PLoS ONE: urođene imunosti i ne-Hodgkinov limfom (NHL) srodnih gena u ugniježdenom Case Study-kontrole za rak želuca Risk

Sažetak pregled

Cilj pregled

genetske varijante regulira imunološki sistem može pridonijeti osjetljivosti za razvoj raka želuca. Malo se zna o ulozi urođeni immunity- i ne-Hodgkinov limfom (NHL) su povezane s genima za rizik od raka želuca. Ovaj ugniježđena case-control studija provedena za identifikaciju gena kandidata za želučane rizik od raka za buduća istraživanja. Pregled

Metode

U fazi Discovery, 3.072 SNP u 203 urođene immunity- i 264 NHL-vezani geni koriste prosvijetli GoldenGateTM OPA ploča analizirani su u 42 podudarnih case-control seta odabranih iz Korean Multi-centra za rak iste skupine (KMCC). Šest značajnih SNP u četiri urođene imunosti ( DEFA6, DEFB1, JAK3, pregled i ACAA1 pregled) i 11 SNP u devet NHL-vezanih gena ( INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, Chuk, CD79b, pregled i CLDN9 pregled) sa permutacijama p pregled-vrijednost < 0.01 ponovno su genotipizirane u fazi Replication među 386 slučajeva i 348 kontrola. Tečajevi omjera (OR) za rizik od raka želuca su procijenjene prilagodbe za dob, pušenje, i H. pylori pregled i CagA sero-pozitivnost. Sažeti ORS u ukupnom ispitivane populacije (428 slučajeva i 390 kontrola) prikazana su pomoću pooled- i meta-analize pregled

Rezultati

Četiri SNP nije imala heterogenost preko faze. U meta analiza, DEFA6 pregled rs13275170 i DEFB1 pregled rs2738169 imala i 1,3 puta većim omjer izgleda (OR) za rak želuca (95% CI = 1,1-1,6 i 1,1-1,5, respektivno) , INSL3
rs10421916 i rs11088680 imala i 0,8 puta smanjena ili raka želuca. (95% CI = 0.7-0.97 i 0.7-0.9, respektivno) pregled

Zaključci pregled

Naši rezultati pokazuju da određene varijante u urođenog imuniteta i NHL-vezanih gena utječe na rizik od raka želuca, možda modulacijom infekcije upala-imunitet mehanizme koji tek treba definirati

Citation:. Park SK, Yang JJ Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) urođene imunosti i ne-Hodgkinov limfom (NHL) Vezani geni u ugniježdenom Case Study-kontrole za rak želuca rizika. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10,1371 /journal.pone.0045274 pregled

Urednik: Georgina L. Hold, Sveučilište u Aberdeenu, Velika Britanija pregled

Primljeno: 10. svibnja 2012; Prihvaćeno: 14. kolovoz 2012; Objavljeno: 21. rujna 2012 pregled

Copyright: © Park i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane grant od Osnovni Science Research program kroz National Research Foundation Koreje financiran od Ministarstva obrazovanja, znanosti i tehnologije [2009-0066258] i BRL (Basic Research Laboratory) program kroz National Research Foundation Koreje financira Ministarstvo obrazovanja, znanosti i tehnologije [2011-0001564]. U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je drugi najčešći uzrok smrti od raka u svijetu [1] s izrazitom zemljopisnom i etničke razlike u učestalosti i smrtnosti [2]. Helicobacter pylori pregled ( H. Pylori pregled) infekcija, identificiran od strane Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC), kao želučanog karcinogeno, je dokazano uzročnik raka želuca [1], [2]. Ipak, neke epidemiološke studije su izvijestili, unatoč visokoj H. pylori pregled prevalencija stopa, učestalost raka želuca je niska u nekim azijskim i afričkim populacijama, poznat i kao azijski /African enigma [3], [4]. Ova zagonetka možda zbog drugih čimbenika rizika koji se odnose na razlike u individualnoj osjetljivosti na rak želuca. Pregled

