é em parte devido à compreensão incompleta do mecanismo subjacente a tumorigénese e metástases de cancro gástrico.

transdutor de sinal e activador da transcrição 3 (STAT3) é um factor de transcrição, que podem ser activados por fosforilação da tirosina em resposta a um crescimento factores e citocinas (isto é, a interleucina [IL] -6). IL-6, que foi originalmente caracterizada como uma citoquina de células B diferenciação-indução, é uma citocina que desempenham papéis importantes numa variedade de funções biológicas, incluindo a inflamação, génese plasmacitoma, imunoglobulina produção por crescimento mediação celular, proliferação celular, e a sobrevivência celular [ ,,,0],2-4]. Dependendo do tipo de célula, a IL-6 tem a capacidade de actuar através de diferentes vias de proteína-quinase clássicos, incluindo cinase de proteína activada mitogénio (MAPK) e quinase phoshatidylinositol-trifosfato (PI-3-quinase) [5]. A IL-6 liga-se ao receptor de IL-6 (IL-6R), que se associa com a gp130, por conseguinte, activa a transcrição factores de STAT1 e STAT3, por meio da cinase Janus-associado (JAK), que conduz a consequências inesperadas graves no crescimento neoplásico [6, 7]. Após a activação, a STAT3 transloca-se rapidamente para o núcleo, e liga-se a sequência de reconhecimento do promotor de genes alvo (por exemplo, ciclina D1, Bcl-2, Bcl-xL, metaloproteinases de matriz e o factor de crescimento endotelial vascular [VEGF]), aumentando assim a sua transcrição [8-10]. Todos estes genes-alvo estão implicados na regulação da sobrevivência celular, angiogênese, evasão imune e inflamação em microenvionment tumor.

activação STAT3 contribui para a estimulação do crescimento, anti-apoptose e angiogênese, que é significantemente associada com inflamação, imunidade e oncogênese [7,11,12]. Consequentemente, a ativação constitutiva da STAT3 é responsável por uma variedade de cânceres humanos, incluindo câncer de ovário, câncer de mama, leucemia, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço e câncer pancreático [13-17]. O bloqueio do sinal /STAT3 JAK pode inibir o crescimento de cancros humanos [17]. Recentemente, STAT3 foi demonstrado desempenhar um papel central na manutenção da sobrevivência de células de cancro gástrico [18-22]. A activação constitutiva da STAT3 é preditivo de mau prognóstico no câncer gástrico humano [23-25]. No entanto, ainda continua a ser desconhecido como STAT3 activado através de interleucina (IL) -6-tipo citocina sinalização associados com alteração de linfócitos T durante a progressão de cancro gástrico humano. O objetivo deste estudo foi determinar se IL-6 /STAT3 sinalização associados Caminho com mudanças de linfócitos T, e se correlaciona com a progressão do cancro gástrico humano.

Materiais e Métodos

Os pacientes, Experimental concepção e Tratamento

Esta investigação está em conformidade com os regulamentos estipulados pelo Comitê de Ética Anhui Medical University, que segue o protocolo estabelecido na Declaração de Princípios WMA Helsinki-éticos aplicáveis ​​à investigação médica em seres humanos. Todos os pacientes foram examinados e tratados para o propósito do estudo no Hospital Afiliado da Universidade de Medicina de Anhui, Hefei, China, e assinaram um termo de consentimento informado. As diretrizes éticas humanos no projecto de investigação clínica No. kj2011Z210 (Concessões da Comissão de Educação da província de Anhui, China, PI: Dr. Zhengguang Wang) foi discutido e aprovado pela Comissão de Ética Humana no Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Medicina de Anhui em Março 25, 2011. Todos os matriculados pacientes foram submetidos à gastrectomia total ou subtotal. Após a cirurgia, cada paciente recebeu quatro ciclos ou mais de quimioterapia (regimes de quimioterapia: programa FOLFOX4).

