PLoS ONE: Genetische Anfälligkeitsfaktoren auf Gene, die in der Steroidhormon-Biosyntheseweg und Progesterone Receptor für Magenkrebs Risk

Abstrakt

Hintergrund

Das Ziel der Studie war es, die Rolle der zu untersuchen Gene ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
, HSD17B1
) in der Steroidhormon-Biosynthese beteiligt und Progesteron-Rezeptor ( PGR
) in der Entstehung von Magenkrebs in einer populationsbasierten zwei-Phasen-genetischen Assoziationsstudie.

Methoden

in der Ermittlungsphase, 108 Kandidaten SNPs in der Steroidhormon-Biosynthese in Zusammenhang stehenden Genen und PGR
wurden in 76 Magenkrebs-Fälle und 322 Kontrollen in der koreanischen Multi-Zentren-Krebs Kohorte analysiert. Statistisch signifikant in der Entdeckungsphase identifiziert SNPs wurden in einem erweiterten Satz von 386 Fällen und 348 Kontrollen neu bewertet. Pooled- und Meta-Analysen wurden durchgeführt, um die Ergebnisse zusammenzufassen.

Ergebnisse |

Von den 108 SNPs in Steroidhormon-Biosynthese in Zusammenhang stehenden Genen und PGR
in der Entdeckungsphase analysiert , 23 SNPs in PGR
im rezessiven Modell und 10 SNPs in CYP19A1
in den rezessiven oder additive Modelle mit erhöhter Magenkrebsrisiko signifikant assoziiert waren ( p
< 0,05). Die kleineren Allelfrequenzen der SNPs sowohl in der Entdeckung und Erweiterung Phasen waren statistisch nicht unterschiedlich. Pooled- und Meta-Analysen zeigten, CYP19A1
rs1004982, rs16964228 und rs1902580 hatten ein erhöhtes Risiko für Magenkrebs (gepoolte OR [95% CI] = 1,22 [1,01-1,48], 1,31 [1,03-1,66], 3,03 [1,12-8,18], beziehungsweise). Im Gegensatz dazu alle PGR
SNPs waren signifikant mit Magenkrebsrisiko statistisch nicht verbunden.

Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, CYP19A1
dass Codes Aromatase
eine wichtige Rolle bei der Vereinigung von Magenkrebs Risiko spielen können und einen genetischen Marker für Magenkrebs Anfälligkeit sein

Citation:. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin A, Choi BY, et al. (2012) Genetische Anfälligkeitsfaktoren auf Gene, die in der Steroidhormon-Biosyntheseweg und Progesterone Receptor für Magenkrebsrisiko. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10.1371 /journal.pone.0047603

Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 29. April 2012; Akzeptiert: 12. September 2012; Veröffentlicht am: 23. Oktober 2012

Copyright: © Cho et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Studie durch einen Zuschuss aus (1) die National R &unterstützt wurde; D-Programm für Cancer Control, Ministerium für Gesundheit & Welfare, Republik Korea (0520140); (2) das Basic Science Research Program durch die National Research Foundation of Korea gefördert durch das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Technik [NRF-2009-353-0066258]; und (3) die Grund Research Laboratory (BRL) Programm durch die National Research Foundation of Korea gefördert durch das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Technik [2011-0001564]. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebssterblichkeit ist die zweitgrößte in der Welt [1]. Magen-Krebs-Inzidenz ist etwa zwei mal größer bei Männern als bei Frauen in vielen Regionen der Welt [2], und das Verhältnis kleiner wird nach 60 Jahren, wenn die meisten Frauen Menopause erreichen. Magenkrebsinzidenz bei Männern ist mehr als doppelt so hoch als bei Frauen in der koreanischen Bevölkerung (62,2 vs.
24,6 pro 100.000 Personen) [3]. Diese globale Konsistenz einer hohen männlichen zu weiblichen Inzidenz Verhältnis bei Magenkrebs kann auf eine hormonelle Unterschied zwischen Männern und Frauen zurückzuführen sein. So wurde die Hypothese aufgestellt, dass die weiblichen Geschlechtshormone Östrogen und Progesteron, kann eine schützende Rolle bei Magenkrebs Inzidenz spielen.