H. pylori pregled, infekcije, kronične želuca Upala se javlja i dovodi do imunološke reakcije koja uključuje normalan (tj urođeni imunitet) i abnormalnih imunoloških odgovora koji se obično javljaju u ne-Hodgkinovim limfomom (NHL) [5] - [8]; i ti procesi dovode do atrofičnog gastritisa zatim metaplazijama i displaziju, i na kraju povezati s razvojem raka želuca [5] - [8]. Dakle, pretpostavlja se da su normalni imunološke reakcije pokreću H Netlogu. pylori pregled infekcija može biti povezan s abnormalnim imunoloških odgovora na izravan i /ili neizravan način i, konačno, mogu odrediti konačni ishod, kao što su želučani adenokarcinoma, limfoma i drugih malignih bolesti. Pregled

S obzirom da je 1) osobe genom je faktor za individualnu osjetljivost; i 2) H. pylori infekcija pregled u želučanom tkivu dovodi do upala koje zauzvrat uzrokuje normalno /nenormalno imune odgovore, geni koji kodiraju proteine ​​koji se odnose na domaćinu normalnim i /ili abnormalnom imuniteta može biti od značaja za pojedinačna osjetljivost na rizik od raka želuca. Nekoliko Epidemiološke studije su pokazale da su geni koji se odnose na imuni odgovor domaćina igraju ključnu ulogu u želučanom karcinogeneze: 1) proinflamatornih genotipova domaćina inducirane hypochlorhydric /atrofični odgovore na želučanu H. pylori pregled, infekcije, koja napreduje za noncardia želučanog adenokarcinoma [6]; 2) genetska varijanta TLR9, pregled, koji ima važnu ulogu u imuno sustavu, značajno je povezana s H. pylori pregled pobuđenog premalignih želučani promjene [7]; 3) TLR4 pregled Asp299Gly mogla biti genetska osjetljiv faktor za sluznicu povezane limfnog tkiva (MALT) limfoma želuca [8]; i 4) pojavljuje CD14 pregled genetske varijante da se uključe u razvoj želučanog MALT limfom [9]. pregled

Na temelju dokaza, mi pretpostavili da genetske varijante u normalnom imunološkog odgovora ( tj urođene imunosti u svezi geni) i normalan imunološki odgovor (tj NHL vezani geni) može utjecati na rizik od raka želuca modulacijom individualne razlike osjetljivosti. Za procjenu našu hipotezu, proveli smo dva stupnja genetske analize, uključujući: 1) Discovery fazi istražiti 1.536 SNP-ova u 203 urođene imunosti gena i 1.536 SNP-ova u 264 NHL srodnih gena pomoću goldengate (Illumina) Oligonukleotid bazen testa (OPA) i 2) faza Replikacija da dalje analiziraju najznačajnije SNP-ova u fazi otkrivanja. pregled

materijali i metode

ispitanika pregled

Ispitanici su odabrani iz korejskog Multi-centar Rak Skupina (KMCC) u ovom tipu stanovništva ugniježđena case-control studija. Dizajn i uzorkovanje strategija KMCC su opisane detaljno drugom [10] - [12]. Ukratko, od 1993. do 2004. godine, ukupno 19,688 Ispitanici su odabrani iz četiri urbanih i ruralnih područja u Koreji. Svi sudionici 1) potpisani obrazac informiranog pristanka prije ulaska u skupinu; 2) dovršen detaljne standardizirane upitnike osobnom razgovoru; 3) donirao uzorke krvi i urina; i 4) su pasivno praćeno kroz rekord povezanosti s nacionalnim smrtovnicu se, zdravstveno osiguranje medicinske dokumentacije baze podataka i nacionalnog registra raka. pregled