Os pacientes elegíveis foram adultos (18 anos a 75 anos de idade) com adenocarcinoma gástrico confirmado por biópsia, que já havia completado pelo menos, quatro ciclos de quimioterapia. De acordo com um procedimento aleatório (proporção 1: 1) para a investigação, todos os pacientes tinham hepática normal, a função renal e da medula óssea (como descrito contagem de células brancas ≥3.5 × 10 ^{9 células /L, plaquetas ≥80 × 10 9 células /L, bilirrubina total ≤ 2 × Limite superior normal, a hemoglobina ≥9.0 g /dL e creatinina ≤170 mmol /L), e performance status ECOG entre 0-2. Os pacientes foram excluídos por distúrbios graves, neuropatia periférica (nível NCI-CTC1 e acima), gravidez ou amamentação. Os pacientes que haviam verificadas metástases distantes foram excluídos.}

monitorização clínica

Respostas de terapia curativa foram avaliados por função imunológica em, antes e depois de cada tratamento. qualidade de vida do paciente com câncer pontuação de 60 pontos, onde a má qualidade de vida era inferior a 20 pontos, e pobres de 21 a 30 minutos, geralmente por 31 a 40 pontos, bom para 51 a 60 minutos.

As amostras de soro

soro periférico (5 ml) foi recolhida antes do tratamento pós-operatório e semanas 1, bem como depois de um mês. O soro foi centrifugado a 2000 rpm por minuto durante 10 minutos, e o fluido superior (soro) foi recolhido.

Determinação de citocinas no soro

Todas as amostras de sangue foram centrifugadas sem EDTA imediatamente, e, em seguida, os sobrenadantes foram todos armazenados a -80 ° C até serem ensaiadas. As concentrações séricas de IL-10 humana, IL-6 e VEGF foram quantificados por um ensaio de imunossorvente ligado a enzima (ELISA), de acordo com as instruções do fabricante. Os kits de IL-10, IL-6 e VEGF foram fornecidos pela R & D Systems (R & D Systems, CA).

Determinação de subpopulações de linfócitos T

subpopulações de linfócitos T no sangue foram determinados utilizando um citómetro de fluxo [26,27]. A identificação de subpopulações de células T foram com base na expressão de CD3, CD4, CD8 e, Resumidamente, a 100 ul de EDTA sangue anti-coagulado foi incubado com 20 ul de reagente de anticorpo monoclonal em causa, contendo anti-CD4-FITC, anti-CD8 PE, e anti-CD3-PE-Cy5 (Beckman Coulter), seguido pela adição de 2 ml de solução de lise de eritrócitos. As amostras foram protegidos da luz e à temperatura ambiente durante 10 min. integridade da superfície celular de leucócitos foi mantida por um, não-lavagem método de eritrócitos de lise suave. A mistura foi centrifugada a 4 ° C durante 12000 rpm /min durante 5 min e o sobrenadante foi removido. Os sedimentos celulares foram lavados com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e recolhido por centrifugação. Finalmente, a amostra foi novamente suspenso em 1 ml de PBS, e medido com um citómetro de fluxo FACSCalibur ™. A aquisição e análise da amostra foram obtidos por citometria de fluxo e uma combinação totalmente automatizado software-reagente.

Imunohistoquímica

Secções (5 mm de espessura) de, amostras gástricas fixados em formalina e embebidos em parafina primários de gastrectomia foram coradas com um anticorpo anti-STAT3 (STAT3 F-2: sc-8019, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, EUA) [22,25]. Os níveis de VEGF, a survivina, e determinou-se a IL-6 nas amostras gástricas por um conjugado anticorpo-VEGF anti (diluição 1: 100; Santa Cruz Biotechnology), um anticorpo anti-survivina (diluição 1: 100; Santa Cruz Biotechnology), e um anticorpo anti-IL-6 (diluição 1:50; Santa Cruz Biotechnology), respectivamente. Os controlos negativos foram imunocoradas secções de tecido com anticorpo IgG inespecífica. coloração de anticorpo específico foi visualizada utilizando um estojo de substrato de diaminobenzidina. As lâminas foram observadas sob um microscópio de campo brilhante. E, em seguida, analisou o valor integrante densidade óptica (DO) de todas as imagens, os níveis de expressão de proteína relativos foram quantificados densitometricamente e expressa na densidade óptica média unidades (MOD).

análise de Western blot

Whole Os lisados ​​dos tecidos foram preparados a partir de tecidos gástricos humanos com tampão RIPA. Western blot foi realizada utilizando um anticorpo anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivina, anti-STAT3 e STAT3 fosforilado (Tyr705) anticorpos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. As proteínas foram detectadas utilizando o sistema de quimioluminescência aumentada, de acordo com as instruções do fabricante (Tanon 4500, Shandong Aibo Technology Co., China). O carregamento igual de amostra foi determinada por quantificação da proteína, bem como por reprobing membranas para β-actina como uma proteína de arrumação.