Obwohl inkonsistent, epidemiologische Studien, die diese Hypothese unterstützen. Viele epidemiologische Studien ein geringeres Risiko für Magenkrebs mit größerer Lebensdauer der Exposition gegenüber endogenen Östrogen [4] - [11], während einige Studien keinen Zusammenhang zeigte [12] - [16]. Tier und In-vitro-Studien
auch diese Hypothese zu unterstützen. Weibliche und kastrierten Ratten hatten eine geringere Inzidenz von Magenkrebs als nicht-behandelten männlichen Ratten in N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin Karzinogenese-Modell [17]. In H. pylori
-induzierten Magenkrebs-Mausmodell, 17-beta-Estradiol fungierte als Schutzfaktor im Magen Karzinogenese [18]. Estrogen zeigten eine Zunahme der Apoptose in AGS menschlichen Magenkrebszellen [19]. Zusätzlich stimuliert Östrogen Expression von Kleeblatt-Peptide, die in Schleimhautschutz im Magen von Bedeutung sind [20]. Obwohl veröffentlichten Studien über Östrogen Einfluss auf Risiko von Magenkrebs inkonsistent sind, eine aktuelle Meta-Analyse mehr Exposition gegenüber Östrogen Effekte von entweder Eierstock- oder exogenen Ursprungs unterstützt Risiko von Magenkrebs verringern kann [21].

Östrogen- und Progesteron synthetisiert in der Steroidhormon-Biosynthese. Steroidhormonrezeptoren wie Östrogen und Progesteron wurden identifiziert und sind in der Magenschleimhaut und Krebsgeweben exprimiert [22] - [26]. Daher kann Steroidhormon-Biosyntheseweg und deren Rezeptoren durch genetische Variationen verwandter Gene verändert werden, um dadurch zu verändern und zu Magenkrebs individuelle Empfindlichkeit beiträgt. Von Hormonrezeptoren, insbesondere konzentrierten wir uns auf den Progesteronrezeptor ( PGR
), weil Progesteron ein wesentlicher Faktor für Magen-Krebsentstehung als Östrogen sein könnte. Eine Tierstudie [27] zeigten, dass Onapriston, ein Progesteron anatagonist, gehemmt Magentumorwachstum sowie Östradiol-stimulierte Wachstum.

Die Hypothese der aktuellen Studie ist es, genetische Polymorphismen in der Steroidhormon-Biosynthese beteiligt und PGR kann
einzelnen beeinflussen die Anfälligkeit für die Entwicklung von Magenkrebs. Um zu untersuchen, wurde die Hypothese, ein Zwei-Phasen-genetischen Assoziationsstudie durchgeführt: 1) die Entdeckung Phase war ein Kandidatengen-Ansatz Analyse auf fünf Gene konzentriert in der Steroid-Biosynthese beteiligt sind ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
und HSD17B1
) und das Hormon-Rezeptor-Gen ( PGR
); 2) die Verlängerungsphase untersuchte ferner die wichtigsten SNPs in der Entdeckung, Analyse identifiziert.

Materialien und Methoden

Studienpopulation

In der Ermittlungsphase, die populationsbasierte verschachtelten Fall-Kontroll-Studie Bevölkerung wurde von der koreanischen Multi-Zentren-Krebs Cohort (KMCC), eine Community-basierte prospektive Kohorten von Teilnehmern aus vier städtischen und ländlichen Gebieten in Korea (Haman, Chungju, Uljin und Youngil) von 1993 bis 2004 rekrutiert rekrutiert [28]. Die Teilnehmer füllten detaillierte standardisierte Interview basierte Fragebögen über die allgemeine Lebensstil, Anamnese, körperliche Aktivität, Ernährung, reproduktive Faktoren, Pestizidbelastung und zusätzliche Umweltfaktoren. Blut und Spoturinproben wurden bei -70 ° C und -20 ° C gesammelt und gespeichert sind.