Do prosinca 2001. godine ukupno je 100 novooboljelih od raka želuca su nedavno identificirani prema na medicinske klasifikacije 10. revizija (ICD-10, C16). Od njih, 42 slučajeva i 42 odgovarajućih kontrolnih po dobi, spolu, upisnog područja, i godine su bili uključeni u fazi Discovery i uspješno genotipiziran s goldengate (Illumina) oligonukleotid bazen testa (OPA) panela. U fazi Replication, studija populacije odabrani su kako slijedi: 1) prema istoj metodologiji za slučaj ascertainments gore navedenih, 199 slučajeva raka želuca dodatno su definirane od KMCC u prosincu 2008. godine i uskladiti 1:1 na kontrole s obzirom na dob ( ± 5 godina), spol i upis godine; 2) na Sveučilištu Chungnam bolnice i Hanyang University Guri bolnice, 189 novootkrivenih slučajeva raka želuca su regrutirani od ožujka 2002. do rujna 2006. Oni su pod uvjetom pismeni informirani pristanak i uzorke krvi u vrijeme postavljanja dijagnoze ili prije želuca operacije raka; i 3) ukupno 189 kontrola u zajednici podudarne po starosti (± 5 godina), spol i upis godine nasumično odabrani su iz KMCC. Od case-control odgovara 388, dva slučaja i četrdeset kontrole uklonjene su zbog slabe stope genotipizacija i genomske DNA razini. Konačno, 386 slučajeva i 348 kontrola analizirani su u fazi Replication. Pregled

Osim toga, na temelju prepoznavanja serološkog-based, H. pylori pregled infekcije i CagA /Vaca seropozitivnosti su ocijenjeni od svih ispitanika uključenih u obje faze. Korištenje imunoblot testom Helicobacter blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur) koji osigurava visoku osjetljivost (99% i za H. pylori pregled i CagA seropozitivnosti), kao i specifičnost (98% H . pylori pregled i 90% za CagA seropozitivnosti) među korejskim stanovništva [13], uzorci seruma su analizirani i povezana u skladu s uputama proizvođača. S obzirom da CagA proizvodnju H. pylori pregled značajno su povezane s povećanim rizikom od raka želuca, H. pylori pregled i CagA seropozitivnosti bili tretirani kao potentni kovarijanata za rak želuca i prilagođen za u statističkim modelima. pregled

Etika Izjava pregled

Studija protokoli iz KMCC i genetskom istraživanju su odobrena od strane institucionalni pregled odbora Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 i C-0603-161-170, respektivno). Osim toga, bolnica na bazi želuca istraživanje raka je odobren od strane Institutional Review Board of Hanyang University Hospital (IRB no.2003-4). Svi sudionici studije potpisao obrazac informiranog pristanka prije ulaska u studiju. Pregled

SNP Izbor i genotipa pregled

U fazi otkrića, Illumina goldengate ™ OPA ploča je dizajniran s 203 urođene imunosti i 264 NHL srodnih geni kandidati koji koriste SNP-ova u projektu SNP500Cancer (http://snp500cancer.nci.nih.gov) s poznatim podacima ponovni slijed i gena povezana kancerogene mehanizama [14]. Fokusirajući se na području koje je bilo 20 kb 5 'do početka transkripcije (eksona 1) i 10 kb 3' do kraja posljednjeg eksona (N) za svakog gena kandidata, SNP kandidati su prethodno prikazani. Nakon toga, Tag SNP-ovi su odabrani iz designable skupa SNP koji su bili dio Međunarodne HapMap Project (http://www.hapmap.org/index.html~~HEAD=pobj) te u kasnijim iteracijama, koristili smo TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) u skladu sa sljedećim kriterijima: 1) manja frekvencije alela (MPŠ) > 0,05; 2) dizajn rezultat = 1,1; i 3) r ^{2 > 0,8 cut-off pomoću dbSNP od HapMap bijelac (CEU) (podaci nisu prikazani). Oko 55% od SNP-ova su smješteni u introna, 22% u promotorima (bočni regiju, UTR), 15% 3 'do stop kodona (STP), a 9% u eksona; među SNP koji su bili smješteni u eksona, 73% bili su sinonimi, a 27% su bili nonsynonymous promjene [15]. pregled}

Među 1.536 SNP dodijeljenih urođene gena otpornosti povezane, 384 SNP-ovi su isključeni zbog MPŠ <0.05 (151 SNP), a HWE p pregled-vrijednost i 0,0001 (1 SNP), monomorphism (162 SNP), a pokus problemi (71 SNP-ova). Za ploču NHL vezane uklonili smo 396 SNP s HWE p-vrijednost pregled i 0,0001 (2 SNP), A MPŠ < 0.05 (143 SNP), problemi pokus (50 SNP-ova) i monomorphism (201 SNP-ova). Konačno, statistička analiza uključivala 1.151 SNP u imunog ploči i 1.140 SNP-ova u NHL ploče za 42 case-control seta usklađenih po dobi, spolu, mjestu i upisne godine. Pregled

