Ploche ONE: Prirodzená imunita a Non-Hodgkinov lymfóm (NHL) Súvisiace Gény vo vnorené case-control štúdie pre rakovina žalúdka Risk

abstraktné

Cieľ

Genetické varianty regulujúca hostiteľský imunitný systém môže prispieť k náchylnosti k rozvoju rakoviny žalúdka. Málo je známe o úlohe vrodené immunity- a non-Hodgkinovho lymfómu (NHL), by preto génov pre žalúdočné riziko rakoviny. Tento nested case-control štúdie bola vykonaná za účelom identifikácie kandidátnej gény pre žalúdočné riziko rakoviny pre budúce štúdium.

Metódy

Vo fáze Discovery, 3.072 SNP v 203 vrodenú immunity- a 264 NHL súvisiace gény využívajúce osvietiť GoldenGateTM OPA panely boli analyzované v 42 spárovaných prípad kontroly sád vybrané z kórejskej multi-centra Cancer kohorty (KMCC). Šesť významných SNP v štyroch prirodzenej imunity ( DEFA6, DEFB1, JAK3, stroje a ACAA1
) a 11 SNP v deviatich NHL súvisiacich s génmi ( Insl3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, Chuk, CD79B, stroje a CLDN9
) s permutated p
-hodnota < 0,01 boli znovu genotyp vo fáze replikácie medzi 386 prípadov a 348 kontrol. Vzájomné pomery (ORS) pre žalúdočné riziko rakoviny boli odhadnuté úprave ohľadom na vek, fajčenie a H. pylori stroje a ČAGA sero-pozitivity. Zhrnuté NR v celkovej populácie v štúdii (428 kufre a 390 kontroly) sú prezentované pomocou pooled- a metaanalýzy

Výsledky

Štyri SNP nemal rôznorodosť naprieč fáz :. V meta analýza, DEFA6
rs13275170 a DEFB1
rs2738169 mali obaja 1,3-násobne vyšší pomer šancí (OR) na rakovinu žalúdka (95% CI = 1,1-1,6 a 1,1-1,5, v uvedenom poradí) , Insl3
rs10421916 a rs11088680 mali obaja 0,8-násobné znížená alebo pre rakovinu žalúdka. (95% CI = 0.7-0.97 a 0,7-0,9, v uvedenom poradí)

Závery

Naše zistenia naznačujú, že niektoré varianty v prirodzenej imunity a NHL súvisiacich s génmi ovplyvňujú žalúdočnej riziko rakoviny, snáď moduláciou infekcia zápal imunita mechanizmy, ktoré zostávajú potrebné definovať

Citácia :. Park SK, Yang JJ , Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) Prirodzená imunita a Non-Hodgkinov lymfóm (NHL) Súvisiace génov v case-control štúdie vnorené pre rakovina žalúdka Risk. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10,1371 /journal.pone.0045274

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Veľká Británia

prijatá: May 10, 2012; Prijaté: 14 augusta 2012; Uverejnené: 21.septembra 2012

Copyright: © Park et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bol podporený grantom z Basic Science Research Program prostredníctvom National Research Foundation of Korea financovaného Ministerstvom školstva, vedy a techniky [2009-0066258] a BRL (Basic Research Laboratory) programu prostredníctvom Národnej Research Foundation of Korea financovaného Ministerstvo školstva, vedy a techniky [2011-0001564]. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu vo svete [1] s výrazným geografické a etnické rozdiely vo výskyte a mortalite [2]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infekcie, ktoré možno identifikovať podľa Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny (IARC) ako karcinogén žalúdka, je osvedčený kauzálny faktor pre rakovinu žalúdka [1], [2]. Avšak niektoré epidemiologické štúdie napriek vysokému H. pylori
miera prevalencie, výskyt rakoviny žalúdka je nízka v niektorých ázijských a afrických populácií, známom ako ázijská /africké záhadu [3], [4]. Táto záhada môže byť spôsobené ďalšími rizikovými faktormi súvisiace s rozdielmi v individuálnej náchylnosti k rakovine žalúdka.

