PLoS ONE: Serum HER2 ist ein potenzielles Surrogate für Tissue HER2-Status in Magenkrebs: Eine systematische Übersicht und Meta-Analysis

Abstrakt

Die Bestimmung der Expression von humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) in Tumor Gewebe ist von großer Bedeutung für die personalisierte Therapie bei Magenkrebs. Obwohl mehrere Studien untersucht, ob Serum HER2 als Ersatz für Gewebe HER2-Status dienen kann, haben die Ergebnisse widersprüchlich. Wir führten daher eine Meta-Analyse der veröffentlichten klinischen Studien in einem Versuch, dieses Problem anzugehen. PubMed, Embase, Web of Science, der Cochrane Library und Science Direct wurden für in Frage kommende Studien abgefragt, die ausreichend Daten liefern könnten 2 × 2 Kreuztabellen zu konstruieren. Die Qualität der in der Meta-Analyse einbezogenen Studien wurde in Übereinstimmung mit den überarbeiteten Qualitätsbewertung von diagnostischen Genauigkeit Studien (QUADAS-2) Kriterien bewertet. Die gepoolte Sensitivität, Spezifität und diagnostische Odds Ratio (DOR) wurden für die qualifizierten Studien berechnet. Die Zusammenfassung receiver operating characteristic (SROC) Kurve gebaut wurde und die Fläche unter der SROC (AUSROC) wurde verwendet, diagnostische Gesamtleistung zu bewerten. Acht Studien mit insgesamt 1170 Teilnehmern umfassen, wurden in unserer Meta-Analyse eingeschlossen. Die gepoolte Sensitivität, Spezifität und DOR waren 0,39 (95% CI: 0,21-0,61), 0,98 (95% CI: 0,87-1,00) und 27 (95% CI: 9-81) sind. Die AUSROC betrug 0,77 (95% CI: 0,73 bis 0,80) und Deeks Funnel-Plot das Fehlen von Publikations-Bias vorgeschlagen (p = 0,91). Meta-Regressionsanalyse zeigte, dass Schwelleneffekt die Hauptquelle der Heterogenität war. Assays zur Auswertung Serum HER2 Ebenen sind hoch spezifisch und zeigen moderate diagnostische Leistung für Status HER2 Gewebe bei Magenkrebs

Citation:. Zhang K, Cui J, Xi H, Bian S, Ma L, Shen W, et al . (2015) Serum HER2 ist ein potenzielles Surrogate für Tissue HER2-Status in Magenkrebs: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse. PLoS ONE 10 (8): e0136322. doi: 10.1371 /journal.pone.0136322

Editor: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Italien in

Empfangen: 17. März 2015; Akzeptiert: 2. August 2015; Veröffentlicht: 20. August 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Dies ist ein offener Zugang Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons Attribution verteilt, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorgesehen sind der ursprüngliche Autor und Quelle genannt

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten sind innerhalb des Papiers und seiner Hintergrundinformationen Dateien

Finanzierung:. (. Nos 81272698, 81101883, 81172368) Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse aus dem National Nature Science Foundation of China, eine Bewilligung von der Volksbefreiungsarmee Medizintechnik unterstützt wurde Projekt zur Förderung der Jugend (13QNP185), einen Zuschuss von der Special Scientific Research Foundation of Health Sector von der nationalen Gesundheit und Familienplanung Kommission von China (Nr 201302016), einen Zuschuss von der Hauptstadt Gesundheitsforschung und Entwicklung von speziellen (Nr 2011 -5.001-01), einen Zuschuss von der PLA Medizin- und Gesundheitsforschung Fonds-Projekt (No.11BJZ17), einen Zuschuss von der PLA Medizintechnik Schlüsselprojekt der wissenschaftlichen Forschung in der 12. Forschungsprojekte im 12. Fünfjahresplan (Nr BWS12J049) und einen Zuschuss aus dem Projekt unterstützt von der National High Technology Research und Development Program von China (Nr 2012AA02A504)

