PLoS ONE: medfødte immunforsvar og Non-Hodgkins lymfom (NHL) gener i en indlejret Case-Control Study for Gastric Cancer Risk

Abstrakt

Målsætning

Genetiske varianter regulere værtens immunsystem kan bidrage til modtagelighed for udvikling af gastrisk cancer. Der vides kun lidt om den rolle, den medfødte immunity- og non-Hodgkins lymfom (NHL) -relaterede gener for gastrisk kræftrisiko. Denne nested case-control undersøgelse blev udført for at identificere kandidatgener for mavekræft risiko for fremtidige undersøgelser.

Metoder

I Discovery fase 3,072 SNPs i 203 medfødt immunity- og 264 NHL-relaterede gener ved hjælp af oplyse GoldenGateTM OPA Panel blev analyseret i 42 matchede case-kontrol sæt udvalgt fra koreanske Multi-center Cancer Kohorte (KMCC). Seks betydelige SNPs i fire medfødte immunitet ( DEFA6, DEFB1, JAK3
og ACAA1
) og 11 SNPs i ni NHL-relaterede gener ( INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, CHUK, CD79B
og CLDN9
) med en permuteret s
-værdi < 0,01 blev re-genotypebestemmes i Replication fase blandt 386 tilfælde og 348 kontroller. Odds ratio (OR) for gastrisk kræftrisiko blev anslået justering for alder, rygning status, og H. pylori
CagA sero-positivitet. Sammenfattet yderste periferi i den samlede studiepopulation (428 tilfælde og 390 kontroller) er præsenteret ved hjælp pooled- og metaanalyser

Resultater

Fire SNPs havde nogen heterogenitet på tværs af de faser:. I meta- analyse, DEFA6
rs13275170 og DEFB1
rs2738169 havde både en 1,3 gange øget odds ratio (OR) for mavekræft (95% kreditinstitutters = 1,1-1,6, og 1,1-1,5, henholdsvis) . INSL3
rs10421916 og rs11088680 havde både en 0,8-fold nedsat eller for mavekræft. (95% kreditinstitutters = 0,7-0,97 og 0,7-0,9, henholdsvis)

Konklusioner

Vores resultater tyder på, at visse varianter i den medfødte immunitet og NHL-relaterede gener påvirker mavens kræftrisiko, måske ved at modulere infektion-betændelse-immunitet mekanismer, der mangler at blive defineret

Henvisning:. Park SK, Yang JJ , Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) medfødte immunforsvar og Non-Hodgkins lymfom (NHL) gener i en indlejret Case-Control Study for mavekræft Risk. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10,1371 /journal.pone.0045274

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, England

Modtaget: May 10, 2012; Accepteret: 14. august 2012; Udgivet: 21 september, 2012 |

Copyright: © Park et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra Research program Basic Science gennem National Research Foundation Korea finansieret af Ministeriet for Uddannelse, Videnskab og Teknologi [2009-0066258] og BRL (Basic Research Laboratory) program gennem National Research Foundation Korea finansieret af Ministeriet for Undervisning, Videnskab og Teknologi [2011-0001564]. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den næsthyppigste årsag til kræft dødsfald i verden [1] med en markant geografisk og etnisk variation i forekomst og dødelighed [2]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infektion, er identificeret af Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) som en gastrisk kræftfremkaldende, er en gennemprøvet kausal faktor for mavekræft [1], [2]. Ikke desto mindre har nogle epidemiologiske studier rapporteret på trods af en høj H. pylori
prævalens, forekomsten af ​​mavekræft er lav i nogle asiatiske og afrikanske befolkninger, kendt som den asiatiske /afrikansk gåde [3], [4]. Denne gåde kan skyldes andre risikofaktorer relateret til forskelle i individuel modtagelighed for mavekræft.