A análise estatística

Os dados foram expressos como média ± DP. Toda a análise estatística foi realizada no SPSS 15.0 pacote de software. A comparação de vários grupos foram analisados ​​com uma análise de variância (ANOVA) seguido por teste de LSD e teste de Dunnett. P
. ≪ 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

características demográficas dos pacientes

Oito um pacientes foram recrutados para o estudo, e 10 casos foram retirados devido a uma falha de acompanhamento e morte. Como mostrado na Tabela 1, quarenta e seis pacientes eram do sexo masculino e vinte e cinco pacientes eram do sexo feminino. Pelo valor de T, 8 casos foram incluídos no T1, 12 casos em T2, 7 casos em T3 e 54 casos em T4. observações histopatológicas mostraram 62 casos apresentaram linfonodos regionais invasão e 9 casos hade sem metástases em linfonodos. De acordo com o estadiamento TNM, 5 pacientes foram classificados como estágio I, 7 pacientes como estágio II, 8 pacientes como estágio III e 51 pacientes como estágio IV.
N
Percentagem
SexMale4664.8Female2535.2Age (anos) < tumoral 501521.1≥505678.9Primary siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter de tumor < 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph nó metastasisPresent6287.3Absent912.7Length de tratamento pós-operatório. < 3w5374.6≥3w1825.4Extent de gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. as características demográficas dos pacientes gástricas 71
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Análise de amostras de soro Quantificar a IL-6, IL-10 e VEGF

neste estudo, 71 pacientes eram elegíveis. Antes e no final de cada operação, as amostras de soro dos pacientes foram quantificados para níveis de citoquina. Neste estudo, os níveis de IL-6, IL-10 e VEGF foram quantificados para determinar qualquer diferença significativa entre as concentrações de citocinas no soro pré-operatório e pós-operatório. Tabela 2 mostrou uma redução significativa da concentração de citocinas de IL-6, IL-10 e VEGF em amostras de soro no pós-operatório em comparação com os níveis pré-operatórios (p < 0,05). Os níveis destas citocinas foram ainda mais reduzida em 1 mês pós-operatório em comparação com aqueles na semana pós-operatória 1 (Tabela 2). Estes resultados sugerem que os níveis de IL-6, IL-10 e VEGF são reduzidos após gastrectomia. IL-6 (ng /L) IL-10 (ng /mL
variável
N
)
VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5^{*779.7±166.7*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2**731.9±144.6*6275.5±2029.6*Table 2. Comparação dos níveis de citocinas no soro de IL-6, IL-10 e VEGF em doentes com cancro gástrico.
Os dados são média ± DP. Em comparação com o grupo pré-operatório, * * P < 0,01, * P < 0,05. CSV Baixar CSV}

Análise de subconjuntos de células T em pacientes e controles

As percentagens de subconjuntos de células T foram analisados ​​no sangue de uma coorte de pacientes com câncer gástrico, antes e após a gastrectomia com citometria de fluxo. Descobrimos que percentagens de subconjuntos de células T (CD3 ^{+, CD4 +) e CD4 + /CD8 + rácio, bem como as células NK foram aumentou significativamente após pós-operatório de uma semana 1, o qual foi ainda aumentada em pós-operatório meses 1, em comparação com aqueles antes gastrectomia (Tabela 3). No entanto, a percentagem de células T CD8 + foi reduzida em 1 mês após a remoção do cancro gástrico (Tabela 3). Estes resultados indicam que o estado imunológico é melhorada após a remoção do câncer gástrico.
Variável
n
CD3 + (%)
CD4 + (%)
CD8 + (%)
CD4+/CD8+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1*24.3±8.41.5±0.9*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4**42.1±6.3**22.5±7.9*1.9±0.8**34.2±7.9**Table 3. Comparação de subconjuntos de linfócitos T durante o tempo diferente em pacientes com câncer gástrico.
Os dados são média ± SD. Comparado com o grupo pré-operatório, ** P < 0,01, * P < 0,05. CSV Transferir CSV}