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

in den letzten Jahren erlebt haben Fortschritte bei der Anwendung der personalisierten Behandlung wegweisend basierend auf einem genetischen Hintergrund des Patienten. Für Magenkrebs, der 2010 Phase-III-Trastuzumab für Magenkrebs (ToGA) klinische Studie zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab bei der Behandlung von humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) -positiven fortgeschrittenem Magen-oder gastroösophagealen Übergang (GEJ) Krebs [1 ]. HER2 ist durch die codiert HER2 /neu
Onkogen und gehört zur HER-Familie von Tyrosinkinase-Rezeptoren. Diese Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation verschiedener zellulärer Prozesse wie Wachstum, Überleben und Migration, und stellen Kandidaten molekulare therapeutische Ziele in einer Reihe von Krebsarten [2]. HER2-Überexpression ist in 6% bis 35% der Magenkarzinome beobachtet [3] und die Beziehung zwischen dieser Überexpression und die Prognose der Patienten bleibt umstritten [4-6]. HER2-positiven Patienten mit Magenkrebs qualifizieren sich für Trastuzumab-basierte Therapie und damit die Bestimmung des HER2-Status in Gewebe Patiententumor ist von großer Bedeutung, vor der Verabreichung von anti-HER2 gezielte Behandlung.

In der gegenwärtigen klinischen Praxis Gewebeproben durch eine Operation oder Biopsie erhalten werden, eines Patienten HER2 Status folgende Analyse durch Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) [7, 8] in erster Linie verwendet, um zu bewerten. Allerdings können diese invasive Verfahren nicht wiederholt für dynamische Veränderungen in HER2-Status während der Patientenbehandlung oder Follow-up zu überprüfen durchgeführt werden, weil sie nicht praktikabel Methoden zur Überwachung der Behandlung Reaktion darstellen. Weiterhin mit Biopsie Komplikationen auftreten können [9]. Zusätzlich widersprüchliche Ergebnisse von IHC oder FISH-Analyse, die aufgrund von Schwankungen in der Probenverarbeitung Verfahren zwischen den verschiedenen Labors entstehen können, die Existenz von nicht-standardisierten Tests und Scoring-Systeme oder der inhärenten Heterogenität innerhalb Tumorzellen können auch als problematisch erweisen [10, 11]. Im Hinblick auf diese möglichen Nachteile haben Forscher zunehmend bei der Entwicklung interessiert bequemer geworden, reproduzierbar und weniger invasive Nachweismethoden zur Behandlung von HER2-positiven Patienten zu identifizieren.

Das Expressionsniveau von Serum HER2 stellt eine nicht-invasive Biomarker, der Strom ergänzen könnte HER2-Tests. Studien haben eine relativ hohe Konkordanzrate zwischen erhöhten Serum HER2 Ebenen und positive HER2-Status in Tumorgeweben [12, 13] offenbart. Es wurde auch berichtet, dass Serum HER2 möglicherweise verwendet werden könnte Brustkrebs Rezidiv [14] zu überwachen. Im Vergleich mit Biopsie stellt Serum HER2-Analyse eine reproduzierbare und geeignete Option als allgemeine Screening-Test für die Charakterisierung eines genetischen Profil des Krebspatienten, und wäre daher stark in den Bereich der gezielten Krebstherapie profitieren. In Bezug auf Magenkrebs wurden mehrere klinischen Zentren Korrelationen zwischen Serum HER2 und klinisch-pathologischen Merkmale zusätzlich zu dem Gewebe HER2 Status von Patienten untersucht [15-17]. Änderungen im Serum HER2 Spiegel während der Chemotherapie berichtet mit Ansprechen auf die Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positiven Tumoren zu korrelieren [18]. Dennoch unterscheiden sich diese Studien in vielen Aspekten wie Kohortengröße, Abtastzeit, Tumor-Knoten-Metastase (TNM) Bühne und Cut-off-Werte, von denen alle die Fähigkeit erschweren endgültige Schlüsse zu ziehen.

diese Studie führten wir daher eine Meta-Analyse die diagnostische Genauigkeit der Serum HER2 zur Bestimmung Tumor HER2-Status zu untersuchen. Nach bestem Wissen und Gewissen, hat diese Arbeit bisher nicht durchgeführt worden ist.

Methoden

Die Meta-Analyse wurde in Übereinstimmung mit den Standardrichtlinien für die systematische Übersichten von diagnostischen Testgenauigkeit durchgeführt [19] und verwendet, um die Preferred Reporting-Elemente für Systematische Reviews und Meta-Analysen (PRISMA) statement [20] als Vorlage für die Berichterstattung (S1 PRISMA-Checkliste).