H. pylori
infekcie, chronický zápal žalúdka dochádza a vedie k imunitnej reakcii, ktorá zahŕňa normálne (tj vrodenú imunitu) a abnormálne imunitné odpovedí, ktoré sa bežne vyskytujú v non-Hodgkinovho lymfómu (NHL) [5] - [8]; a tieto procesy vedú k atrofickej gastritídy nasleduje metapláziu a dyspláziou, a nakoniec sa pripojiť k rozvoju rakoviny žalúdka [5] - [8]. Preto sa predpokladá, že normálne imunitné reakcie vyvolaná H
. pylori
infekcie by mohla byť spojená s abnormálne imunitnej odpovede v priamom a /alebo nepriamo, a konečne, môže mať vplyv na konečný výsledok, ako je adenokarcinóm žalúdka, lymfómov a iných malignít.

Vzhľadom na to, že 1) genóm človeka je faktorom pre individuálne vnímavosti; a 2) H. pylori
infekcie v žalúdočnej tkanive vedie k zápalu, ktorý zase indukuje normálne /abnormálne imunitné reakcie, gény kódujúce proteíny súvisiace s hostiteľmi normálne a /alebo abnormálne imunity môžu byť dôležité pre individuálnej citlivosti na žalúdočné riziko rakoviny. Niektoré epidemiologické štúdie preukázali, že gény súvisiace s imunitnej reakcie hostiteľa zohrávajú rozhodujúcu úlohu v žalúdočnej karcinogenéze: 1) prozápalové hostiteľskej genotypy indukovaných hypochlorhydric /atrofia odozvy na žalúdočné H. pylori
infekcia, ktorá s progresiou do noncardia adenokarcinómom žalúdka [6]; 2) genetická varianta TLR9,
ktorá hrá dôležitú úlohu v vrodeného imunitného systému, boli významne spojené s H. pylori
indukovaná premalígne žalúdočné zmeny [7]; 3) TLR4
Asp299Gly môže byť genetický citlivý faktor pre žalúdočnej sliznice, lymfóm asociovaný s lymfoidné tkanív (MALT lymfóm) [8]; a 4) CD14
genetické varianty Zdá sa, že sa podieľa na vývoji žalúdočné MALT lymfóm [9].

k dôkazu, sme predpokladali, že genetické varianty v normálnej imunitnej odpovede ( tj vrodená imunita súvisiace gény) a normálnu imunitnú odpoveď (tj súvisiace NHL génov) môže ovplyvniť žalúdočné riziko rakoviny moduláciou individuálna vnímavosť rozdiely. Ak chcete zhodnotiť našu hypotézu, sme vykonali dvojstupňový genetickú analýzu vrátane: 1) fáza Discovery preskúmať 1,536 SNP v 203 vrodené gény imunity a 1536 SNP v 264 súvisiace NHL génov s použitím (Illumina) oligonukleotid bazén testu GoldenGate (OPA) a 2) fáza replikácie, ktorý ďalej analyzované najvýznamnejšie SNP vo fáze Discovery.

materiáloch a metódach

Študijné Predmety

Predmety boli vybrané z kórejského multi-centrum rakovina Cohort (KMCC) v tomto nested case-control populačnej štúdie. Konštrukcia a spôsob odberu vzoriek z KMCC boli podrobne popísané na inom mieste [10] - [12]. Stručne povedané, od roku 1993 do roku 2004 celkom 19,688 účastníkov sa regrutovali zo štyroch mestských a vidieckych oblastí v Kórei. Všetci účastníci 1) podpísali informovaný súhlas formu pred vstupom do kohortu; 2) dokončila detailné štandardizovaných dotazníkov osobný pohovor; 3) daroval vzorky krvi a moču; a 4) boli pasívne nasledovali-up cez rekordné prepojení s vnútroštátnymi úmrtný list, zdravotné poistenie Zdravotné záznamy databáz a národného onkologického registra.

