PLoS ONE: Klinische Bedeutung von MYT1L Gen-Polymorphismen in der chinesischen Patienten mit Magenkrebs

Abstrakt

Hintergrund

Myelin-Transkriptionsfaktor 1 (Myt1) und seinem Homolog Myt1-like (MYT1L) sind die beiden wichtigsten Mitglieder der MYT /NZF Familie Transkriptionsfaktoren, die sehr verwandt sind , ein hohes Maß an Identität und zeigen ähnliche regulatorische Funktionen in der neuralen Entwicklung teilen. Es gibt Beweise aus mehreren Zytologie Experimente zeigen, dass Myt1 mit Karzinomen assoziiert ist.

Methodik /wesentlichen Ergebnisse

In der vorliegenden Studie haben wir 944 operativ reseziert Magenkrebs-Patienten von der SNaPshot Methode genotypisierter zu erkunden der Verband der MYT1L rs17039396 Polymorphismus mit dem Überleben von Magenkrebs in einem chinesischen Bevölkerung. Wir fanden heraus, dass Cardia Krebspatienten tragen MYT1L rs17039396 GG-Genotyp eine wesentlich kürzerer Zeit als die überlebte den GA Genotyp tragen. Diese Bedeutung wurde in der dominanten Modell erweitert (GG gegen GA /AA, Log-Rank P
= 0,001), was auf eine mögliche Rolle der Variante A-Allel zu schützen. Multivariate Cox-Regressionsanalysen zeigten, dass die AG /GG Genotypen mit einem verbunden waren Sterberisiko signifikant verringerte sich von Magenkrebs (adjustierte Hazard Ratio (HR) = 0,57, 95% Konfidenzintervall (CI) = 0,40 bis 0,81). Schichtungsanalysen zeigten ferner, dass diese Schutzwirkung war statistisch signifikant in Subgruppen von Patienten mit Tumorgröße ≤5 cm (bereinigtes HR = 0,34, 95% CI = 0,19 bis 0,64), gut moderate Magenkrebs (bereinigtes HR = 0,59, 95% CI = 0,35-0,98), keine Lymphknotenmetastasen (bereinigtes HR = 0,49, 95% CI = 0,31-0,76), keine Fernmetastasen (bereinigtes HR = 0,59, 95% CI = 0,41-0,84).

Schlussfolgerungen /Bedeutung

Abschließend stellt diese Daten die erste Demonstration, dass rs17039396 Varianten MYT1L als günstige prognostischer Indikator für Magenkrebs indentified könnte, vor allem bei der Cardia Magenkrebs. Eine weitere Validierung in anderen größeren Studien mit verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen und funktionelle Auswertungen benötigt werden

Citation:. Zhang Y, Zhu H, Zhang X, Gu D, Zhou X, Wang M, et al. (2013) Klinische Bedeutung von MYT1L Gen-Polymorphismen in der chinesischen Patienten mit Magenkrebs. PLoS ONE 8 (8): e71979. doi: 10.1371 /journal.pone.0071979

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Empfangen: 10. März 2013; Akzeptiert: 6. Juli 2013; Veröffentlicht: 28. August 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Studie wurde zum Teil durch die National Natural Science Foundation of China (81230068, 81000880, 81071641, 81202268, 81201570 und 81102089), Natural Science Foundation der Provinz Jiangsu (BK2011773, BK2011775 und BK2011194), das Programm für die Grundlagenforschung von Jiangsu Provincial Department of Education unterstützt (11KJB330002 und 12KJA330002), Absolventen der Provinz Jiangsu Innovative Project (CXZZ12_0594), Jiangsu Provincial 12. Fünf-Jahres-Programm für die Entwicklung von Gesundheit durch Technologie und Bildungsprojekt, das Qing Lan-Projekt von Jiangsu Provincial Department of Education und die Priorität Academic Program Development von Jiangsu Hochschulen (Public Health und Präventivmedizin). Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebs (GC) die vierthäufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Ursache der durch Krebs verursachten Todesfälle weltweit [1]. Die höchste Inzidenz und Mortalitätsraten sind in Ostasien, vor allem in China [1] beobachtet. Bemerkenswerte Verbesserungen wurden bisher in umfassende Behandlungsstrategien der kombinierten Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielte Therapie gemacht, aber GC-Patienten immer noch eine schlechte Prognose haben, mit 5-Jahres-Überlebensraten von 30% [2]. Obwohl TNM-Klassifikation weit betrachtet als die beste verfügbare Maß für klinische Tumor Aggression und Prognose, offensichtliche Unterschiede Ausgang auch bei Patienten in der gleichen Stufe wurde [3]. Darüber hinaus mehrere genetische und epigenetische Veränderungen sind in dem vielstufigen Prozess der menschlichen Magen Karzinogenese und Entwicklung [4] beteiligt. Daher Entdeckung von leicht zugänglichen molekularen Markern und deren Anwendung in der Beschreibung enthalten mit traditionellen Krebsdiagnose, Staging und Prognose zu einem großen Teil könnte hilfreich sein für die Verbesserung der Früherkennung, Screening von Personen mit hohem Risiko, sowie die Patientenversorgung [5] . In den letzten Jahren zugenommen hatte Studien über den Nachweis von genetischen Varianten konzentriert, die Rollen in der Entwicklung und Progression von Magenkrebs spielen könnte [6].