Suchstrategie

PubMed, Embase, Web die Cochrane Library und Science Direct elektronische Datenbanken für Einträge aus der Zeit der Datenbank Anfang bis zum 17. Januar die Elemente der folgenden drei Kategorien 2015 verzeichnete gesucht wurden, wurden in verschiedenen Kombinationen angewendet werden, wenn Datenbanken von Wissenschaft, Abfrage: ( "Serum" oder " löslich ") und (" humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 "oder" HER2 "oder" c-erbB-2 ") und (" Magenkrebs "oder" Magen Neoplasie "oder" Magentumor "). Englisch Sprache Beschränkung wurde auf alle Suchvorgänge angewendet. Übersichtsartikel und Referenzlisten wurden auch für relevante Studien manuell gescreent.

Studienauswahl

Zwei Forscher unabhängig voneinander die abstrakten und Titel jeder Veröffentlichung überprüft diese Artikel zu identifizieren, die den diagnostischen Wert zu beurteilen, wahrscheinlich waren von Serum HER2 bei Magenkrebs. Wenn solche Artikel identifiziert wurden, wurden Volltexte weiter gescreent Studie Relevanz zu bewerten. Geeignete Studien wurden gemäß den folgenden Einschlusskriterien ausgewählt: i) die Expressionsniveaus sowohl von Serum und Gewebe HER2 in Magenkrebs-Patienten nachgewiesen wurden; ii) die Diagnose von Magenkrebs wurde durch histopathologische oder zytologische Untersuchung bestätigt; iii) ausreichend Daten zur Verfügung eine 2 × 2-Kontingenztabelle zu konstruieren. Ausschlusskriterien waren wie folgt: i) Duplikate; ii) Konferenzbeiträge, Kommentare, Briefe und Tierversuche; iii) nicht genügend Daten zur Berechnung hinsichtlich Sensitivität und Spezifität, das heißt, wahr und falsch positive und negative waren nicht vorhanden. Als es Unsicherheit in Bezug auf die Förderfähigkeit, wäre eine Diskussion zwischen den beiden Forschern und einem leitenden Ermittler gehalten werden, bis ein Konsens erreicht wurde.

Die Datenextraktion und Qualitätsbeurteilung

Zwei von jeder Studie Ermittler unabhängig extrahierten Daten wie Name des ersten Autors, Erscheinungsjahr, Herkunftsland, angemeldeten Teilnehmer, TNM-Stadium, großen Tumor-Subtyp (Lauren-Klassifikation), Methoden der Serum HER2-Erkennung, der Cut-off-Wert und die Anzahl der wahren positiven (TP ), false Positives (FP), falsche Negative (FN) und die wahre Negative (TN). Wenn verschiedene Cut-off-Werte in der gleichen Studie eingesetzt wurden, die im Voraus festgelegten Wert und die damit verbundene Sensitivität und Spezifität extrahiert wurden [16, 21].

Die methodische Qualität der einzelnen förderfähigen Studien wurde mittels bewertet die überarbeitete Qualitätsbeurteilung von diagnostischen Genauigkeit Studien (QUADAS-2) Kriterien [22], die aus vier Schlüsselbereichen bestehen, die Auswahl der Patienten, Index-Test, Referenzstandard und fließen und den Zeitpunkt diskutieren. Jede Domäne befasst sich mit der Gefahr der Befangenheit, während die ersten drei Domänen auch mit Bedenken in Bezug auf die Anwendbarkeit befassen. Signaling Fragen sind enthalten Urteil in Bezug auf die Gefahr der Befangenheit und Bedenken mit Anwendbarkeit zu unterstützen. Fragen beantwortet werden als "ja", "nein" oder "unklar" und sind so formuliert, dass "ja" geringes Risiko der Befangenheit /Bedenken impliziert und "nein" bedeutet ein hohes Risiko der Befangenheit /Bedenken.