Bei 31 Dezember 2002 136 Magenkrebs-Fälle in der KMCC durch computerisierte Rekord Verbindungen zum nationalen identifiziert wurden Krebsregister, die nationalen Sterbeurkunde und die Krankenversicherung Krankenakten. Die passiven Follow-up-Verfahren wurden berichtet 99% effizienter und Vollständigkeit zu sein versichert wurde [29]. Fälle diagnostiziert vor der Einstellung (N = 36) und ohne Blutproben (N = 16) wurden ausgeschlossen. Krebs-freie Kontrollen wurden zufällig aus der Bevölkerung KMCC ausgewählt. Es gab vier Kontrollen zu jedem Magenkrebs Fall von Inzidenzdichte Probenahme abgestimmt auf das Alter (± 5 Jahre), Geschlecht, Wohnviertel, und Einschreibung. Zusätzlich wurden acht Fälle und 14 Kontrollen aufgrund unzureichender DNA oder schlechte Genotypisierung ausgeschlossen. Schließlich 76 Fällen und 322 Kontrollen in der Entdeckungsphase enthalten waren.

In der Verlängerungsphase, 388 Magenkrebs-Fall-Kontroll-Sets wurden wie folgt gewählt. Es gab 95 neue Magenkrebsfälle und 52 häufiger Fälle im Dezember 2008 und 52 weitere Fälle, deren Blutproben später aus dem KMCC erhalten. Darüber hinaus von März 2002 bis September 2006 490 neu Magenkrebs-Patienten von zwei Universitätskliniken in Korea diagnostiziert, die Chungnam Universitätsklinikum und Hanyang Universität GURI Krankenhaus identifiziert wurden, waren. Epidemiologische Daten und venöse Blutproben wurden zum Zeitpunkt der Diagnose oder vor Magenkrebs Operation gesammelt. Unter ihnen 189 Fälle mit genügend DNA-Proben und informierte Zustimmung enthalten waren. Community-based Kontrollen nach Alter abgestimmt (± 5 Jahre), Geschlecht und Einschreibung Jahr 2001 bis 2005 wurden zufällig aus der KMCC ausgewählt. Es gab zwei Fälle und 40 Kontrollen ausgeschlossen aufgrund der schlechten Genotypisierung und unzureichende Probe. Schließlich 386 Fällen und 348 Kontrollen wurden in der Verlängerungsphase enthalten. Gepoolt und Meta-Analysen enthalten 462 Fälle und 670 Kontrollen.

Ethik Statement

Alle Teilnehmer bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben, bevor die Studien eintreten. Die Studienprotokolle für die KMCC und aktuelle eingebettete Fall-Kontroll-Studien wurden von den Institutional Review Boards von Seoul National University Hospital und dem National Cancer Center of Korea (H-0110-084-002 genehmigt, C-0907-044-2861-170 ) und Hanyang University Hospital (2003-4)

Candidate Gene und SNP-Auswahl

Es waren sieben Gene in der Phase Entdeckung aus der Literatur ausgewählt, die sich wie folgt dar:. Progesteron-Rezeptor ( PGR
); Cytochrom P450, Familie 19, Unterfamilie A, Polypeptid 1 ( CYP19A1
); Cytochrom P450, Familie 17, Unterfamilie A, Polypeptid 1 ( CYP17A1
); Hydroxysteroid (17-beta) Dehydrogenase 1 ( HSD17B1
); Hydroxysteroid (17-beta) Dehydrogenase 2 ( HSD17B2
); Hydroxy-delta-5-Steroid-Dehydrogenase, 3 beta- und delta-steroid-Isomerase 1 ( HSD3B1
).

Candidate single nucleotide polymorphisms (SNPs) von ausgewählten Gene wurden nach dem folgenden ausgewählten Kriterien: 1) berichteten über eine mögliche funktionelle Bedeutung in früheren Studien zu haben; 2) kleinere Allelfrequenz (MAF) > 0,05 in den asiatischen Datenbanken wie SNP500Cancer, HapMap oder CGAP mit dbSNP IDs (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) gleichzeitig, MAF > 0,05 in HapMap Japanisch (JET). Schließlich 117 SNPs mit einem Design-Score = 1,1, r ^{2 > 0,8 in fünf Kandidatengene in der Steroidhormon-Biosynthese und PGR
wurden genotypisiert. Es gab in der Intron-Region 105 SNPs, acht befindet SNPs in der Promotorregion (flankierende Region oder UTR) und vier SNPs befindet sich in der codierenden Region (Appendix S1).}

In der Verlängerungsphase wurden SNPs wie folgt gewählt. Für PGR
, in der Entdeckung, Analyse wurden 23 SNPs signifikant und erstellt eine große Haploblock. Es gab zwei SNPs der 23 SNPs in der kodierenden oder 3UTR Region. Die rohen und permutiert p
-Werten waren weniger als 0,04. Für CYP19A1
gab es zehn signifikante SNPs (raw p
-Wert < 0,05) im Intron-Region. CYP19A1
sechs Blöcke und die signifikanten SNPs in der Entdeckungsphase erstellt in den Blöcken angeordnet wurden 4, 5 und 6.

