PLoS ONE: genetinį imlumą veiksnių poveikis genus į steroidinių hormonų biosintezė kelio ir progesterono receptorių skrandžio vėžio riziką

Anotacija

Fonas

Tyrimo tikslas buvo ištirti genų (vaidmenį, HSD3B1
CYP17A1
CYP19A1
HSD17B2
HSD17B1
) dalyvauja steroidinių hormonų biosintezė kelią ir progesterono receptorių ( AAR
) į skrandžio vėžio etiologijos populiacijos pagrindu dviejų fazių genetinis asociacija tyrimas.

metodai

atradimas etape 108 kandidatės SNP į steroidų hormonų biosintezė kelias susijusių genų ir AAR
buvo analizuojami 76 skrandžio vėžiu atvejai ir 322 kontrolės Korėjos "Multi-Center vėžio kohortos. Statistiškai nustatytos atradimas etape reikšmingi SNP buvo pakartotinai tiriami atliekant pratęstas rinkinį 386 atvejų ir 348 kontrolės. Pooled- ir metaanalizės metu buvo apibendrinti rezultatus.

Rezultatai

Iš 108 VNP-ai steroidų hormonų biosintezės kelią susiję genų ir AAR
analizuojami atradimas etape , 23 SNP į AAR
į recesyvinis modelio ir 10 VNP-ai į CYP19A1
į recesyvinius ar priedų modelių buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia skrandžio vėžio rizika ( p
< 0,05). Nedideli alelių dažniai VNP-ai tiek atradimų ir pratęsimo etapų statistiškai nesiskyrė. Pooled- ir metaanalizės parodė, CYP19A1
rs1004982, rs16964228 ir rs1902580 turėjo didesnę riziką skrandžio vėžiu (jungtinės arba [95% PI] = 1,22 [1.01-1.48] 1.31 [1.03-1.66], 3.03 [1,12-8,18], atitinkamai). Priešingai, visi AAR
SNP nebuvo statistiškai reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio riziką.

Išvados

Mūsų rezultatai rodo, CYP19A1
kad kodai aromatazės
gali vaidinti svarbų vaidmenį skrandžio vėžio rizika asociacijos ir būti genetinis žymuo skrandžio vėžio jautrumą

nurodomoji dalis:. Cho LY Yang JJ Ko KP Ma SH, Shin a Choi BY, ir kt. (2012), genetinį imlumą veiksnių poveikis genus į steroidinių hormonų biosintezė kelią ir progesterono receptorių skrandžio vėžio riziką. PLoS vieną iš 7 (10): e47603. Doi: 10,1371 /journal.pone.0047603

redaktorius Mykolas Scheurer, Baylor medicinos koledžo, Jungtinės Amerikos Valstijos

Gauta 29 balandžio 2012 m Priimta rugsėjo 12, 2012 m Paskelbta: Vasaris 23, 2012

Visos teisės saugomos: © Cho et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis tyrimas parėmė dotaciją (1) Nacionalinė & d vėžio kontrolės programa, sveikatos apsaugos ministerija & Gerovė, Korėjos Respublika (0520140); (2) Pagrindinis Mokslas tyrimų programa pagal nacionalinės mokslinių tyrimų fondo Korėjos finansuojamą Švietimo ir mokslo ministerija, Mokslo ir technologijų [NRP-2009-353-0066258]; ir (3) pagrindinis tyrimų laboratorija (BRL) programa, per Nacionalinės mokslinių tyrimų fondo Korėjos finansuoja Švietimo, mokslo ir technologijų [2011-0001564] ministerija. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžio mirtingumas yra antras didžiausias pagal [1] visame pasaulyje. Skrandžio vėžio dažnis yra maždaug du kartus daugiau vyrų nei moterų daugelyje pasaulio regionų [2], ir šis santykis tampa mažesnis po 60 metų, kai dauguma moterų pasiekti menopauzės. Skrandžio vėžio dažnis vyrų yra daugiau nei dvigubai negu moterų Korėjos gyventojų (62,2 vs.
24,6 100,000 asmenys) [3]. Tai pasaulinė nuoseklumas aukšto vyrų ir moterų sergamumo santykis skrandžio vėžio gali būti dėl hormonų skirtumus tarp vyrų ir moterų. Taigi, jis buvo iškėlė hipotezę, kad moterys sex steroidinių hormonų, estrogenų ir progesterono, gali atlikti apsauginį vaidmenį skrandžio vėžio atvejų.