V decembri 2001 celkom 100 dopadajúcich prípadov rakoviny žalúdka boli novo identifikované podľa do medzinárodnej klasifikácie chorôb 10. revízia (MKCH-10, C16). Z nich 42 prípadov a 42 uzavreté kontroly podľa veku, pohlavia, oblasť zápisu, a rok boli zaradené do fázy Discovery a úspešne genotyp s GoldenGate (Illumina) oligonukleotid bazén testu (OPA) panelov. Vo fáze replikácie, študijné populácie boli vybrané nasledujúce: 1) podľa rovnakej metodiky pre prípad ascertainments vyššie uvedených 199 prípadov rakoviny žalúdka boli dodatočne definované z KMCC v decembri 2008, a uzavreté 1: 1 s kontrolami podľa veku ( ± 5 rokov), pohlavie a zápis rok; 2) v Chungnam FN a Hanyang Fakultnej nemocnice GURI, 189 novo diagnostikovaných prípadov rakoviny žalúdka sa regrutovali z marca 2002 do septembra 2006. Poskytli písomný informovaný súhlas a vzorky krvi v čase stanovenia diagnózy alebo pred žalúdočné operáciu rakoviny; a 3) celkovo 189 kontrol komunitných spárovaných podľa veku (± 5 rokov), pohlavie a rok zápisu boli náhodne vybrané zo KMCC. Z celkového počtu 388 prípadov a kontrol zápasov, dva prípady a štyridsať kontroly boli odstránené kvôli zlému rýchlosti genotypu a genomickej DNA úrovni. Napokon, 386 prípadov a 348 kontrol boli analyzované vo fáze replikácie.

Okrem toho, na základe detekcie sérologie báze, H. pylori
infekcie a ČAGA /Vaca séropozitivity bola hodnotená u všetkých študijných predmetov zahrnutých v oboch fázach. Použitie imunoblotu Helico Blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur), čo zaručuje vysokú citlivosť (99% pre oba H. pylori stroje a ČAGA séropozitivity), rovnako ako špecifickosť (98% za H . pylori stroje a medzi kórejskej populácie [13] 90% ČAGA séropozitivity), vzorky séra boli analyzované a vo vzájomnom vzťahu v súlade s pokynmi výrobcu. Vzhľadom na to, že ČAGA produkujúce H. pylori
sú významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka, H. pylori stroje a ČAGA séropozitivity boli považované za silné premenných pre rakovinu žalúdka a upraví v štatistických modelov.

Ethics Prehlásenie

Študijné protokoly z KMCC a genetickej štúdie boli schválené inštitucionálne preskúmanie dosky Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 a C-0603-161-170, v uvedenom poradí). Okrem toho žalúdka štúdie rakovina nemocnice na báze bola schválená Institutional Review Board of Hanyang University Hospital (IRB no.2003-4). Všetci účastníci štúdie podpísali informovaný súhlas formu pred vstupom do štúdie.