Expressão e distribuição celular de IL-6, survivina STAT3, e VEGF em tecidos de cancro gástrico

A expressão e distribuição celular de IL-6, a survivina, STAT3 e VEGF nos tecidos gástricos e adjacente mucosa normal de pacientes com gastrectomia foram examinados através de coloração imuno-histoquímica. Verificou-se que o expreesion da STAT3 foi aumentada nos focos de tecidos de cancro gástrico em comparação com a sua expressão fraca da STAT3 na mucosa normal adjacente (Figura 1). A coloração de STAT3 foi localizada principalmente nos núcleos de células de cancro gástrico. Do mesmo modo, a expressão de IL-6, sobreviver e VEGF foi também altamente aumentada em tecidos de cancro gástrico em comparação com aqueles na mucosa normal adjacente (Figura 1).

Para além confirmam o aumento da expressão da STAT3, P- STAT3, IL-6, survivina e VEGF em tecidos de cancro gástrico, também realizada transferência western para determinar os seus níveis utilizando anticorpos anti-STAT3, STAT3 anti-fosforilado (Tyr705), anti-IL-6, anti-survivina, anticorpos anti-VEGF , respectivamente. Como esperado, uma única banda foi observada usando cada anticorpo (Figura 2A), e os níveis de proteína de IL-6, a survivina, STAT3, p-STAT3 e VEGF em tecidos de cancro gástrico humano foram todos significativamente superiores aos de tecidos de mucosa normais adjacentes (todos com P < 0,001, Figura 2B). Estes resultados implicam que os sinais /STAT3 IL-6 são activados em tecidos de cancro gástrico.

activação de IL-6 /STAT3 correlacionada com a fase de TNM em cancro gástrico

Como se mostra no Quadro 4, o aumento expressão de STAT3 por imuno-histoquímica foi significativamente correlacionada com a fase TNM de câncer gástrico. Do mesmo modo, a percentagem de IL-6, sobrevivência, e a expressão de VEGF foi significativamente aumentada em maior fase de TNM, em comparação com baixo fase TNM do cancro gástrico (Tabela 4). Estes resultados demonstram que a ativação de IL-6 via /STAT3 é associado com estágio TNM de câncer gástrico.
STAT3
P valor
Survivin
P
valor
IL-6
P valor
VEGF
P
valor
+
-
+ Restaurant -
+ Restaurant -
+ Restaurant -
tissue4 gástrico normal (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%) 272 (6,7%) 28Gastric I2 tecido de cancro (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P < 0,057 (100%) 0P < 0,054 (57,1%) 3P < 0,055 (71,4%) 2P < 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. Correlação entre STAT3, survivin, IL-6, a expressão de VEGF e estágios TNM em pacientes com câncer gástrico.
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Discussão

IL-6 e seus sinais a jusante, tais como STAT3, desempenham um papel essencial no processo de in fl amação ea imunidade aberrante, bem como carcinogênese [28-30]. STAT3 é activada por alguns segundos ou horas e depois é desactivado para manter a homeostase em circunstâncias normais. No entanto, a ativação STAT3 continua, o que desencadeia a transcrição oncogene em condições anormais [25,31]. Acumulando evidências indicam um aumento da expressão e ativação do STAT3 no carcinoma gástrico humano [18-25,32]. Ainda não está claro se o aumento da ativação de IL-6 /STAT3 correlaciona-se com a imunidade aberrante na progressão e invasão de câncer gástrico. No presente estudo, observou-se os níveis de IL-6, IL-10 e VEGF no soro eram significativamente diminuída após a remoção do cancro gástrico. Isto está associado com o aumento de CD3 percentagens ^{+ e CD4 + linfócitos T bem como células NK. Além disso, os sinais de IL-6 /STAT3 incluindo sobreviver e VEGF foram significativamente aumentada nos tecidos do carcinoma gástrico em comparação com a mucosa normal adjacente. Em geral, as nossas descobertas fornecem a primeira evidência de que o aumento de IL-6 /activação da STAT3 correlaciona-se com a imunidade aberrante, conduzindo à progressão e invasão de cancro gástrico.}