Nors nenuoseklūs, epidemiologiniai tyrimai patvirtina šią hipotezę. Daugelis epidemiologinių tyrimų pranešė sumažėjo rizika skrandžio vėžio su didesniu gyvenime poveikio endogeninių estrogenų [4] - [11], o kai kurie tyrimai neparodė asociacija [12] - [16]. Gyvūnų ir in vitro
tyrimai taip pat palaiko šią hipotezę. Moteris ir kastruoti žiurkės turėjo mažesnis sergamumas skrandžio vėžiu, nei žiurkių N-metil-N 'nitro-N-nitrozoguanidino kancerogenezės modelį [17] neapdorotų vyrai. Be H. pylori
indukuotų skrandžio vėžys pelės modelis, 17 beta estradiolio veikė kaip apsauginis veiksnys skrandžio kancerogenezėje [18]. Estrogenai parodė į apoptozės padidėjimą AGS žmogaus skrandžio vėžio ląstelių [19]. Be to, estrogenas skatina išraiška Trójliść peptidų, kurie yra svarbūs į gleivinės apsaugos skrandžio [20]. Nors paskelbti tyrimai estrogenų įtaka skrandžio vėžio rizika yra nenuoseklūs, neseniai metaanalizė palaiko ilgesnis išlaikymas estrogenų poveikį abiejų kiaušidžių ar egzogeninė kilmės, gali sumažėti skrandžio vėžio riziką [21].

Estrogenų ir progesterono sintezės į steroidinių hormonų biosintezė keliu. Steroidų hormonų receptorių antagonistų, tokių kaip estrogeno ir progesterono buvo nustatyti ir yra išreikštas skrandžio gleivinės ir vėžio audinių [22] - [26]. Todėl, steroidų hormonų biosintezė kelias ir jų receptoriai gali būti pakeista genetinių variantų susijusių genų, taip keičia ir prisideda prie individualios jautrumo skrandžio vėžio. Hormoninių receptorių, ypač, mes sutelktas į progesterono receptorių ( AAR pervežimas), nes progesteronas gali būti pagrindinis veiksnys skrandžio kancerogenezėje nei estrogenų. Gyvūnas tyrimas [27] parodė, kad onapristone, progesterono anatagonist, slopino skrandžio naviko augimas, taip pat estradiolio-skatino augimą.

dabartinės studijų hipotezė yra genetiniai polimorfizmas dalyvaujančios steroidinių hormonų biosintezė keliu ir AAR
gali įtakoti individualus jautrumas skrandžio vėžio vystymąsi. Ištirti hipotezę, dviejų fazių genetinis asociacija tyrimas buvo atliktas: 1) atradimas etapas buvo kandidatas genų požiūris analizė sutelkiant dėmesį į penkių genų, dalyvaujančių steroidų biosintezė keliu ( HSD3B1
CYP17A1
CYP19A1
HSD17B2
, ir HSD17B1
) ir hormonų receptorių genas ( AAR
); 2) išplėtimas etapas toliau nagrinėjo svarbiausius SNP nustatytus atradimas analizė.