I H. pylori
infektioner, kronisk gastrisk inflammation opstår og fører til en immunreaktion, der omfatter normal (dvs. det medfødte immunitet) og abnorme immunreaktioner, som almindeligvis forekommer i non-Hodgkins lymfom (NHL) [5] - [8]; og disse processer fører til atrofisk gastritis efterfulgt af metaplasi og dysplasi, og til sidst forbindelse til udviklingen af ​​gastrisk cancer [5] - [8]. Således antages det, at normal immunrespons udløst af H
. pylori
infektion kan være forbundet til unormale immunreaktioner i en direkte og /eller indirekte måde og endelig kunne bestemme det endelige resultat, såsom gastrisk adenocarcinom, lymfom og andre maligniteter.

I betragtning af at 1) en persons genom er en faktor for individuel modtagelighed; og 2) H. pylori
infektion i gastrisk væv fører til betændelse, som igen inducerer normale /unormale immunreaktioner, gener, der koder proteiner relateret til værten normal og /eller unormal immunitet kan være af betydning for individuel modtagelighed for gastrisk risiko cancer. Adskillige epidemiologiske undersøgelser har vist, at de gener relateret til værtens immunrespons spiller en kritisk rolle i gastrisk carcinogenese: 1) proinflammatoriske vært genotyper inducerede hypochlorhydric /atrofiske reaktioner på gastrisk H. pylori
infektioner, som udvikler sig til noncardia gastrisk adenocarcinom [6]; 2) en genetisk variant af TLR9,
som spiller en vigtig rolle i det medfødte immunsystem, var signifikant associeret med H. pylori
inducerede præmaligne gastrisk ændringer [7]; 3) TLR4
Asp299Gly kan være en genetisk modtagelige faktor for maveslimhinden-associerede lymfoide væv (MALT) lymfom [8]; og 4) CD14
genetiske varianter synes at være involveret i udviklingen af ​​gastrisk MALT lymfom [9].

På baggrund af beviser, vi hypotese, at genetiske varianter i det normale immunrespons ( dvs den medfødte immunitet gener) og normal immunrespons (dvs. NHL relaterede gener) kan påvirke gastrisk kræftrisiko ved at modulere de enkelte modtagelighed forskelle. For at evaluere vores hypotese, vi gennemført en to-trins genetisk analyse, herunder: 1) Discovery fase at udforske de 1.536 SNPs i 203 medfødte immunitet gener og 1.536 SNPs i 264 NHL relaterede gener ved hjælp af GoldenGate (Illumina) oligonukleotid pool assay (OPA) og 2) Replication fase, der analyseres yderligere de væsentligste SNPs i Discovery fasen.

Materialer og metoder

Undersøgelse emner

forsøgspersonerne blev udvalgt fra koreanske Multi-center Kræft Kohorte (KMCC) i denne population-baserede nested case-kontrol undersøgelse. Udformningen og prøveudtagning strategi KMCC er blevet beskrevet detaljeret andetsteds [10] - [12]. Kort fortalt 1993-2004, blev der i alt 19,688 deltagere rekrutteret fra fire by- og landområder i Korea. Alle deltagere 1) underskrevet en informeret samtykkeerklæring før ind i kohorte; 2) gennemført detaljerede standardiserede spørgeskemaer ved personlig samtale; 3) doneret blod og urinprøver; og 4) blev passivt fulgt op gennem rekord forbindelser til det nationale dødsattesten, sygesikring medicinske journaler databaser og nationale kræft registreringsdatabasen.

I december 2001 i alt 100 hændelser sager mavekræft nyligt blev identificeret i overensstemmelse til den internationale statistiske klassifikation af sygdomme og sundhedsproblemer 10. Revision (ICD-10, C16). Af dem blev 42 sager og 42 matchede kontroller efter alder, køn, indskrivning område, og år på Discovery fasen og med succes genotypebestemmes med GoldenGate (Illumina) oligonukleotid pool assay (OPA) paneler. I Replication fase blev studiepopulationer valgt som følger: 1) i henhold til den samme metode for case konstateringer nævnt ovenfor, blev 199 gastric kræfttilfælde desuden defineret fra KMCC i december 2008 og matches 01:01 til kontrol efter alder ( ± 5 år), køn, og tilmelding år; 2) ved Chungnam Universitetshospital og Hanyang University GURI Hospital, blev 189 nydiagnosticerede gastrisk kræfttilfælde rekrutteret fra marts 2002 september 2006. De gav skriftligt informeret samtykke og blodprøver på tidspunktet for diagnosen eller før gastrisk cancer kirurgi; og 3) i alt 189 community-baserede kontroller modsvares af alder (± 5 år), blev sex og tilmelding år tilfældigt udvalgt fra KMCC. Af de 388 case-kontrol kampe blev to sager og fyrre kontroller elimineret på grund af dårlig genotype sats og genomisk DNA-niveau. Endelig blev 386 tilfælde og 348 kontroller analyseret i Replication fase.