SNP Selection a genotypizácia

Vo fáze Discovery, OPA Panel Illumina GoldenGate ™ bol navrhnutý s 203 vrodenou imunitu a 264 NHL súvisiace kandidátnej gény využívajúce SNP v projekte SNP500Cancer (http://snp500cancer.nci.nih.gov) so známymi dátami re-sekvencie a súvisiacich génových karcinogénnych mechanizmov [14]. So zameraním na oblasť, ktorá bola 20 kb 5 'k počiatku transkripcie (exóne 1) a 10 kb 3' ku koncu posledného exónu (N) pre každú kandidátsku gén, kandidátske SNP boli predbežne testované. Po tomto, Tag SNP boli vybrané zo designable sady SNP, ktoré boli súčasťou medzinárodnej HapMap Project (http://www.hapmap.org/index.html~~HEAD=pobj) av neskorších iterácií, použili sme Tagzilla (http: //Tagzilla .nci.nih.gov) podľa nasledujúcich kritérií: 1) menšiu frekvenciu allele (MAF) > 0,05; 2) Konštrukcia skóre = 1.1; a 3) r ^{R2 0,8 cut-off pomocou dbSNP z HapMap belochmi (CEU) (dáta nie sú uvedené). Asi 55% z SNP boli lokalizované v IntronA, 22% v promotérov (hraničná oblasť, UTR), 15% 3 'stop kodóne (STP) a 9% v exónov; Medzi SNP, ktoré boli umiestnené v exóne, 73% bolo synonymá a 27% bolo nonsynonymous zmeny [15].}

Medzi 1536 SNP priradených k vrodeným génov súvisiacich s odolnosťou, 384 SNP boli vylúčené z dôvodu k MAF <0.05 (151 SNP), čo je HWE p
-hodnota < 0,0001 (1 SNP), monomorfizmus (162 SNP), a testovacie problémy (71 SNP). Pre NHL súvisiace panelu, sme odstránili 396 SNP s HWE p-hodnota stroje a 0,0001 (2 SNP), je MAF menšia než 0,05 (143 SNP), problémy s test (50 SNP), a monomorfizmus (201 SNP). Napokon, štatistické analýzy zahrnuté 1.151 SNP v vrodeného imunitného paneli a 1140 SNP v paneli NHL 42 prípadov a kontrol sadách spárovaných podľa veku, pohlavia, územia a rok zápisu.

genotypizácia bola vykonaná s použitím genómovej DNA extrahované z periférnej krvi s Gentry Puregene Blood Kit (Gentry, Minneapolis, USA) v jadre genotypizácia facility (SKGA) z oddelenia epidemiológie zhubných nádorov a genetiky, National Cancer Institute. V tejto štúdii dokončenie genotyp na vzorkách genómovej DNA presiahol 95%.

fáze replikácie šesť SNP štyroch génov v prirodzenej imunity génu panelu ( DEFA6
rs2738120, DEFB1
rs2702829, DEFA6
rs13275170, JAK3
rs2286662, DEFB1
rs2738169 a ACAA1
rs2239621) a 11 SNP deviatich génov v NHL panel ( Insl3
rs10421916, CHMP7
rs7463256, BCL2L11
rs686952, TNFRSF8
rs755398, Insl3
rs11086080, RAD50
rs17772583, CASP7
rs11196422, Chuk
rs2230804, CD79B
rs2003549, CLDN9
rs11862306 a TNFRSF8
rs641941) boli vybrané v súlade s týmito kritériami: SNP s 1) permutated p
-hodnota < 0,01; a /alebo 2) Benjamin-Hochberg falošné objav rýchlosť (BH-FDR) opravené p
-hodnoty < 0,2 na najvýznamnejšie SNP všetkých génov vo fáze Discovery. Genotypizácia bola vykonaná pomocou GoldenGate testu Illumina VeraCode s BeadXpress v súlade s pokynmi výrobcu (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Aby bola zaistená spoľahlivosť metódy genotypizácia v dvoch fázach, 188 vzorky boli dvakrát genotyp každej metódy. Miera zhoda bola > 98,4%. Dva prípady a štyridsať ovládacie prvky s nedostatočným DNA alebo rýchlosťou genotypu hovoru. ≪ 90% boli vylúčené