Genotyping

Genomic DNA-Konzentrationen wurden für alle Studie gemessen Probanden mit einem Spektrophotometer (Nanodrop ND-1000, Nanodrop Technologies). Genotypisierung in der Entdeckungsphase wurde mit GoldenGateTM-Assay (Illumina®, San Diego, CA) durchgeführt. Von den 117 SNPs wurden neun SNPs wegen des Ausfalls der Genotypisierung (rs6203 andrs9939740) unbrauchbar erachtet wird, SNP Anrufrate < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 und rs2830), Monomorphismus (rs7175531, rs4243229) und wurden ausgeschlossen in Die Analyse. Schließlich haben wir analysiert, 108 SNPs in sechs Gene (Genotypisierung Rate von 99,5%) in 76 Fällen und 322 Kontrollen. Zur Qualitätskontrolle und zu bewerten intraindividuelle Konkordanzrate, 52 Doppelproben wurden in der Genotypisierung Platte zufällig verteilt gewährleisten. Konkordanzraten für alle Tests waren mehr als 99%.

Die Genotypisierung in der Verlängerungsphase wurde die IlluminaVeraCodeGoldenGate Assay mit BeadXpress unter Verwendung von nach dem Protokoll des Herstellers (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Um die Zuverlässigkeit der beiden unterschiedlichen Genotypisierungsmethoden, 135 Proben (59 Fälle und 76 Kontrollen) zu gewährleisten, wurden sowohl von der Genome-Wide Mensch SNP Genotypisierung Array 5.0 und dem IlluminaVeraCodeGoldenGate Assay und die Konkordanzrate betrug > 98,2%. Aufgrund der hohen Konkordanzrate, wurden alle Proben in der Analyse enthalten sind; diskordanten Proben wurden aus der Analyse nicht beseitigt.

Statistische Analyse

Chi-Quadrat-and Student t
-Test wurden durchgeführt, um ausgewählte Eigenschaften zwischen Magenkrebs Fällen und Kontrollen zu vergleichen. Unterschied in ausgewählten Eigenschaften, die Sex waren, Alter, H. pylori
Infektion, CagA und VacAseropositivity, Rauchen, Alkohol trinken, und Gastritis Geschichte zwischen Fällen und Kontrollen wurden durch eine p
-Wert von 0,05 bestimmt.

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht ( 0,0001; HWE) wurde in der Kontrollgruppe für alle SNPs mit dem Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test mit einem Cut-off von HWE p-Wert <ausgewertet. Bei der Entdeckung Analyse der Assoziation zwischen den einzelnen SNPs und Risiko von Magenkrebs bewertet wurde auf rohen basiert und permutiert p
-Werten unter Verwendung der Likelihood Ratio Test (LRT) mit einem Freiheitsgrad in dem Additiv, dominant, und rezessiv Modelle. Die additive Modell nimmt eine Dosis-Wirkungs-Effekt mit zunehmender Anzahl von varianten Allelen. Die dominante und rezessive Modelle sind Tests für die Moll-Allel. Wenn d das kleinere Allel und D ist das wichtigste Allel, das vorherrschende Modell ist DD vs.
Dd + Dd und das rezessive Modell ist dd vs.
DD + Dd. Permutierten p
-Werten wurden von 100.000 Permutationstests im einzelnen SNP-Modell geschätzt. Um falsche Assoziationen zu falsch-positiven Ergebnissen zu vermeiden, die falsche Entdeckung Rate (FDR) eine Benjamini-Hochberg-Methode unter Verwendung von berechnet wurde [30]. Magenkrebsrisiko als Odds Ratios berechnet wurde (RUP) und 95% Konfidenzintervall (CI) mit unbedingten logistischen Regressionsmodells für Risikofaktoren Anpassung in diesem Alter waren, Raucherstatus (je vs.
Nie), H. pylori
Infektion (positive vs.
negativ) und CagA Seropositivität (positive vs.
negativ) in den Zusatz, dominant und rezessiv Modelle. Haploblocks wurden unter Verwendung des Standard-Algorithmus erstellt [31] und Tag-SNPs wurden in Haplotyp-Analyse identifiziert.