Zinkfinger (ZnF) Genfamilie eine der größten Genfamilien bilden für etwa 3% der Gene des menschlichen Genoms Accounting [7] und wichtige Funktionen in einer Vielfalt von Entwicklungsereignisse und zellulärer Prozesse, wie beispielsweise die Kontrolle über die Zellproliferation, Differenzierung, Entwicklung und Tod [8] dienen. Myelin-Transkriptionsfaktor 1 (Myt1 oder neuralen Zinkfinger 2 (NZF2)) und seine Homologe Myt1-like (MYT1L oder NZF1) sind die beiden Hauptelemente MYT /NZF Familie Transkriptionsfaktoren, von denen jede enthält sechs Kopien einer ZnF mit einem C _{2HC Konsensussequenz. Sie sind hoch verwandt und zeigen einen hohen Grad an Identität (91% für die Fingerbereiche und 62% auf Proteinebene) [9], [10]. Außerdem rekrutieren beide Proteine ​​die gleichen Histon-Deacetylasen mit Sin3B neuronale Transkription über ihre Wechselwirkung zu regulieren [11], was auf ähnliche regulatorische Funktionen in der Neurogenese. Um die Radioimmuntherapie molekularen Mechanismen der Behandlung von Magenkrebs-Zellen, die d9-E-Cadherin mit ^{213Bi-d9MAb, Seidl et al aufzuklären. [12] quantifiziert 380 Genexpression 213Bi-behandelten Tumorzellen und gefunden, dass 213Bi induzierte Zelltod durch G2 Arrest initiiert wurde und Hochregulierung von mehreren Genen, einschließlich Myt1. Darüber hinaus ergab eine zytologische Untersuchung, dass die c-Jun N-terminal kinase -vermittelten Phosphorylierung von Myt1 mit Myt1 Überexpression begleitet, spielte eine wichtige Rolle bei der UVA-induzierte Apoptose und die Unterdrückung der Hautkarzinogenese [13]. Obwohl MYT1L selbst nicht vorher im Zusammenhang mit Karzinomen berichtet worden, es ist in hohem Maße homolog zu Myt1 [9], [10] und der Verlust der Funktion kann durch Myt1 MYT1L Aktivität kompensiert werden [14]. So theoretisieren wir, dass MYT1L Gen auch an Magenkrebs verbunden sein können. Yang et al. 444.044 genetischen Keimbahn-Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in einer ethnisch vielfältigen Gruppe von 2534 Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie analysiert und lieferte signifikante Beweise, dass ein Ort in 2p25.3 (rs17039396) in MYT1L Gen, das die stärkste Assoziation mit Rezidiv der Erkrankung zeigt [15] . Deshalb betreiben wir diese Studie zu untersuchen, ob MYT1L rs17039396 Polymorphismus potenzielle Bedeutung als molekulare prognostische Marker für Magenkrebs hat, die weitere Untergruppen definieren wird dazu beitragen, die ein höheres Risiko für schlechte Krankheit sind und erfordern folglich eine aggressivere Behandlung und rigorosere Nachuntersuchungs up.}}