IL-6 foi mostrada para aumentar a invasão das células cancerosas gástricas através da ativação sustentada da STAT3 [33,34]. Isto é consistente com as nossas constatações de que a IL-6 foi marcadamente associados com a STAT3, e ambos estavam sobre-expresso em cancro gástrico humano. fraca expressão de IL-6 e STAT3 foi encontrada na mucosa normal adjacente. O aumento da expressão de VEGF e survivina devido ao altamente activação de IL-6 /STAT3, ajuda as células gástricas cancerosas a crescer mais rapidamente e para promover metástases distantes [22,35-37]. A remoção do cancro gástrico leva à redução da IL-6 e VEGF. Isto sugere que o microambiente do tumor também desempenha um papel importante na activação de IL-6 via /STAT3, que forma um ciclo vicioso para promover a invasão e a tumorigénese. Immunesurveillance

O cancro é um processo importante para eliminar as células tumorais [38]. Isto é confirmado que o aumento do número de lympocytes T em tecidos tumorais é significativamente correlacionada com a menor frequência de metástase, recorrência e sobrevivência a longo, apesar de existirem relatos controversos [27,39] [34]. No entanto, os tumores têm uma capacidade de escapar immunesurveillance. IL-10 é uma das citocinas imunossupressoras, que é elevado no sangue em cancro gástrico avançado [40-42]. Isto leva a uma incapacidade para eliminar as células tumorais no microambiente tumoral. De facto, as células de cancro gástrico em si podem secretar IL-10, o que pode explicar a sua redução em pacientes após a remoção do cancro gástrico em comparação com pré-operação, no presente estudo. A IL-10 tem um duplo efeito sobre linfócitos T e células NK [42-44]. Isto é consistente com as nossas constatações de que o número de linfócitos T e células NK são aumentados no sistema de circulação de doentes após remoção do cancro gástrico, quando em comparação com pré-operação. Nossos estudos também suportam a noção de que pacientes com câncer gástrico após pós-operatório de uma semana 1 ainda tem um desequilíbrio em suas subpopulações de células T, mas próximo ao normal depois de pós-operatório meses 1. No entanto, a expressão de IL-10 e infiltração de linfócitos T ( por exemplo, CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +), bem como a sua correlação dentro dos tecidos tumorais não são conhecidos, o que necessita de uma investigação mais aprofundada.}

tem sido demonstrado que a activação da STAT3 em células de tumor pode mediar uma resposta imunitária através da inibição da actividade de células imunitárias através de citocinas inflamatórias, provavelmente, libertar de invadir tecidos tumorais [12,45]. Os nossos dados indicam que as vias de sinalização da STAT3 desempenha um papel importante na aceleração da tolerância imunológica. A maioria dos estudos anteriores relataram que a activação da STAT3 em malignidades agressivas e outros carcinomas é um factor de prognóstico negativo. Os nossos resultados também demonstraram que um comportamento clínico mais agressivo de cancro gástrico com STAT3 activado, tal como mais frequente invasão de vasos grandes, e taxas mais baixas de resectability completa. Os papéis de STAT3 nas respostas imunitárias, o crescimento do tumor, e a redução de infiltração de células T em células cancerosas indicar um novo mecanismo para este factor celular [45,46]. A activação da STAT3 foi um marcador de comportamento clínico positiva. Estes resultados indicam que a STAT3 pode funcionar como um regulador de cancro gástrico devido à sua ligação com a IL-6. Com esses dados em mente e outros estudos novos sobre STAT3 via de sinalização, vale a pena explorar um romance tratamento alvejado-STAT3 para câncer gástrico [47-49].

Em conclusão, a ativação do STAT3 IL-6 induzida é observada em tecido neoplásico gástrico, que positivamente correlacionada com a progressão do tumor. Além disso, IL-6 e STAT3 sinais a jusante, tais como IL-10 e VEGF foram reduzidas em pacientes após a remoção do cancro gástrico em comparação com pré-operação, isto foi associado à recuperação de linfócitos T e células NK na circulação periférica nestes pacientes. Assim, a inibição da via de sinalização de IL-6 /STAT3 pode fornecer uma nova estratégia terapêutica contra o câncer gástrico.

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os pacientes e suas famílias. Agradecemos também a todos os membros de nosso laboratório para a sua assistência técnica, valiosos comentários e encorajamento. Agradecemos ao Dr. David J. Blake de Fort Lewis College para a leitura crítica do manuscrito.

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