Štatistická analýza

Hardy-Weinberg rovnováha (HWE) v kontrolnej skupine bola hodnotená pomocou chi -Čtyřhranná testu alebo Fisherov presný test na hladine cut-off HWE < 0,0001. Vybrané charakteristiky boli hodnotené pomocou χ ^{2 pre kategorické premenné a t
testy pre kontinuálne premenné. Hodnotili sme spojitosť medzi jednotlivými SNP a žalúdočné rizikom rakoviny založené na oboch surové a permutated p
-hodnoty ktorý bol vypočítaný pomocou testu koeficient pravdepodobnosti (LRT) s 1 stupňom voľnosti v trende (aditívum) Model , Test trend predpokladá účinok odpovede na dávke (tj lineárny efekt) s rastúcim počtom variantov alel. Permutated p
-hodnoty boli odhadnuté 10.000 permutácie testy. Vzájomné pomery (ORS) a 95% intervaly spoľahlivosti (95% CI) sa odhadli pomocou logistického regresného modelu sa upravujú vzhľadom na vek, stavu fajčenia cigariet (áno vs.
Nie), H. pylori
infekčnosti a ČAGA virulentné faktory (pozitívna vs.
negatívne), ktoré sú údajné rizikové faktory pre rakovinu žalúdka hoci premenné neboli významné v našich dátach. Keď údaje sú riedke a asymptotickej aproximácie založené na logistickej regresie modely sú nespoľahlivé, by mali byť považované presný záver [17]. Takto, v prípade, že frekvencia genotyp buď v prípadoch, alebo ovládacích prvkov bol nižší ako 10% (N = 4), presná logistické regresná analýza bola vykonaná na výpočet najvzdialenejšie regióny a 95% CI.}

Aby sa zabránilo falošným asociácie s false pozitívne výsledky, sme si vybrali všetky SNP s najvýznamnejšími p
-hodnota pre každý gén, a Benjamina-Hochberg falošné objav sadzby (BH-FDR) korigované p
-hodnoty každého SNP bola vypočítaná v závislosti od počtu génov [18]. v prvom rade sme si vybrali významné SNP s permutated p
-hodnota < 0,01 a BH-FDR p
-hodnota. < 0,2

Vo fáze replikácie, najvýznamnejšie SNP identifikované vo fáze Discovery boli prehodnotené. Na doplnkové látky alebo recesívny modely založené na žalúdočné riziko rakoviny bola odhadnutá ako najvzdialenejšie regióny a 95% CI s využitím logistického regresného modelu sa upravujú za rovnakých premenných uvedených vyššie. Aby sme to zhrnuli výsledky z Discovery a fázy replikácie, pooled- a meta-analýzy boli vykonané. Použitie fixné efekt model, zhrnuté najvzdialenejšie regióny a 95% CI boli vypočítané. Okrem toho heterogenita vo všetkých štúdiách bola hodnotená podľa štatistiky Cochran Q [19].

Všetky štatistická analýza bola vykonaná s Plink softvér verzie 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/Plink) a SAS softvér verzia 9.1 (SAS Institute, Cary, Severná Karolína).

výsledky

Prípady a kontroly boli porovnateľné vekom, H. pylori
infekciu, ČAGA /Vaca séropozitivity, konzumné stav a žalúdočný vred histórii. Okrajovo významné a významne odlišné distribúcie pre fajčenie cigariet medzi prípadmi a kontrolami bol pozorovaný v replikácie a Súhrnné analýzy (tabuľka 1).

genotypov kmitočty pre všetky SNP neodchýlil od Hardy-Weinberg rovnováha (HWE) ( p Hotel > 0,0001).

vo fáze Discovery, šesť SNP v štyroch génov ( DEFA6, DEFB1, JAK3 stroje a ACAA1
) medzi 1.152 SNP vybranými z vrodenej gény súvisiace s imunitou a 11 SNP v deviatich génov ( Insl3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11, stroje a CLDN9
) medzi sa 1,104 SNP v 246 NHL súvisiacich génov boli významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka, v závislosti na permutovaný p
-hodnoty ( p Hotel &0,01). Po korekcii na viacnásobná porovnávanie iba dvoch SNP, DEFA6
rs2738120 a DEFB1
rs2702829, zostal okrajovo významné pre rakovinu žalúdka (FDR = 0,08 a FDR = 0,08, v uvedenom poradí), ktorá sa prejavila zvýšená riziko rakoviny žalúdka (alebo [95% CI] = 4.1 [1.6-10.4] a 2,9 [1.3-6.1], príslušne). Z NHL súvisiace génu panelu, jeden SNP v deviatich génoch zostalo okrajovo signifikantné (FDR-BH p
-hodnota = 0,09); Insl3
rs10421916 bolo spojené s výrazne znížil na rakovinu žalúdka (alebo [95% CI] = 0,6 [0,3 - 0,97]) (tabuľka 2).