Genotipizacija je izvedena pomoću genomske DNA izvađen iz periferne krvi s Gentra Puregene krvi Kit (Gentra, Minneapolis, USA) u srži genotipizacija objekta (CGF) odjela za rak epidemiologiju i genetiku, National Cancer Institute. U ovom istraživanju, završetak genotip na genomske DNA uzorke premašila 95%.

faze replikacije, šest SNP-a od četiri gena u urođenu ploči imunitet gena ( DEFA6
rs2738120, DEFB1 pregled rs2702829, DEFA6 pregled rs13275170, JAK3
rs2286662, DEFB1
rs2738169 i ACAA1 pregled rs2239621) i 11 SNP devet gena u NHL ploča ( INSL3
rs10421916, CHMP7
rs7463256, BCL2L11 pregled rs686952, TNFRSF8 pregled rs755398, INSL3
rs11086080, RAD50
rs17772583, CASP7 pregled rs11196422, Chuk
rs2230804, CD79b
rs2003549, CLDN9 pregled rs11862306 i TNFRSF8
rs641941) izabrani su u skladu sa sljedećim kriterijima: SNP sa 1) permutirani p pregled-vrijednost < 0,01; i /ili 2) Benjamini-Hochberg stopu lažnih otkriće (BH-FDR) korigiran p pregled -values ​​< 0,2 na najznačajnije SNP svih gena u fazi otkrivanja. Genotipizacija je izvedena pomoću pokusa na Illumina VeraCode goldengate s BeadXpress prema uputama proizvođača (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Da bi se osigurala pouzdanost metoda genotipizacije u dvije faze, 188 uzorci su genotipizirane dvaput svake metode. Stopa podudarnost je > 98,4%. Dva slučaja i četrdeset kontrole s nedovoljnim DNA ili stopi genotipizacija poziva. ≪ 90% su isključeni pregled

Statistička analiza pregled

Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) u kontrolnoj skupini vrednovan je chi -square testa ili Fisherov egzaktni test s razinom cut-off HWE < 0.0001. Odabrani karakteristike su procijenjene pomoću χ ^{2 za kategoričke varijable i t pregled testova za kontinuirane varijable. Istraživali smo povezanost pojedinih SNP-ova i želučane rizik od raka temelje na oba sirovi i permutacijama p
-values ​​koja je izračunata pomoću testa omjera vjerojatnosti (LRT) sa 1 stupanj slobode u trendu (aditiv) Model , Test Trend pretpostavlja učinak doza-odgovor (tj linearni učinak) s većeg broja varijanti alela. Zamijenjenih p
-values ​​procijenjeni su 10.000 permutacija testovima. Tečajevi omjera (OR) i 95% intervali pouzdanosti (95% CI) procijenjeni su logističkom regresijom modela prilagodbe za dob, pušenje cigareta (da vs. pregled NO), H. pylori pregled infekciju i CagA virulentni čimbenici (pozitivan vs.
negativna) za koje se navodi faktore rizika za rak želuca, iako su varijable nisu bile značajne u našim podacima. Kada se podaci oskudni i asimptotska procjene utemeljene na logističkim regresijskim modelima su nepouzdani, točan zaključak treba uzeti u obzir [17]. Dakle, ako je genotip frekvencija u bilo slučajeva ili kontrole bio je manji od 10% (N = 4), točnije logistička regresijska analiza je provedena za izračunavanje ORS i 95% CI. Pregled}

Kako bi se izbjeglo lažne povezanost s lažnim pozitivni rezultati, odabrali smo sve SNP-ova s ​​najznačajnijim p pregled-vrijednost za svaki gen, a Benjamini-Hochberg stopu lažnih otkriće (BH-FDR) ispravljen p
-values ​​svakog SNP se obračunava prema broju gena [18]. Mi prije svega bira značajne SNP-ova s ​​permutacijama p pregled-vrijednost < 0,01 i BH-FDR p pregled-vrijednost. ≪ 0,2 pregled