Derudover er baseret på serologi-baseret detektion, H. pylori
infektion og CagA /VacA seropositivitet blev evalueret blandt alle forsøgspersonerne, der indgår i begge faser. Brug af immunblotassay helico Blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore), der sikrer høj følsomhed (99% for både Helicobacter pylori
CagA seropositivitet) samt specificitet (98% for H . pylori
og 90% for CagA seropositivitet) blandt den koreanske befolkning [13], blev serumprøver analyseret og indbyrdes i overensstemmelse med producentens anvisninger. Eftersom CagA-producerende H. pylori
er signifikant associeret med en øget risiko for mavecancer, H. pylori
CagA seropositivitet blev behandlet som potente kovarianter for mavekræft og korrigeret for i de statistiske modeller.

Etik Statement

Studieprotokollerne af KMCC og den genetiske undersøgelse blev godkendt af de institutionelle anmeldelse bestyrelser Seoul National University Hospital (H-0110-084-002, og C-0603-161-170, henholdsvis). Desuden blev hospitalet-baserede mavekræft undersøgelse godkendt af Institutional Review Board of Hanyang Universitetshospital (IRB no.2003-4). Alle undersøgelsens deltagere underskrev en informeret samtykkeerklæring før ind undersøgelserne.

SNP Valg og Genotypning

I Discovery fasen blev Illumina GoldenGate ™ OPA Panel designet med 203 medfødte immunitet og 264 NHL relateret kandidatgener bruger SNPs i SNP500Cancer projektet (http://snp500cancer.nci.nih.gov) med kendte re-sekvensdata og gen relateret kræftfremkaldende mekanismer [14]. Fokus på en region, der var 20 kb 5 'til starten af ​​transkription (exon 1) og 10 kb 3' i forhold til slutningen af ​​den sidste exon (N) for hver kandidat-gen, blev kandidat SNPs foreløbigt screenes. Herefter blev Tag SNPs vælges fra designable sæt SNPs, der var en del af den internationale HapMap Project (http://www.hapmap.org/index.html) og i senere iterationer, brugte vi TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) efter følgende kriterier: 1) mindre allel frekvens (MAF) > 0,05; 2) design score = 1,1; og 3) r ^{2 > 0,8 cut-off ved hjælp dbSNP fra HapMap Kaukasisk (CEU) (data ikke vist). Ca. 55% af SNP'er var placeret i intronerne, 22% i de promotorer (flankerende region, UTR), 15% 3 'til stopkodonen (STP), og 9% i exonerne; blandt de SNPs, der var placeret i exon, 73% var synonyme og 27% var ikke-synonyme ændringer [15].}

Blandt de 1.536 SNPs tildelt de medfødte immunitet gener, 384 SNPs blev udelukket på grund af en MAF <0,05 (151 SNPs), en HWE s
-værdi < 0,0001 (1 SNP), monomorphism (162 SNP'er), og assay problemer (71 SNPs). For NHL-relaterede panel fjernede vi 396 SNPs med en HWE s
-værdi < 0,0001 (2 SNPs), en MAF < 0,05 (143 SNPs), assay problemer (50 SNPs), og monomorphism (201 SNP'er). Endelig den statistiske analyse omfattede 1.151 SNPs i det medfødte immunforsvar panel og 1.140 SNP'er i NHL-panelet for 42 case-kontrol sæt modsvares af alder, køn, område, og tilmelding år.