V kombinovanej analýze (tj, zlúči a meta analýzy), ktorá zahŕňala objav a replikácie fáza, dva SNP, DEFA6
rs13275170 a DEFA1
rs2738169 v génoch prirodzená imunita a Insl3
rs10421916 a rs11086080 v NHL súvisiace gény stále výrazne spojené s rizikom rakoviny žalúdka (meta alebo = 1,3 [95% CI: 1,1-1,6]; meta alebo = 1,3 [95% CI: 1 /01-05 /01]; meta alebo = 0,8 [95% CI : 0,7 - 0,97]; meta OR = 0,8 [95% CI: 0,7-0,9], v uvedenom poradí). Nebolo rôznorodosť naprieč analýz (Cochran Q test, p Hotel > 0,05). (Tabuľka 3)

Diskusia

A dvojstupňové štúdium genetickej asociácie s 1.536 SNP v 203 prirodzenej imunity v spojení (tj súvisiace normálne imunitné reakcie) génov a 1,536 SNP v 264 NHL súvisiace s (tj abnormálne imunitnú odpoveď súvisiace) génov bola vykonaná s cieľom identifikovať varianty v prirodzenej imunity a NHL súvisiacich kandidátnych génov spojených s rakovina žalúdka. Vo fáze Discovery šesť SNP v štyroch Prirodzená imunita génov ( DEFA6, DEFB1, JAK3 stroje a ACAA1
) a 11 SNP v deviatich NHL súvisiacich s génmi ( Insl3, CHMP7 , CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11, stroje a CLDN9
) boli významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka (zamenené p Hotel < 0,01); a po skúške BH-FDR pre génov v 42 sád prípadov a kontrol, DEFA6 stroje a DEFB1
vo vrodenej imunity génu panelu a Insl3
v NHL by preto gén panel boli významne spojené s žalúdka riziko rakoviny (BH-FDR p Hotel < 0,1). V replikácie genotypu fáze s viacerými prípad kontroly sád a v meta a súhrnných analýz, DEFA6, DEFB1 stroje a Insl3
boli stále výrazne spojené s rizikom rakoviny žalúdka, bez heterogenity naprieč fázy.