U fazi Replication, najznačajniji SNP identificirani u Discovery fazi su ponovno ocijeniti. Na temelju dodatnog ili recesivnim modela, želuca rizik od raka procijenjen kao ORS i 95% CI logističkom regresijom modela za podešavanje za iste kovarijanata gore navedenih. Da sumiramo rezultate iz Discovery i faze replikacije, pooled- i meta-analize su provedene. Primjenom modela fiksnog učinka, Sumarni ORS i 95% CI računaju se. Osim toga, heterogenost preko studija je procijenjena statistike Cochran Q [19]. Pregled

Sve statistička analiza provedena je s verzijom plink softvera 1,06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) i SAS software verzija 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina). pregled

Rezultati

Kućišta i kontrole bile su usporedive dobi, H. pylori
infekcije, CagA /Vaca seropozitivnosti pitke status i čira na želucu povijest. Marginalno značajan i značajna različita distribucija za pušenje među predmetima i kontrola zabilježeno je u replikaciju i Izvučeni analize (Tablica 1). Pregled

frekvencije genotipova za sve SNP nije odstupao od Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) ( p izvoznici > 0.0001). pregled

u fazi Discovery, Šest SNP u četiri gena ( DEFA6, DEFB1, JAK3 pregled i ACAA1 pregled ) među 1.152 SNP odabranih iz urođene gena otpornosti u vezi i 11 SNP u devet gena ( INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, pregled i CLDN9 pregled) među su 1.104 SNP u 246 NHL-vezanih gena značajno su povezani s rizikom od nastanka karcinoma želuca u skladu s permutacijama p pregled -values ​​( p izvoznici < 0,01). Nakon korekcije za višestruke usporedbe, samo dva SNP, DEFA6 pregled rs2738120 i DEFB1
rs2702829, ostao je marginalno značajan za rak želuca (FDR = 0,08 i FDR = 0,08, respektivno), koji je pokazao povećan rizik za rak želuca (ili [95% CI] = 4,1 [1.6-10.4] i 2,9 [1.3-6.1], respektivno). Od NHL-vezanih gena ploče, jedan SNP u devet gena ostalo marginalno značajna (FDR-BH p pregled-vrijednost = 0,09); INSL3 pregled rs10421916 bio povezan sa znatno smanjen za rak želuca (ili [95% CI] = 0,6 [0,3 - 0,97]) (Tablica 2). Pregled

U kombiniranoj analizi (tj spoje i analizira meta) koja je uključivala otkriće i replikacije faze, dva SNP-ova, DEFA6 pregled rs13275170 i DEFA1 pregled rs2738169 u urođene imunosti gena i INSL3
rs10421916 i rs11086080 u NHL-vezani geni ostala značajno povezana s rizikom od raka želuca (meta ili = 1.3 [95% CI: 1,1-1,6] mETA OR = 1,3 [95% CI: 1,1-1,5] mETA OR = 0,8 [95% CI : 0,7 - 0,97], meta ili 0.8 [95% CI: 0,7-0,9], redom). Nije bilo heterogenost preko analize (Cochran Q test, p izvoznici > 0,05). (Tablica 3) pregled

Rasprava pregled

dvostupanjski studij Genetska povezanost s 1.536 SNP u 203 urođene imunosti u svezi (tj, normalan imunološki odgovor u vezi) gena i 1.536 SNP u 264 NHL povezanih (tj nenormalni imunološki odgovor koji se odnose) gena provedena je identificirati varijante urođene imunosti i NHL-vezanih gena kandidata povezane s rak želuca. U fazi Discovery, šest SNP-ova u četiri urođene imunosti gena ( DEFA6, DEFB1, JAK3
i ACAA1 pregled) i 11 SNP u devet NHL-vezanih gena ( INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, pregled i CLDN9 pregled) su značajno povezane s želučanom rizik od raka (zamijenjenih p izvoznici < 0,01); i nakon BH-FDR ispitivanja gena u 42 kompleta predmetima i kontrola, DEFA6 pregled i DEFB1 pregled u urođenu ploči imunitet gena i INSL3 pregled u NHL su povezane s ploča gena značajno su povezane s želuca rizik od raka (BH-FDR p izvoznici < 0,1). U fazi Replication genotipizacija s više case-control seta i u meta i skupljenih analiza, DEFA6, DEFB1 pregled i INSL3 pregled i dalje su značajno povezana s rizikom od nastanka karcinoma želuca, bez heterogenosti diljem faze. pregled