Genotypning blev udført ved hjælp af genomisk DNA udvundet fra perifert blod med Gentra Puregene Blood Kit (Gentra, Minneapolis, USA) på Core Genotypning Facility (CGF) i afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, National Cancer Institute. I denne undersøgelse, genotype afslutning på genomiske DNA-prøver oversteg 95%.

For Replication fase seks SNPs af fire gener i den medfødte immunitet gen panel ( DEFA6
rs2738120, DEFB1
rs2702829, DEFA6
rs13275170, JAK3
rs2286662, DEFB1
rs2738169, og ACAA1
rs2239621) og 11 SNP'er af ni gener i NHL-panel ( INSL3
rs10421916, CHMP7
rs7463256, BCL2L11
rs686952, TNFRSF8
rs755398, INSL3
rs11086080, RAD50
rs17772583, CASP7
rs11196422, CHUK
rs2230804, CD79B
rs2003549, CLDN9
rs11862306, og TNFRSF8
rs641941) blev udvalgt i overensstemmelse med følgende kriterier: SNPs med 1) en permuteret s
-værdi < 0,01; og /eller 2) Benjamini-Hochberg falsk opdagelse sats (BH-FDR) korrigeret s
-værdier < 0,2 af de væsentligste SNPs alle generne i Discovery fase. Genotypebestemmelse blev udført ved anvendelse af Illumina VeraCode GoldenGate Assay med BeadXpress ifølge producentens instruktioner (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. For at sikre pålideligheden af ​​de genotypebestemmelsesmetoder i de to faser, blev 188 prøver genotypet to gange af hver metode. Den konkordans sats var > 98,4%. To tilfælde og fyrre kontrol med utilstrækkelig DNA eller en genotype takst. ≪ 90% blev udelukket

Statistisk analyse

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrolgruppen blev evalueret ved hjælp af chi -square test eller Fishers eksakte test med en cut-off niveau af HWE < 0,0001. Udvalgte egenskaber blev evalueret ved hjælp af χ ^{2 for kategoriske variable og t
test for kontinuerte variable. Vi evaluerede sammenhængen mellem de enkelte SNPs og gastrisk kræftrisiko baseret på både den rå og permuteret s
-værdier, der blev beregnet ved hjælp af Sandsynlighed kvotientkriteriet (LRT) med 1 frihedsgrad i tendensen (additiv) model . Tendensen test forudsætter en dosis respons effekt (dvs. lineær effekt) med et stigende antal variant alleler. Permuteret p
-værdier blev estimeret ved 10.000 permutation tests. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anslået ved hjælp af logistisk regressionsmodel justering for alder, rygning status (ja vs.
Nej), H. pylori
infektivitet, og CagA virulente faktorer (positive vs.
negativ), som påstås risikofaktorer for mavekræft selvom variablerne ikke var signifikant i vores data. Når data er sparsomme og asymptotiske tilnærmelser baseret på logistiske regressionsmodeller er upålidelige, bør overvejes nøjagtig slutning [17]. Så hvis genotypen frekvens i enten de tilfælde eller kontroller var mindre end 10% (N = 4), eksakt logistisk regressionsanalyse blev udført for at beregne den yderste periferi og 95% kreditinstitutter.}

For at undgå falske foreninger med falsk positive resultater, valgte vi alle SNPs med de væsentligste s
-værdi for hvert gen, og Benjamini-Hochberg falsk opdagelse sats (BH-FDR) korrigeret p
-værdier for hver SNP blev beregnet i forhold til antallet af gener [18]. Vi valgte primært betydelige SNPs med en permuteret s
-værdi < 0,01 og en BH-FDR s
-værdi. ≪ 0,2

I replikering fase den mest betydningsfulde SNP'er identificeret i Discovery fase blev revurderet. Baseret på additiv eller recessive modeller, blev gastrisk kræftrisiko estimeret som yderste periferi og 95% CIs hjælp logistisk regressionsmodel justering for de samme kovariater er nævnt ovenfor. For at opsummere resultaterne fra Discovery og Replikering faser blev pooled- og metaanalyser gennemført. Brug af fixed effect model, summerede yderste periferi og 95% CIs blev beregnet. Desuden blev heterogenitet på tværs af studier evalueret af Cochran Q statistik [19].