Medžiagos ir metodai

Studijų Gyventojų

atradimas etape, gyventojų pagrindu įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas gyventojai buvo įdarbinti iš Korėjos "Multi-Center vėžio kohortos (KMCC), bendruomeninė būsimasis kohortos dalyvių įdarbinti iš keturių miesto ir kaimo vietovėse Korėjoje (Hamana Chungju, Uljin ir Youngil) nuo 1993 per 2004 [28]. Dalyviai baigtas išsamias standartizuotas interviu, pagrįstus klausimynus bendro gyvenimo būdą, medicinos istorijos, fizinio aktyvumo, mitybos, dauginimosi veiksnių, pesticidai ir papildomų aplinkos veiksnių. Kraujo ir vieta šlapimo mėginiai buvo surinkti ir saugomi -70 ° C temperatūroje ir -20 ° C, atitinkamai.

gruodžio 31 d, 2002, 136 skrandžio vėžio atvejų, KMCC buvo nustatyti kompiuterinėmis įrašų būtų sujungta su nacionalinio vėžio registro, nacionalinė mirties liudijimas ir sveikatos draudimo medicininių įrašų. Pasyvus tolesnių metodai buvo pranešta, kad 99% efektyvus ir išsamumas buvo tikri [29]. Atvejai diagnozuota prieš įdarbinant (n = 36) ir be kraujo mėginiai (n = 16) buvo atmesti. Vėžio nemokamai kontrolė buvo atsitiktinai atrinkti iš KMCC gyventojų. Yra keturi suderintos kiekvienam skrandžio vėžio byloje dažnis tankio bandinių ėmimo kontrolė, atsižvelgiant į amžių (± 5 metai), lyties, gyvenamojo rajono, ir registracija. Be to, aštuoni atvejai ir 14 kontrolinių buvo atmesti dėl nepakankamo DNR arba prastos genotipo. Galiausiai, 76 atvejai ir 322 kontrolės priemonės buvo įtrauktos į atradimas etape.

pratęsimo etapo, 388 skrandžio vėžio atvejis-kontrolė rinkiniai buvo parenkamos taip. Nebuvo 95 naujų skrandžio vėžio atvejų ir 52 paplitę atvejai, 2008 m ir 52 papildomi atvejai, kurių kraujo mėginiai vėliau buvo gauti iš KMCC. Be to, nuo 2002 metų kovo iki 2006 m rugsėjo mėn 490 naujai diagnozuota skrandžio vėžiu pacientams iš dviejų universitetinių ligoninių Korėja, kurie buvo buvo nustatyti Chungnam universiteto ligoninė ir Hanyang universitetas GURI, ligoninė. Epidemiologinius duomenis ir venų kraujo mėginiai buvo imami diagnozės laiką arba prieš skrandžio vėžio operacijos. Tarp jų buvo įtrauktos 189 atvejai pakankamai DNR pavyzdžių ir informuotumu pagrįstą sutikimą. suderintos pagal amžių (± 5 metai), lytį ir registracijos metus nuo 2001 iki 2005 bendruomeninės kontrolė buvo atsitiktinai atrinkti iš KMCC. Ten buvo du atvejai ir Neįskaitant dėl ​​prastos genotipo ir nepakankamo mėginio 40 kontrolės. Galiausiai, 386 atvejai ir 348 kontrolės priemonės buvo įtrauktos į plėtros etape. Sukaupiami ir metaanalizės įtraukti 462 atvejai ir 670 kontrolę.

Etika pareiškimas

Visi dalyviai jeigu parašyta informuoto sutikimo prieš įvesdami tyrimus. Tyrimo protokolai KMCC ir dabartinių lizdinė atvejo-kontrolės tyrimų patvirtino institucinių peržiūros valdybų Seulo nacionalinio universiteto ligoninės ir Nacionalinio vėžio centro Korėjos (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ) ir Hanyang universiteto ligoninės (2003-4)