In der Verlängerungsphase, die wichtigsten SNPs in der Entdeckungsphase wurden erneut analysiert. mit unbedingten logistischen Regressionsmodells Anpassung für die gleichen Risikofaktoren Basierend auf den Zusatzstoff und /oder rezessiv Modelle wurde Magenkrebsrisiko als OR [95% CI] geschätzt, wie oben erwähnt. Die statistische Signifikanzniveau für die Entdeckung und Erweiterung Phasen war p
-Wert < 0,05. Um die Ergebnisse aus der Entdeckung und Erweiterung zusammenzufassen Analysen, pooled- und Meta-Analysen wurden durchgeführt. Mit dem festen Wirkungs-Modell, zusammengefasst OR [95% CI] berechnet wurden. Auch Heterogenität über die Untersuchungen der Cochran Q Statistiken ausgewertet wurde [32]

Alle statistischen Analysen wurden durchgeführt unter Verwendung von SAS-Software-Version 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina), PLINK Software-Version 1.06 (http.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], und Haploview 4.1-Software (http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

Ergebnisse |

gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Fällen und Kontrollen für alle ausgewählten Merkmale in der Entdeckung und Erweiterung Probanden ( p
> 0,05) (Tabelle 1). In der gepoolten-Analyse, eine größere Anzahl von Fällen waren CagA und VacA seropositiv und Raucher ( p
< 0,05).

Von den 108 SNPs in fünf Steroidhormon-Biosynthese in Zusammenhang stehenden Genen und PGR
in der Entdeckungsphase analysiert, 23 SNPs in PGR
im rezessiven Modell und 10 SNPs in CYP19A1
in den rezessiven oder additive Modelle mit einem erhöhten Magenkrebs signifikant assoziiert waren Risiko in der einzelnen SNP-Analyse ( p
< 0,05). PGR
rs542384, PGR
rs543215, PGR
rs613120 und PGR
rs1456765 präsentierte 100.000 Permutationstest p
< 0,01 , obwohl FDR p-Werte nicht signifikant (Tabelle 2) waren.

Haplotyp-Blöcke wurden von der LD Grundstück identifiziert. Ein Block wurde definiert durch PGR
, die alle 27 enthalten PGR
SNPs aus der Entdeckungsphase (Abbildung S1), während sechs Blöcke definiert wurden von CYP19A1
(1, 2 und 3).

die kleineren Allelfrequenzen der SNPs sowohl in der Entdeckung und Erweiterung Phasen waren statistisch nicht unterschiedlich. Pooled- und Meta-Analysen zeigten, CYP19A1
statistisch signifikant mit Magenkrebsrisiko verbunden war. Minor Allele G, T und A für rs1004982, rs16964228 und rs1902580 jeweils berichteten über eine 1,22 (95% CI [1,01-1,48]), 1,31 (95% CI [1,03-1,66]) und 3,03 (95% CI [1,12-8,18]) ein erhöhtes Risiko für Magenkrebs, jeweils in der gepoolten-Analyse. Meta-Analyse zeigte ähnliche Assoziationen. Im Gegensatz dazu alle PGR
SNPs wurden mit Magenkrebsrisiko (Tabelle 3) nicht statistisch signifikant assoziiert.

Diskussion

CYP19A1
genetischen Polymorphismen, insbesondere rs1004982, rs16964228, rs1902580, wurden mit einem erhöhten Risiko für Magenkrebs in der aktuellen Studie verbunden. Die Entdeckung Analyse zeigte 23 SNPs in PGR
wurden mit einem erhöhten Magenkrebsrisiko verbunden und schuf eine große haploblock in Haplotypenanalyse, obwohl Verbände in der gepoolten-Analyse nicht signifikant waren.