DEFA6
(defenzínov alfa 6, panethova bunka špecifická) a DEFB1
(defenzínov beta 1), ktorý patrí k defenzínov rodinných príslušníkov, sa skladá z 6 ľudských beta-defenzínov (hBD1-hBD6) a dve ľudské alfa-defenzínov (HD5-HD6) a zohrávajú kľúčovú úlohu v mechanizme obrane hostiteľa, a to najmä vo vzťahu k antimikrobiálnej aktivite a cytotoxicity neutrofilov [20], [21]. Defenzínov indukovatelný zápalu alebo infekcie môže odolať bakteriálne kolonizáciu u epitelových povrchov vrátane gastrointestinálneho epitelu [22] - [24]. Najmä defenzínov viaže lipopolysacharid na H. pylori
bunková stena a defensin- H. pylori
komplex aktivuje NF-kB prenosu signálu cestu pre žalúdočné karcinogenéze [25]. Nedávne štúdie ukazujú, defenzínov podieľajú na vzniku karcinómu boli vyjadrené v rôznych ľudských nádorov, vrátane rakoviny žalúdka [26] - [28]. Ako jeden z možných prostriedkov pre žalúdočné karcinogenéze, defenzínov môže interagovať s H. pylori
infekcie pre odolnosť a ochranu, a ich abnormálne činnosť môže vyvolať prvý krok k rozvoju rakoviny žalúdka. Tak je možné, že niektoré varianty v DEFA6 stroje a DEFB1
vplyv na náchylnosť k rakovine žalúdka úpravou zápalovej odpovede v dôsledku zmien v expresii alebo funkciu týchto proteínov. Naše zistenia naznačujú, že DEFA6
rs2738120 (umiestnený v intronom) a DEFB1
rs2702829 (umiestnenej v 3 'STP) majú potenciálny genetické vplyv na vznik rakoviny žalúdka. Cez rôznorodosť objavu a replikačnú fázu, ostatné umiestnenie DEFA6
(rs2738120) a DEFB1
(rs2702829) významné v našich výsledkoch boli tiež. Ďalšie štúdie by mali byť vykonávané skúmať presné biologické funkcie v SNP v súvislosti s defenzínov aktivita a /alebo bunkovú funkciu.

Insl3
gén kóduje proteín Insl3, čo je inzulín ako hormón. Insl3 proteín je produkovaný predovšetkým v tkanivách pohlavných v ľudskom tele; Avšak, to je uvádzaný v nádorovom tkanive gastrointestinálneho traktu [29]. Málo je známe o tom, ako Insl3
gén zasahuje do ľudskej rakoviny. Okrem toho, že nie je známe, či genetických variantov Insl3
génov sú spojené s žalúdočné karcinogenéze, ale výsledky tejto štúdie ukazujú, že najmenej dva SNP (rs10421916 umiestnené v IntronA a rs11086080 nachádza v 3 'STP) v silnej väzobnej nerovnováhy (D' = 0,86, LOD = 13,42, a r ^{2 = 0,56) sa zdajú mať silnú spojitosť so zníženým rizikom rakoviny žalúdka. Hoci experimentálne dôkazy o tom, funkčné účinok SNP na molekulárnej úrovni je nedostatočná k dnešnému dňu, to je špekuloval, že Insl3
rs10421916 a rs11086080 môžu mať vplyv na individuálnu citlivosť na žalúdočné karcinogenéze. Ďalší výskum, vrátane in-hĺbkové in vivo stroje a štúdie na zvieratách by malo byť vykonané objasniť kauzálny mechanizmy a Insl3
genetické účinky zapojený do ľudského žalúdka rakoviny.}

Rad génov (tj JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11 stroje a CLDN9
) ukázala významný vzťah s rakovinou žalúdka vo fáze Discovery, aj keď nie významný pri skúškach BH-FDR. JAK3
TNFRSF8 stroje a Chuk
môže mať vplyv na chronický zápal a imunitu s H. pylori
kolonizácia k rakovine žalúdka, čo je dôležité v žalúdočnej karcinogenéze nasledujúcim spôsobom: 1) JAK3
sa zúčastňujú cytokíny sprostredkované receptorom intracelulárneho prenosu signálu, a cytokinových receptorov sa bežne vyskytujú v ľudskom žalúdku rakoviny tkaniva [30]; 2) TNFRSF8
sprostredkovaná signálna transdukcia vedie k aktivácii NF-kB [31]; a 3) Chuk
sa podieľa na NF-kB signálne dráhy aktivovanej H. pylori Br &buniek karcinómu žalúdka [32]. Vzhľadom na to, že ľudský žalúdočné patogén H. pylori
pôsobí veľa z jeho patogenitu vyvolaním poškodenia DNA a apoptózu v hostiteľskom žalúdočnej epitelové bunky [33], BCL2L11, CASP7 stroje a CD79B
hlásené byť spojený k apoptóze [34 ] - [38] a RAD50 stroje a ACAA1
hlásených byť spojené s poškodením DNA a opráv systému vo vzťahu k rozvoju rakoviny žalúdka [39], [40] tiež ukázal, biologická vierohodnosť , CLDN9
pôsobí ako tumor supresorového génu, ktorej sa u karcinómu žalúdka intestinálneho typu [41].