Die statistische Analyse

A 2 × 2-Tabelle Empfindlichkeit zu berechnen, wurde konstruiert, Spezifität, positiver Likelihood-Ratios (PLR), negativen Wahrscheinlichkeitsverhältnisse (NLR) und das Diagnose Odds Ratio (DOR) durch bivariate Regressionsmodellen, wie durch die empfohlene Cochrane Diagnosetest Genauigkeit Arbeitsgruppe [19]. Das bivariate Modell berücksichtigt das Potenzial trade-off-Effekt zwischen Sensitivität und Spezifität [23]. Der PLR wird wie folgt berechnet: Empfindlichkeit /(1-Spezifität), während die NLR wird wie folgt berechnet: (1-Empfindlichkeit) /Spezifität. Im Allgemeinen wird ein PLR > 5.0 und eine NLR < 0,2 wurden klinisch nützlich angesehen [24, 25]. DOR ist ein Vorherrschen unabhängige Indikator, der Sensitivität und Spezifität kombiniert, und wird wie folgt berechnet: PLR /NLR [26]. Die Zusammenfassung receiver operating characteristic (SROC) Kurve wurde unter dem SROC konstruiert und Gebiet (AUSROC) berechnet.

Die I
^{2
Statistik [27], das beschreibt den Prozentsatz der gesamten Variation zwischen den Studien, die Heterogenität zurückzuführen ist und nicht als Chance, wurde verwendet, um zwischen-Studie Heterogenität zu bewerten, mit einem Wert von mehr als 50%, welche die Existenz von signifikanten Heterogenität. Die I
2
Statistik wird wie folgt berechnet: 100% × (Q-df) /Q, wobei Q Cochran- Heterogenität Statistik und df Freiheitsgraden ist. Der Wert von I
2
von 0-100% liegt, wobei 0% keine beobachteten Heterogenität impliziert, und größere Werte, die zunehmende Heterogenität. Heterogenität durch die Schwelleneffekt verursacht wurde von Spearman-Korrelationskoeffizienten untersucht, wie zuvor beschrieben [28-30]. Univariable und multivariablen meta-Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um die Menge von nicht-Schwelleneffekt Heterogenität zwischen den Studien zu erkennen. Deeks Trichter wurde Grundstück angelegt Publikations-Bias und ein Signifikanzniveau von α zu bewerten = 0,05 verwendet wurde eine statistische Signifikanz zu bestimmen [31].}

Alle Analysen wurden mit durchgeführt Stata-Software (Version 12.0, StataCorp, College Station, Texas USA).

Ergebnisse |

nach dem Ausschluss Vervielfältigungen, die anfängliche Suche lieferte 1504 Datensätze, von denen 15 Artikel möglicherweise für die Aufnahme in die Meta-Analyse geeignet angesehen wurden. Nach einer Überprüfung der Volltextartikel wurden weitere sieben ausgeschlossen [32-38], insgesamt acht Artikeln für die gepoolten Analyse verlassen [15-18, 21, 39-41]. Ein Flussdiagramm, das Auswahlverfahren für das Studium Förderfähigkeit einer Zusammenfassung ist in Abb 1.

Insgesamt 1170 Patienten mit Magenkrebs aufgenommen wurden in der Meta-Analyse mit der mittleren Alter des Patienten zwischen den Studien 53 bis 71 Jahre im Bereich gezeigt. Vier Studien wurden retrospektiv Weise durchgeführt, während die übrigen nicht das Design festlegen. Sieben Studien nahmen Blutproben vor jeder Behandlung und eine Studie nahmen Proben nach der Behandlung. Die Prävalenz von HER2-Überexpression in Magenkrebs-Patienten in den Studien reichten von 6,7% auf 61,6%. Die optimale Cut-off-Wert wurde in fünf der Studien vorab festgelegt. In diesen Studien wurde ein Serum HER2-Konzentration von 15,0 ng /ml (von der Food and Drug Administration für Brustkrebs empfohlen) oder 15,2 ng /ml (in den Anweisungen des Herstellers für den jeweiligen kommerziellen Kit empfohlen) verwendet. Die übrigen drei Studien verwendet, um die Konzentration von Serum HER2 von gesunden Kontrollpersonen als Cut-off-Punkt. Zu Serum HER2 Ebenen bestimmen, wird eine Chemilumineszenz-Immunoassays (CLIA) wurde in fünf der Studien und ein Enzym-linked Immunosorbent Assay (ELISA) wurde verwendet, in den verbleibenden drei Studien verwendet. Individuelle Studien Merkmale zusammengefasst sind in Tabelle 1

Die Qualität der eingeschlossenen Studien wurde nach QUADAS-2 bewertet. Eine grafische Zusammenfassung der methodischen Beurteilung der eingeschlossenen Studien wird gezeigt in 2