Materialien und Methoden

Studienpopulation

die ganze Studie wurde von der Institutional Review Board of Nanjing Medical University (Nanjing, China), und jede der Patienten zugelassen eine informierte Zustimmung über die Verwendung von klinischen Proben für die Gen-Polymorphismen unterzeichnet analysiert. In dieser retrospektiven Studie, 944 Patienten mit histologisch bestätigten Magenkrebs, die aus Yixing Volkskrankenhaus, (Yixing, Provinz Jiangsu, China) wurden chirurgische Resektion von Januar 1999 bis Dezember 2006 rekrutierte erhalten hatte. Keine haben zuvor eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie vor der Operation erhalten und nicht alle von ihnen haben eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben. 944 formalinfixierte und Parrffin-Embedded-Proben wurden von der Abteilung für Pathologie des Krankenhauses erhalten. Der Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die ab dem Zeitpunkt der Operation bis zum Tod oder der letzten Follow-up im März 2009 Todesdaten wurden bestätigt durch Überprüfung von Todesbescheinigungen von stationären und ambulanten Aufzeichnungen oder erhalten durch Follow-up wurde berechnet Anrufe. Die Patienten waren noch am Leben zensiert. Die maximale Überlebenszeit betrug 119,0 Monate und die mediane Überlebenszeit betrug 70,0 Monate. Die demographischen Merkmale und clinicopathological Variablen wurden in Tabelle 1 zusammengefaßt, die von den medizinischen Aufzeichnungen der Patienten erhalten wurden. Die TNM-Stadium Einstufung wurde nach den Kriterien der 7. Ausgabe des American Joint Committee on Cancer (AJCC) bewertet.

Genotyping

Genomische DNA wurde aus in Paraffin eingebetteten Tumorlager Gewebe extrahiert Proteinase K-Verdau, gefolgt von Isopropanol-Extraktion und Ethanolfällung. Genotypisierung von Proben wurde durch multiplex Snapshot-Technologie unter Verwendung eines ABI-Fluoreszenz-basierten Assays allelische Unterscheidungsverfahren (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) durchgeführt, die in früheren Studie im Detail beschrieben wurde [16]. Die Primer wurden entworfen, um tempern unmittelbar an das Nukleotid an der Mutationsstelle benachbarten: Vorwärts, 5'-TAT TAG TCT GAR TCT GCT GGC CTT TG-3 '; umkehren, 5 'GAC TTC ACC TCC ACC AGG ACC A-3'. Die Primer für die Verlängerung waren wie folgt: 5'-TTT CCT CCA CCA GGA CCA GAT TT-3 '. Die SNaPshot Produkte wurden unter Verwendung eines ABI 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems) analysiert und die Genotypen wurden von GeneMapper-Analyse-Software Version 4 (Applied Biosystems) bestimmt. Genotype Analyse wurde von zwei Forschern, um das Überleben Endpunkte verblindet durchgeführt. Genotypisierung wurde durch Sequenzierung eine zufällig ausgewählte 10% der Proben validiert, und die Ergebnisse waren 100% konkordant. Allerdings gelang es 35 Fälle, in Genotypisierung wegen der schlechten DNA-Qualität, die in der weiteren Analyse ausgeschlossen wurden. Schließlich 909 Patienten Magenkrebs wurden in die Analyse einbezogen.

Die statistische Analyse

Statistische Analysen wurden durchgeführt unter Verwendung von SPSS Version 16.0 für Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kaplan-Meier-Überlebenskurven und die Log-Rank-Test wurden für das Überleben Analyse verwendet. Univariate oder multivariaten Cox Proportional Hazard Modelle erlassen, um die rohe Hazard Ratio (HRS) zu schätzen, angepasst HRs und ihre 95% Konfidenzintervall (CI), mit Anpassung für potenzielle Störfaktoren. Außerdem wurde schrittweise Regressionsanalyse Cox geführt, um die Auswirkungen von unabhängigen SNP oder klinisch-pathologischen Merkmale auf dem Gesamtüberleben zu bewerten, nachdem für andere Kovarianten Einstellung mit einem Signifikanzniveau von P
< 0,05 für die Eingabe und P
> 0,10 für die jeweiligen erklärenden Variablen zu entfernen. Hardy-Weinberg-Gleichgewicht von Allelen an einzelnen Loci wurde von einer Güte-of-tauglich beurteilt χ ^{2-Test. Alle Tests wurden zweiseitig und P
. ≪ 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen}

Ergebnisse

• PLoS ONE: miR-26a Unterdrückt Tumorwachstum und Metastasierung von FGF9 Targeting in Gastric Cancer
• PLoS ONE: prognostischen Wert von Survivin in Patienten mit Magenkrebs: Eine systematische Überprüfung mit Meta-Analysis