CYP19A1
Encodierungen CYP19
Aromatase, ein Mitglied der Cytochrom-P450-Superfamilie, die das Hauptenzym ist, dass die letzte und geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt der Östrogen-Biosynthese (Aromatisierung von Androstendion und Testosteron zu Östron und Östradiol bzw. katalysiert, ) [34]. CYP19
Gen auf Chromosom 15q21.1 kartiert, erstreckt sich über etwa 123 kb, und die regulatorische Region enthält mindestens 190 verschiedene Promotoren, die mit hormonell gesteuert in einem Signalweg spezifisch [35] oder gewebespezifische Regulierung Promotoren, wie gonadalen oder adipose Stroma [36] - [39]. CYP19
Mutationen erhöht haben gezeigt, oder verringert, wodurch die Aktivität der Aromatase Mengen an zirkulierendem Östrogen zu verändern [40] - [43]. CYP19A1
genetische Variation im Zusammenhang mit Studien untersuchten die Assoziation mit verschiedenen Hormon Zusammenhang mit Krebserkrankungen wie Brust-, Endometrium-, Eierstock- und Prostatakrebs [44] - [49]. Aromatase-Aktivität stimuliert Brustkrebszellwachstum [50], Aromataseexpression Ebenen in Brusttumoren erhöht [51], und war die Hauptquelle von 17β-Östradiol in Brusttumoren und das umgebende Gewebe bei postmenopausalen Frauen [52], [53]. Untersuchungen über die Rolle von CYP19A1
spezifisch für menschliche Magen Karzinogenese begrenzt sind. Allerdings hat die starke Expression von mRNA CYP19
Aromatase wurde in der Magenschleimhaut bei erwachsenen Ratten und Aromatase-Aktivität in Magenkarzinom Humanproben wurde [25] zeigten, gezeigt. Dies deutet auf einen Mechanismus, der orphic Varianten der Codierung Polym CYP19
Gene durch Veränderung ihrer kodierten Enzyms beeinflussen Krebsanfälligkeit kann, entweder durch die Expression oder Funktion, Östrogensynthese zu modulieren. Unsere Ergebnisse legen nahe, die Möglichkeit, dass genetische Varianten von CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 und rs1902580) könnte bei der Veränderung der Östrogenspiegel und beeinflussen Apoptose, Schleimhautfunktion, der Karzinogenese und damit Magenkrebsrisiko beteiligt werden.

Es gibt nur begrenzte Studien, die Gene des Steroidhormons Stoffwechselweg und Magenkrebs zu untersuchen. Eine japanische Studie beobachteten eine statistisch signifikante Assoziation zwischen mehreren CYP19A1
SNPs (rs4646 und rs1902586) und Magenkrebsrisiko [54]. Eine bevölkerungsbasierte Studie in Polen, die 295 Magenkrebs-Fälle enthalten und 415 Kontrollen auch ein paar von den gleichen SNPs (rs4646 und rs1902586) Genotypisierung wurde jedoch eine signifikante Assoziation nicht gefunden [55]. Diese SNPs wurden in unserer Studie nicht genotypisiert jedoch andere SNPs von CYP19A1
statistisch signifikante Assoziationen zeigten. Wir genotypisierter CYP19A1
rs16964228, rs1902580, rs1004982 und die jeweils in Intron-Bereich in drei Blöcke, Block 4, Block 5 und Block 6, angeordnet sind. Obwohl die funktionelle Bedeutung von CYP19A1 rs16964228
, rs1902580, rs1004982 und für CYP19
Enzym ist nicht klar, CYP19A1
als Schlüsselmarker der individuellen Anfälligkeit wirken kann und sein genetisches Varianten können die Entwicklung von Magenkrebs zu ändern, aber eine weitere Bestätigung gerechtfertigt ist

geprüft Viele Studien CYP19A1
mit hormonell assoziierten Krebserkrankungen wie Brust-, Prostata, Endometrium [56] - [59]. . SNPs rs10046 (T) und rs936306 (T) vorgeschlagen, "eine hohe Aktivität Allele" zu sein aufgrund ihrer Verbindung mit 10% bis 20% erhöhten Niveaus Estradiol und Estron bei postmenopausalen Frauen zirkulierender [58], [60], [61] zeigen, obwohl keine signifikante Assoziation mit Brustkrebs [60], [62]. In der aktuellen Studie wurde rs10046 nicht genotypisiert, aber rs936306 genotypisiert. Während rs936306 in der Entdeckungsphase signifikant war, rs936306 war unbedeutend in den gepoolten und Meta-Analysen.