Für die eingeschlossenen Studien, die insgesamt gepoolte Sensitivität betrug 0,39 (95% CI: 0,21-0,61) und die gepoolte Spezifität betrug 0,98 ( 95% CI: 0,87-1,00; Bild 3). Die gepoolte PLR ​​und NLR waren 16,6 (95% CI: 4,5-61,5) und 0,62 (95% CI: 0,46 bis 0,85) sind. Die Fläche unter der SROC betrug 0,77 (95% CI: 0,73 bis 0,80; Bild 4) und der DOR betrug 27 (95% CI: 9-81). Die Ergebnisse wurden in Tabelle 2 A Fagan nomogram zusammengefasst wurde verwendet Wahrscheinlichkeit nach dem Test auf Basis fester Vortestwahrscheinlichkeit (Bild 5).

Die zwischen-Studie Variabilität (dh Heterogenität) wurde zur Bestimmung gefunden hoch sein, sowohl für die Empfindlichkeit ( I
^{2
= 80,27%) und Spezifität ( I
2
= 95,67% ). Wir untersuchten als nächstes, ob es Schwelleneffekt war, wo Variationen in der Empfindlichkeit und Spezifität mit Unterschieden in der Cut-off-Wert von Serum-HER2 in den eingeschlossenen Studien korreliert. Überraschenderweise ergab bivariate Modellanalyse, dass es eine negative Korrelation zwischen Empfindlichkeit und Spezifität und dass 100% der Heterogenität war, war wahrscheinlich Schwelleneffekt zurückzuführen. Die Spearman-Korrelationskoeffizient betrug -1. Diese Art von Effekt kann in einem absatzförmigen Kurve führen oft, wenn die Empfindlichkeit gegen Spezifität aufgetragen ist [23], wie gezeigt in Fig 4. Wir auch andere mögliche Quellen von Heterogenität von meta-Regressionsanalyse untersucht. TNM-Stadium, Patientengruppengröße, Abtastzeit, Nachweisverfahren und der ethnischen Zugehörigkeit wurden als Kovariaten verwendet. Univariable Meta-Regressionsanalyse zeigte, dass die Patientengruppengröße für die Heterogenität der Empfindlichkeit entfielen, während TNM-Stadium, Probenahmezeit und der ethnischen Zugehörigkeit für die Heterogenität der Spezifität (Bild 6) bilanziert. Wenn jedoch alle oben genannten Kovariaten wurden in einer gemeinsamen Analysemodell einbezogen, Analyse Meta-Regression ergab, dass keiner für Heterogenität verantwortlich waren (p-Werte von 0,66, 0,07, 0,68 0,79 und 0,15 für die Bühne, Patientengruppengröße, Probenahme, Nachweis Methode und der ethnischen Zugehörigkeit, beziehungsweise).}

Schließlich Deeks Funnel-Plot das Fehlen von Publikations-Bias (p = 0,91) (Bild 7) angezeigt.

Diskussion

HER2-bezogenen Therapie erfordert die Bestimmung des HER2-Status bei Patienten mit Krebs. In der klinischen Praxis sind chirurgischen Proben und Biopsie oft verwendet, um dieses Problem zu lösen. Allerdings chirurgischen Proben in der Regel nicht für die Patienten, die keine Tumorentfernung erforderlich ist, und eine Biopsie Gewebe kann aufgrund der heterogenen HER2-Expression im Tumor ein falsch-negatives Ergebnis [42]. Chirurgische Proben und biopsiertem Gewebe bieten nur begrenzte Informationen eines Patienten HER2-Status in Bezug auf, weil sie während der Progression der Erkrankung und Behandlung keine Echtzeit-Bild des HER2-Status ermöglichen. Im Gegensatz dazu kann Serum HER2 Ebenen leicht und wiederholt und in eine weniger invasive Weise untersucht werden. Serum HER2 Überwachung ist auch weniger arbeitsintensiv als chirurgische Techniken und hat das Potential, durch automatisierte Tests durchgeführt werden, so dass eine objektive Analyse. Mehrere Studien haben hohe Konkordanzraten zwischen Serum HER2-Konzentration und Gewebe HER2-Status nachgewiesen [12, 43]. In unserer gegenwärtigen Meta-Analyse haben wir festgestellt, dass Serum HER2 hohe Spezifität für den Nachweis von Gewebe HER2-Status bei Magenkrebs gezeigt.