DEFA6 pregled (defensin alfa 6, Paneth stanice specifične) i DEFB1 pregled (defensin beta 1), koji pripadaju članovima defensin obitelji, sastoji se od 6 ljudskim beta-defenzina (hBD1-hBD6) i dva ljudska alfa-defenzina (HD5-hD6) i igraju ključnu ulogu u mehanizmu domaćin obrane, posebno u odnosu na antimikrobnu aktivnost i citotoksičnost neutrofila [20], [21]. Defenzina indukcijske upala ili infekcija može odoljeti bakterijske kolonizacije na epitelne površine uključujući i probavnog epitela [22] - [24]. Konkretno, defensin veže lipopolisaharid na H. pylori pregled stanične stijenke i defensin- H. pylori pregled kompleks aktivira NF-kB puteve prijenosa signala za želučane karcinogeneze [25]. Nedavna istraživanja pokazala defenzina koji su uključeni u razvoj raka su izraženi u različitim humanim tumorima, uključujući rak želuca [26] - [28]. Kao jedan od mogućih sredstava za želučane karcinogeneze, defenzina može komunicirati s H. pylori pregled, infekcija i za otpornost i zaštitu, a njihovi abnormalne aktivnosti mogu izazvati prvi korak prema razvoju raka želuca. Prema tome, moguće je da su neke varijante u DEFA6 pregled i DEFB1 pregled utječe na osjetljivost na rak želuca modifikacijom upalni odgovor putem promjena u ekspresiji ili funkcije ovih proteina. Naši rezultati ukazuju na to da DEFA6 pregled rs2738120 (nalazi se na introna) i DEFB1 pregled rs2702829 (nalazi se na 3 'STP) imaju potencijal genetske posljedice na razvoj karcinoma želuca. Usprkos heterogenosti otkrića i replikacije fazi, drugi lokacije DEFA6
(rs2738120) i DEFB1
(rs2702829) također su bili značajni u našim rezultatima. Daljnja istraživanja treba provoditi istražiti točne biološke funkcije SNP-ova u vezi s radom defensin i /ili staničnom kapaciteta. Pregled

INSL3 pregled gen kodira protein INSL3, što je inzulin poput hormona. INSL3 protein se proizvodi uglavnom u gonadama tkiva u ljudskom tijelu; Međutim, on je identificiran u tumorskim tkivima gastrointestinalnog trakta [29]. Malo se zna o tome kako je INSL3 pregled gena utječe na ljudsko karcinogeneze. Osim toga, nije poznato da li su genetske varijante INSL3 pregled gena su povezani s želučane karcinogeneze, ali rezultati ovog istraživanja pokazuju da su najmanje dva SNP-a (rs10421916 nalazi u introna i rs11086080 nalazi u 3 'od STP) u jakom spojnici neravnoteže (D' = 0,86, LOD = 13,42, a R ^{2 = 0,56) čini se da imaju snažnu povezanost sa smanjenim rizikom od raka želuca. Iako je eksperimentalni dokazi ukazuju funkcionalni učinak SNP na molekularnoj razini nije dovoljna da se danas, pretpostavlja se da je INSL3 pregled rs10421916 i rs11086080 može utjecati na individualnu osjetljivost na želučanu karcinogeneze. Daljnja istraživanja, uključujući in-dubina in vivo pregled i ispitivanja na životinjama treba biti učinjeno kako bi se pojasnile uzročne mehanizme i INSL3 pregled, genetski učinci su uključeni u ljudski želudac karcinogeneze. Pregled}