Unsere Analyse Entdeckung zeigte 23 SNPs in PGR
wurden für Magenkrebs mit einem erhöhten Risiko verbunden. In unserer Haplotypanalyse, die signifikanten 23 SNPs aus der Entdeckung Analyse, zusätzlich zu den verbleibenden vier PGR
SNPs, die genotypisiert wurden, gebildet einem großen Block, was auf diese SNPs miteinander korreliert werden und mit Magen assoziiert Krebs. Jedoch aufgrund der unzureichenden Leistung im rezessiven Modell, der Verlängerungsphase keine statistisch signifikante Assoziation mit dem Fall meldete PGR
SNPs. PGR
Spiegel wurden bei Magenkrebs Patienten Gewebe signifikant erhöht, während nicht in normalem Gewebe [63] Magenschleimhaut was darauf hindeutet, kann das Zielgewebe für Progesteron Aktion sein [64]. Daher polymorphe Varianten von PGR
kann durch Änderung seines kodierten Rezeptorstatus Expression und Funktion in der Modifikation von Magenkrebs Anfälligkeit einbezogen werden.

Dies war zwar ein Zwei-Phasen-Studie, dass die Zahl zu erhöhen, soll der Studienteilnehmer war die Leistung dennoch niedrig und geschichtete Analyse nicht nach hormonellen Faktoren wie Menopausenstatus, Geschlecht und Krebs-Typ, wie Herz- und nicht-kardialen ermöglichen. Die Ätiologie von Magenkrebs ist multifaktoriell, und eine eingehende Verständnis der Risiko- und Schutzfaktoren und ihrer Wechselwirkungen wird ein noch besseres Verständnis der Krankheit helfen, bieten. Außerdem ist in der Verlängerungsphase, Krankenhaus und Community-basierte Fälle wurden abgestimmt auf Community-basierte Steuerungen, die Bias einführen kann. Es wurde jedoch Informationen Bias, da die Menschen mit ihren Genen und Veränderungen in Genen sind nicht üblich geboren werden minimiert. Außerdem wurde Selektions-Bias minimiert, da Fälle Kontrollen nach Risikofaktoren in der ersten Studie Designphase angepasst wurden.

Die Studie ist ein Zwei-Phasen-genetischen Assoziationsstudie. In der Kandidaten Ansatz genetische Analyse signifikante SNPs, die in der Entdeckungsphase identifiziert wurden, wurden in der Verlängerung Phase erneut analysiert. Zweitens ist diese populationsbasierte eingebettete Fall-Kontroll-Studie ist frei von vielen Vorurteilen gemeinsam in retrospektiven Designs. Störfaktoren wurden in multivariate Modelle angepasst.

Insgesamt diese populationsbasierten Zwei-Phasen-genetischen Assoziationsstudie Berichte CYP19A1
genetische Varianten, rs16964228, rs1902580, rs1004982 und sind deutlich im Zusammenhang mit Magenkrebsrisiko und scheinen einen genetischen Marker für die Anfälligkeit im Magen-Karzinogenese in der koreanischen Bevölkerung. Da CYP19A1
's Schlüsselrolle bei der Östrogen-Biosynthese, CYP19A1
Polymorphismen, die Östrogen-Produktion verändern können in Magen-Krebsentstehung beteiligt sein. Zukünftige Studien von Östrogen und Testosteron Biomarker aus Blut und Urin sind erforderlich, um zu bestätigen und weiter die molekularen Grundlagen verstehen.

Grundinformationen
Abbildung S1.
PGR
Genkarte und LD-Block. D 'und LOD-Werte wurden für die Auswahl der LD-Farbschema in der Entdeckungsphase verwendet. SNPs in Kästchen angezeigt repräsentieren SNPs in der Verlängerung erneut analysiert
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
Anhang S1.
Detaillierte Informationen zu den Kandidatengene und SNPs in der Steroidhormon-Biosynthese und PGR
.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047603.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: MicroRNA-149 hemmt die Proliferation und Zellzyklus durch die gezielte Ausrichtung der ZBTB2 in menschlichen Magenkrebs
• PLoS ONE: Interaktion zwischen GSTP1 Val-Allel und H. pylori-Infektion, Rauchen und Alkoholkonsum und Risiko von Magenkrebs bei der chinesischen Bevölkerung