Alle statistiske analyser blev udført med Plink softwareversion 1,06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) og SAS-softwareversion 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

Resultater

Cases og kontroller var sammenlignelige i alder, H. pylori
infektion, CagA /VacA seropositivitet, drikke status, og mavesår historie. Et marginalt signifikant og betydelig anderledes fordeling for cigaretrygning mellem cases og kontroller blev observeret i Replication og samlede analyser (tabel 1).

genotypefrekvenser for alle SNPs ikke afvige fra Hardy-Weinberg ligevægt (Hwe) ( s
> 0,0001).

i Discovery fase Seks SNPs i fire gener ( DEFA6, DEFB1, JAK3
, og ACAA1
) blandt 1.152 SNPs udvalgt fra de medfødte immunitet gener og 11 SNPs i ni gener ( INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11
og CLDN9
) blandt de 1.104 SNPs i 246 NHL-relaterede gener var signifikant associeret med gastrisk kræftrisiko i henhold til den permuteret s
-værdier ( s
< 0,01). Efter korrektion for multiple sammenligninger, kun to SNPs, DEFA6
rs2738120 og DEFB1
rs2702829, forblev marginalt signifikant for mavekræft (FDR = 0,08 og FDR = 0,08, henholdsvis), der viste en øget risiko for mavekræft (OR [95% CI] = 4,1 [1,6-10,4] og 2,9 [1,3-6,1], henholdsvis). Af NHL-relaterede gen panel, en SNP i ni gener forblev marginalt signifikant (FDR-BH s
-værdi = 0,09); INSL3
rs10421916 var forbundet med en signifikant nedsat for mavekræft (OR [95% CI] = 0,6 [0,3 til 0,97]) (Tabel 2).

I den kombinerede analyse (dvs. sammenlægges og meta-analyser), der omfattede Discovery og Replication faser, to SNPs, DEFA6
rs13275170 og DEFA1
rs2738169 i medfødte immunitet gener og INSL3
rs10421916 og rs11086080 i NHL-relaterede gener forblev signifikant associeret med risiko for mavekræft (meta OR = 1,3 [95% CI: 1,1-1,6]; meta OR = 1,3 [95% CI: 1,1-1,5]; meta OR = 0,8 [95% CI : 0,7-0,97]; meta OR = 0,8 [95% CI: 0,7-0,9], henholdsvis). Der var ingen heterogenitet på tværs af analyserne (Cochran Q test, s
> 0,05). (Tabel 3)

Diskussion

En to-trins genetiske association studie med 1536 SNP'er i 203 medfødte immunitet relateret (dvs. den normale immunreaktion relateret) gener og 1.536 SNP'er i 264 NHL-relaterede (dvs. den unormale immunrespons forbundne) gener blev udført for at identificere varianter i medfødte immunitet og NHL-relaterede kandidatgener associeret med gastrisk cancer. I Discovery fase seks SNPs i fire medfødte immunitet gener ( DEFA6, DEFB1, JAK3
, og ACAA1
) og 11 SNPs i ni NHL-relaterede gener ( INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11
og CLDN9
) var signifikant associeret med mavekræft risiko (permuteret s
< 0,01); og efter BH-FDR test for generne i 42 sæt af sager og kontroller, DEFA6
og DEFB1
i medfødte immunitet gen panel og INSL3
i NHL -relaterede gen panel var signifikant forbundet med mavekræft risiko (BH-FDR s
< 0,1). I Replication genotype fase med flere case-kontrol-apparater og i meta- og poolede analyser, DEFA6, DEFB1
, og INSL3
var stadig signifikant associeret med gastrisk kræftrisiko uden heterogenitet på tværs af faser.