Broj gena (tj JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11 pregled i CLDN9 pregled) pokazala značajnu povezanost s karcinomom želuca u fazi Discovery, iako ne značajan u BH-FDR testovima. JAK3 pregled, TNFRSF8 pregled i Chuk pregled može utjecati na kronične upale i imunitet s H. pylori pregled kolonizacija prema karcinoma želuca, što je važno u želučanom karcinogenezi kao što slijedi: 1) JAK3 pregled je uključen u unutarstanične signalne citokina receptor-posredovane i receptor citokina obično nalaze u ljudskom tkivu karcinoma želuca [30]; 2) TNFRSF8 pregled Prijenos signala posredovan dovodi do aktivacije NF-kB [31]; i 3) Chuk pregled je uključen u NF-kB signalnog puta aktivirana H. pylori
u želučanim stanicama raka [32]. S obzirom da je ljudski želuca patogen H. pylori pregled pokazuje mnogo od svoje patogenosti zbog izazivanja oštećenja DNA i apoptozu u domaćinu želučane epitelnim stanicama [33], BCL2L11, CASP7 pregled i CD79b
izvijestio da su povezani s apoptoze [34 ] - [38] i RAD50 pregled i ACAA1 pregled izvijestili da su povezani s oštećenjem DNA i popravak sustava u odnosu na razvoj karcinoma želuca [39], [40] također je pokazala biološka prihvatljivost , CLDN9 pregled djeluje kao gen supresor tumora uključen u crijevni tipa rakom želuca [41]. Pregled

Iako je ovo istraživanje je dvostupanjski studij genetska povezanost, postoji nekoliko ograničenja studije. Prvo, većina gena nije prevladati heterogenost preko Discovery i replikaciju faze. Heterogenost se pripisuje različitoj statističke snage u svakoj fazi: mala veličina uzorka u Discovery fazi rezultirala pristranih ORS (tj, više-procijenjene), a rezultati su statistički razlikuje od normalnih procijenjene vrijednosti u fazi replikacije. Iako je distribucija ekoloških faktora između slučajevima utvrđenim od kohortnog istraživanja u zajednici i bolnica na bazi slučajeva bio je nešto drugačiji od drugih, a MAFs većine SNP je malo razlika. Drugo, stratificirani analize koje se odnose na različite karakteristike karcinoma želuca (tj histoloških podtipova, srčana vs pregled ne-srčana;. Difuzni tip vs
crijevne tipa;. I TNM stadiju) i /ili nezavisni faktori rizika (tj, dob, spol, i H. pylori
status infekcije) ne može provesti zbog toga od 1) homogenu prirodi ispitivane populacije (tj većina bolesnika pokazala je ne-srčane tipove ili nespecificirana vrsta, i 95%, te crijevna i difuzne vrste su manje od 3%); i 2) nedostatak Detaljne informacije o podacima histopatoloških zbog pasivnog follow-up pomoću metode povezujućih podataka. Treće, s obzirom da su oznake SNP odabrani na temelju podataka iz bijele populacije, a azijsko-specifične genetske markere može se zanemariti u fazi projektiranja. Konačno, nismo mogli potvrditi funkcionalnu učinak SNP na molekularnoj razini. Dakle, rezultati treba interpretirati s oprezom. Unatoč ograničenjima, naše istraživanje je stabilan protiv nekoliko predrasuda koji su uobičajeni u retrospektivnim dizajna zbog svoje populacije na bazi ugniježđena case-control dizajn. Pregled

U zaključku, naši rezultati ukazuju na DEFA6 pregled DEFB1 pregled i INSL3 pregled genetske varijante su osjetljivost faktori za razvoj karcinoma želuca. Daljnje studije s većim brojem predmeta i jači genomske pokrivenost će nam omogućiti da se objasne patološke mehanizme raka želuca. Osim toga, daljnji biološke studije fokusirane na tim genima trebao pojasniti njihove uloge u želučanom karcinogeneze. Pregled

popratne podatke pregled Potpora Informacije S1. pregled Detaljne informacije o odabranim SNP u 203 urođene imunosti gena i 264 NHL srodnih gena: U fazi otkrivanja pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0045274.s001 pregled (XLSX) pregled

Priznanja pregled

Zahvaljujemo dr. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, koji pomažu Početna genotipizacija u Odjelu za zdravstvo i ljudska Services, Core genotipizacija Objekt na Advanced Technology Center of National Cancer Institute, a Odjel za rak epidemiologiju i genetiku, Nacionalni institut za rak , Bethesda, Maryland, SAD pregled