Aj keď táto štúdia je dvojstupňový štúdie genetická asociácie, existuje niekoľko obmedzení štúdie. Po prvé, väčšina génov neprekonal rôznorodosť naprieč fázami Discovery a replikácie. Heterogenita je pripisovaná rôznemu štatistické sily v každej fáze: Malá veľkosť vzorky vo fáze Discovery viedla k nepresnému NR (tj. Viac ako-odhad), a výsledky boli štatisticky odlíšiť od bežných-predpokladanej hodnoty vo fáze replikácie. Aj keď rozdelenie faktorov životného prostredia medzi prípadov zistených z komunitné skupinové štúdie, a prípady, v nemocniciach na báze bol trochu odlišné od seba navzájom, sú MAFS väčšiny SNP mal malý rozdiel. Po druhé, rozvrstvené analýzy týkajúce sa rôznych charakteristík rakoviny žalúdka (tj histologických podtypov, srdcové vs
nekardiálna;. Difúzna typ vs
črevnej typ ,. A TNM štádiu) a /alebo nezávislé rizikové faktory (napr, vek, pohlavie, a H. pylori
stavu infekcie), nebolo možné vykonať, pretože: 1) homogénny charakter študovanej populácie (tj, väčšina pacientov ukázali, non-srdcové typy alebo nešpecifikovaná typy, a viac ako 95%, a črevné a difúzne typy boli menšie ako 3%); a 2) nedostatok detailné informácie o dátach histopatológie vzhľadom k pasívnej nadväzujúcich za použitia metód prepojenie údajov. Po tretie, pretože tag SNP boli vybrané na základe dát z kaukazskej populácie, ázijské špecifické genetické markery by mohli byť braný ohľad vo fáze návrhu. Nakoniec sme nemohli potvrdiť funkčné efekt SNP na molekulárnej úrovni. To znamená, že výsledky by mali byť interpretované s opatrnosťou. Aj napriek obmedzenia, naše štúdie je stabilný proti niekoľkých chýb, ktoré sú bežné v retrospektívnej prevedeniach vzhľadom k jeho vnorené case-control konštrukcia populácie na báze.

Na záver, naše výsledky naznačujú, DEFA6
DEFB1 stroje a Insl3
genetické varianty sú citlivosti faktory pre vznik rakoviny žalúdka. Ďalšie štúdie s väčšom počte prípadov a viac značnej genómovej pokrytie nám umožní objasniť patologické mechanizmy rakoviny žalúdka. Okrem toho ďalšie biologické štúdie zamerané na týchto génov by mali objasniť svoje role v žalúdočnej rakoviny.

podporné informácie
podporné informácie S1.
Podrobné informácie o vybraných SNP v 203 vrodenú imunitu génov a 264 súvisiace NHL génoch: v objavu fáze
doi :. 10,1371 /journal.pone.0045274.s001
(XLSX)

Poďakovanie

Ceníme Drs. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, ktorí pomáhajú počiatočné genotypizáciu v odboru zdravotníctva a sociálnych služieb, jadro genotypizáciu zariadení v Advanced Technology Center of National Cancer Institute, a divízia epidemiológie zhubných nádorov a genetiky, National Cancer Institute , Bethesda, Maryland, USA

• Ploche ONE: Beclin-1 expresie je významným prediktorom prežitia u pacientov s postihnutím lymfatických uzlín-pozitívnej rakoviny žalúdka
• Ploche ONE: Vplyv XPD /ERCC2 polymorfizmy na žalúdočné riziko rakoviny u rôznych etník: výzva na systematickom preskúmaní a Meta-Analysis