Die AUSROC eine globale Schätzung der Diagnoseleistung zur Verfügung stellt. Nach den vorgeschlagenen Leitlinien für die Auslegung des AUSROC Wert [44], hatte Serum HER2 eine moderate (0,7 < AUC < 0,9) diagnostische Fähigkeit HER2-positivem Magenkrebs-Patienten von HER2-negativen Patienten zu unterscheiden. Die DOR kann Werte zwischen Null und Unendlich, wobei höhere Werte, die besser diskriminierenden Testleistung. Unsere gepoolten Analyse ergab eine DOR von 27, einen moderaten diagnostischen Wert von Serum HER2 in HER2 Tumorstatus Vorhersage angibt. In klinischen Situationen ist es wichtig, zu wissen, wie ein bestimmtes Testergebnis Risiko einer Anomalie prognostiziert, werden also Wahrscheinlichkeitsverhältnisse häufig verwendet, die das Ausmaß an, zu welchem ​​ein gegebener Test würde die Wahrscheinlichkeit, Krankheit erhöhen oder zu senken [24]. Fagans nomogram ist ein grafisches Tool, mit dem Ärzte Ergebnisse verwenden lässt sich eine Wahrscheinlichkeit des Patienten abzuschätzen, eine Krankheit mit [45]. In dem Nomogramm, eine Zeile aus einem Vortestwahrscheinlichkeit des Patienten gezogen (in der Regel geschätzt nach lokalen Prävalenzdaten und veröffentlichten Berichte) durch das Wahrscheinlichkeitsverhältnis des Tests überschneidet sich mit der Wahrscheinlichkeit nach dem Test, der die Chance des Patienten zeigt, die Krankheit zu haben nach werden die Testergebnisse bekannt. In 5 mit einer gepoolten PLR von 17 und einem hypothetischen Vortestwahrscheinlichkeit von 16% (der mittlere Prävalenz für die acht Studien), die Verwendung von Serum HER2 als Test für HER2-positive Tumordiagnose der Post-Test würde erhöhen Wahrscheinlichkeit auf 76%, was bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit von Magenkrebspatienten Gewebe-HER-2 positiven Status erhöht sich von 16% auf 76% im Falle einer positiven Serum-HER2-Test aufweist. Umgekehrt wird bei einer gepoolten NLR von 0,62, verringert sich die Wahrscheinlichkeit nach dem Test von 16% bis 11% nach einem negativen Serum-HER2-Test. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass ein HER2 Serum Testergebnis ist von mittlerer diagnostischen Wert in der HER2-Status eines Patienten zu bestimmen.

Die gepoolten Schätzungen der Sensitivität und Spezifität wurden im Zusammenhang mit einem I
^{2
von 80,27% und 95,67% bzw. was auf die Anwesenheit von Heterogenität. Zu unserer Überraschung ergab die bivariate Modell-Analyse, dass alle Heterogenität war wahrscheinlich die Folge der Schwelleneffekt zu sein. Threshold-Effekt tritt auf, wenn die Studien in der mitgelieferten Meta-Analyse verwenden unterschiedliche numerische Cut-off-Werte ein Testergebnis als positiv [19] zu definieren. Cut-off-Werte in diagnostischen Tests stellen eine große Sorge, da unterschiedliche Schwellenwerte in Variationen in der Sensitivität und Spezifität führen kann. Von den Studien in unserer Meta-Analyse eingeschlossen, verwendet fünf Cut-off-Punkte, die in einer Studie verwendet, um entweder von der Food and Drug Administration für Brustkrebs oder durch den Hersteller eines bestimmten kommerziellen Kits empfohlen wurden. Die übrigen drei Studien verwendeten Serum HER2 Ebenen berechnet für gesunde Kontrollpersonen als Zäsur und diese zwischen den drei Studien variiert Kontrollkonzentrationen. Mit Schwellenwerte, die für Brustkrebs festgestellt wurden, können für Patienten mit Magenkrebs ungeeignet sein. Peng et al. die optimale Cut-off-Punkt von Serum HER2 als 10,65 ng /ml für Magenkrebs-Patienten identifiziert, die niedriger als die 15,0 ng /ml mehr Abschaltpunkt allgemein angewandt [21]. Bei der Verwendung dieses 10,65 ng /ml Schwelle, ergab ROC-Analyse eine bessere Empfindlichkeit, wenn sie mit, dass für die 15,0 ng /ml Schwelle (67,4% vs. 40%) erhalten verglichen, während die Spezifität bei 78,9% unverändert geblieben. Jedoch in einer anderen Studie [16], die optimale Serum HER2 cut-off-Wert für die Gewebe HER2-Status in Magenkrebs Vorhersage wurde gefunden 16.35 ng /ml sein, was die 15,0 ng /ml überschreitet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die optimale Serum HER2 cut-off-Wert für Patienten mit Magenkrebs von dem für Brustkrebs-Patienten verwendet werden, unterscheiden kann. Kong et al. haben sogar vorgeschlagen, dass verschiedene Ethnien verschiedene Cut-off-Werte und es kann von Vorteil sein, zu schaffen Cut-off-Werte für jede ethnische Bevölkerung [46] haben. Dies ist ein Bereich der Forschung, die eindeutig eine weitere Untersuchung rechtfertigt.}