DEFA6
(defensin alpha 6, Paneth celle-specifikke) og DEFB1
(defensin beta 1), der hører til de defensin familiemedlemmer, består af 6 human beta-defensiner (hBD1-hBD6) og to human alfa-defensiner (HD5-HD6) og spiller en afgørende rolle i værten forsvarsmekanisme, især i relation til antimikrobiel aktivitet og cytotoksicitet af neutrofiler [20], [21]. Defensiner inducerbare ved betændelse eller infektioner kan modstå bakteriel kolonisering ved epiteliale overflader, herunder gastrointestinal epitel [22] - [24]. Især defensin binder lipopolysaccharid på H. pylori
cellevæg og defensin- H. pylori
kompleks aktiverer NF-kB signaltransduktionsvej for gastrisk carcinogenese [25]. Nylige undersøgelser indikeret defensiner er involveret i udviklingen af ​​kræft blev udtrykt i forskellige humane tumorer, herunder gastrisk kræft [26] - [28]. Som en af ​​de potentielle agenter for gastrisk carcinogenese kan defensiner interagere med H. pylori
infektion for både modstand og beskyttelse, og deres abnorme aktiviteter kan fremkalde det første skridt mod gastrisk udvikling af kræft. Således er det muligt, at nogle varianter i DEFA6
og DEFB1
påvirke modtageligheden for mavekræft ved at ændre det inflammatoriske respons via ændringer i ekspressionen eller funktionen af ​​disse proteiner. Vores resultater tyder på, at DEFA6
rs2738120 (placeret i intron) og DEFB1
rs2702829 (placeret i 3 'af STP) har potentielle genetiske virkninger på udviklingen af ​​mavekræft. På trods af den heterogenitet opdagelsen og replikation fase, de andre placeringer af DEFA6
(rs2738120) og DEFB1
(rs2702829) var også signifikant i vores resultater. bør gennemføres yderligere undersøgelser for at undersøge de nøjagtige biologiske funktioner af SNPs tilknytning til defensin aktivitet og /eller cellulær kapacitet.

INSL3
gen koder for proteinet INSL3, som er et insulin- lignende hormon. Den INSL3 proteinet produceres hovedsageligt i gonadale væv i den menneskelige krop; det har imidlertid blevet identificeret i tumorvæv i mavetarmkanalen [29]. Der vides kun lidt om, hvordan INSL3
gen griber i menneskelig carcinogenese. Desuden er det ikke kendt, om den genetiske varianter af INSL3
gen er forbundet med gastrisk carcinogenese, men resultaterne af denne undersøgelse viser, at mindst to SNP'er (rs10421916 placeret i intronen og rs11086080 beliggende i 3'af STP) i stærk koblingsuligevægt (D '= 0,86, LOD = 13,42, og r ^{2 = 0,56) synes at have en stærk sammenhæng med en reduceret risiko for mavekræft. Selvom eksperimentelle beviser indikerer en funktionel effekt af SNPs på molekylært niveau er utilstrækkeligt til dato, er det spekuleret på, at INSL3
rs10421916 og rs11086080 kan påvirke individuelle modtagelighed i gastrisk carcinogenese. Yderligere forskning herunder dybdegående in vivo
dyreforsøg bør gøres for at klarlægge de kausale mekanismer og INSL3
genetiske virkninger involveret i human gastrisk carcinogenese.}