andere mögliche Faktoren zu untersuchen, die für die Heterogenität ausmachen können, führten wir auch Meta-Regressionsanalyse. Multivariable Meta-Regressionsanalyse zeigte, dass TNM-Stadium, Patientengruppengröße, Abtastzeit, Nachweisverfahren und der ethnischen Zugehörigkeit waren für Heterogenität nicht verantwortlich. Dieser Befund weiter unseren bisherigen Ergebnis gestützt, dass Heterogenität wahrscheinlich war völlig die Folge der Schwelleneffekt zu sein. Im Hinblick auf die geringe Anzahl von Studien in die Analyse einbezogen, würden wir die Daten in einer vorsichtigeren Weg und deuten darauf hin, interpretieren, dass die relativ geringe Zahl der in Frage kommenden Studien, die die Leistung des Tests beeinträchtigen kann.

Es ist wichtig, die möglichen Einschränkungen der vorliegenden Meta-Analyse bestätigen. Erstens: Trotz einer eingehenden Suche von mehreren elektronischen Datenbanken, war die Zahl der eingeschlossenen Studien klein. Zweitens allen Studien waren aus Asien, die zu einem gewissen inhärenten Bias führen kann. Drittens konnten wir den idealen Cut-off-Wert für das Serum HER2-Test nicht bestimmt werden, da die Rohdaten nicht in den veröffentlichten Berichten zur Verfügung gestellt wurden. Groß angelegte prospektive, randomisierte Studien sind notwendig, um dieses Problem zu lösen. Viertens zeigen die Qualitätsbewertung Ergebnisse in Bild 2 gezeigt, dass es eine mögliche Gefahr der Befangenheit und Anliegen war in der Patientenauswahlverfahrens in den eingeschlossenen Studien zur Anwendbarkeit.

Nach bestem Wissen und Gewissen, unsere Studie die repräsentiert erste berichtete Meta-Analyse zur Bewertung der klinischen Nutzen von Serum HER2 in der Diagnose von HER2 Tumorstatus gerichtet. Unsere Analyse hat gezeigt, dass Serum HER2 hohe Spezifität und moderate diagnostischen Wert für die Unterscheidung von HER2-positivem Magenkrebs-Patienten von HER2-negativen Patienten, was darauf hindeutet, ihr Potenzial als Ersatz-Biomarker von HER2-Status hatte. Prospektive Studien sind nun erforderlich, um unsere Ergebnisse zu bestätigen. Insbesondere die Fähigkeit, die Prognose der Patienten und der Reaktion vorhersagen durch die Überwachung der Serum HER2 Spiegel während der Progression der Erkrankung und Behandlung garantiert zusätzliche Untersuchung.

Grundinformationen
S1 PRISMA-Checkliste.
doi: 10.1371 /journal.pone.0136322.s001
(DOC)

• PLoS ONE: Die apoptotische Wirkung von HIF-1α Hemmung in Kombination mit Glucose plus Insulin-Behandlung auf Magenkrebs unter hypoxischen Bedingungen
• PLoS ONE: Multidrug-Resistance Verwandte Lange nicht-kodierenden RNA-Expression Profil Analyse von Magenkrebs