En række af gener (dvs. JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11
, og CLDN9
) viste en signifikant sammenhæng med mavekræft i Discovery fasen, men ikke signifikante i BH-FDR tests. JAK3
, TNFRSF8
, og CHUK
kan påvirke kronisk inflammation og immunitet med H. pylori
kolonisering mod mavecancer, hvilket er vigtigt i gastrisk carcinogenese som følger: 1) JAK3
er involveret i cytokinreceptor-medieret intracellulær signaltransduktion, og cytokinreceptor blev almindeligt forekommende i human gastrisk cancer væv [30]; 2) TNFRSF8
medieret signaltransduktion fører til aktivering af NF-KB [31]; og 3) CHUK
er involveret i NF-KB-signalvej aktiveres af H. pylori
i gastriske cancerceller [32]. I betragtning af, at den menneskelige gastrisk patogen H. pylori
udøver meget af sin patogenicitet ved at inducere DNA-skader og apoptose i vært gastriske epitelceller [33], BCL2L11, CASP7
, og CD79B
rapporteret at være knyttet til apoptose [34 ] - [38] og RAD50
ACAA1
rapporteret at være forbundet med DNA-skader og reparation i relation til gastrisk cancerudvikling [39], [40] viste også en biologisk plausibilitet . CLDN9
fungerer som et tumorsuppressorgen impliceret i tarm-typen gastrisk cancer [41].

Selv om denne undersøgelse er en totrins genetiske forbindelsesundersøgelse, er der flere begrænsninger for undersøgelsen. For det første har de fleste gener ikke overvinde heterogenitet på tværs af Discovery og Replication faser. Den heterogenitet tilskrives de forskellige statistiske styrke i hver fase: En lille prøve størrelse i Discovery fase resulterede i biased yderste periferi (dvs. overvurderet), og resultaterne var statistisk adskiller sig fra de normale-anslået værdier i Replication fase. Selv om fordelingen af ​​de miljømæssige faktorer mellem de tilfælde konstaterede fra et community-baseret kohorte studie og hospitals-baserede sager var lidt forskellige fra hinanden, de MAFs fleste SNPs havde lidt forskel. For det andet, stratificerede analyser vedrørende de forskellige karakteristika for mavekræft (dvs., histologiske undertyper, hjerte vs
ikke-kardiel;. Diffus typen vs
intestinal type. Og TNM stadie) og /eller uafhængige risikofaktorer (dvs. alder, køn, og H. pylori
infektion status) kunne ikke gennemføres på grund af 1) den homogene karakter af den undersøgte population (dvs. de fleste patienter viste ikke-kardielle typer eller uspecificeret typer, > 95% og de intestinale og diffuse typer var mindre end 3%); og 2) manglende detaljeret information om histopatologi data som følge af passive opfølgning ved hjælp af data sammenkædning metoder. For det tredje, da tag SNPs blev udvalgt på baggrund af data fra en kaukasisk population, de asiatiske-specifikke genetiske markører kan ses bort fra i projekteringsfasen. Endelig kunne vi ikke bekræfte en funktionel virkning af SNP på molekylært niveau. Derfor bør resultaterne tolkes med forsigtighed. På trods af de begrænsninger, vores undersøgelse er stabil mod flere fordomme, der er almindelige i retrospektive design på grund af sin populationsbaseret nested case-kontrol design.

Som konklusion, vores resultater tyder DEFA6
, DEFB1
, og INSL3
genetiske varianter er følsomhed faktorer for udviklingen af ​​mavekræft. Yderligere undersøgelser med et større antal sager og en mere omfattende genomisk dækning vil give os mulighed for at belyse de patologiske mekanismer i mavekræft. Desuden bør yderligere biologiske undersøgelser fokuserede på disse gener afklare deres roller i gastrisk carcinogenese.

Støtte oplysninger
Støtte Information S1.
Nærmere oplysninger om de valgte SNPs i 203 medfødte immunitet gener og 264 NHL relaterede gener: I opdagelsen fase
doi:. 10,1371 /journal.pone.0045274.s001
(XLSX)

Tak

Vi sætter pris på Drs. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, der hjælper indledende genotypning i Department of Health og Human Services, Core Genotypning Facility på Advanced Technology Center for National Cancer Institute, og afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, National Cancer Institute , Bethesda, Maryland, USA

• PLoS ONE: Beclin-1 Expression er en væsentlig indikator for overlevelse hos patienter med lymfeknuder-Positiv Gastric Cancer
• PLoS ONE: Effekten af ​​XPD /ERCC2 Polymorphisms om Gastric Cancer Risk blandt forskellige etniske grupper: en systematisk gennemgang og meta-analyse