Genų kandidatės ir SNP atranka

buvo septyni genų atradimas etapą atrinkti iš literatūros apžvalgos, kad buvo taip:. progesterono receptorių ( AAR
); citochromo P450 fermentų, šeima 19, pošeimio A polipeptidas 1 ( CYP19A1
); citochromo P450 fermentų, šeima 17, pošeimio A polipeptidas 1 ( CYP17A1
); hidroksisteroiddehidrogenazės (17-beta versija) dehidrogenazės 1 ( HSD17B1
); hidroksisteroiddehidrogenazės (17-beta versija) dehidrogenazės 2 ( HSD17B2
); hidroksi-Delta-5-steroidų dehidrogenazės, 3 beta ir steroidų delta izomerazę 1 ( HSD3B1
).

kandidatės vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) iš pasirinktų genų buvo atrinkti pagal šiuos kriterijai: 1) pranešė, kad turėti galimo funkcinio reikšmę ankstesnių tyrimų; 2) nepilnametis alelio dažnis (MAF) > 0,05 Azijos duomenų bazių, tokių kaip SNP500Cancer, HapMap ar CGAP naudojant dbSNP ID (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) vienu metu, MAF > 0.05 HapMap japonų (JET). Galiausiai, 117 SNP su projektavimo rezultatas = 1,1, r ^{2 > 0,8 iš penkių kandidačių genų steroidų hormonų biosintezė keliu ir AAR
buvo genotipą. Nebuvo 105 SNP esančių introno regione, aštuoni SNP esančių promotoriaus regione (gretutines regiono ar UTR), ir keturios SNP esančių kodavimo regione (Priedas S1).}

pratęsimo etapui, SNP buvo parenkamos taip. Dėl AAR
, atradimas analizės, 23 SNP buvo didelis ir sukūrė vieną didelę Haploblock. Yra du SNP 23 VNP-ai esančių kodavimo ar 3UTR regione. Žaliavos ir permutuoti P
k dydžiai buvo mažesnis nei 0,04. Dėl CYP19A1
, ten buvo dešimt reikšmingų SNP (žaliavos, P
-Pridėtinės < 0,05), įsikūręs introno regione. CYP19A1
sukūrė šešis blokus ir reikšmingus SNP atradimas etape buvo įsikūrę blokų 4, 5 ir 6.

genotipo

genomo DNR koncentracija buvo matuojama visų tyrime dalykai spektrofotometru (NanoDrop ND-1000, NanoDrop technologijos). Genotipo atradimas etape buvo atliekama naudojant GoldenGateTM analizė (Illumina®, San Diegas, CA). Iš 117 VNP-ai, devyni SNP buvo laikomi netinkami dėl gedimo genotipo (rs6203 andrs9939740), SNP pareikalavimo tarifas < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 ir rs2830), monomorphism (rs7175531, rs4243229) ir buvo atmesti analizė. Galiausiai, mes išanalizavo 108 SNP šešių genų (genotipo kurso 99,5%) 76 atvejų ir 322 kontrolės. Siekiant užtikrinti kokybės kontrolę ir įvertinti vidaus temą atitikčių norma, 52 pakartojimai mėginiai buvo atsitiktinai pasiskirstę genotipo plokštės. Atitikimas normos visų tyrimų buvo didesnis nei 99%.

genotipo ir pratęsimo fazės buvo atlikta naudojant IlluminaVeraCodeGoldenGate Analizės su BeadXpress pagal gamintojo protokolu (ILLUMINA, San Diegas, CA, JAV) [16]. Siekiant užtikrinti šių dviejų skirtingų genotipo metodų patikimumą, 135 mėginiai (59 atvejai ir 76 Controls ") buvo nustatytas genotipas tiek į genomo Žmogaus SNP Array 5.0 ir IlluminaVeraCodeGoldenGate testą, ir pateiktos atitinkamos normos buvo > 98,2%. Dėl didelio konkordanci- norma, visi mėginiai buvo įtrauktos į analizę; prieštaringi pavyzdžiai nebuvo pašalintas į analizę.

Statistinė analizė

Chi kvadratu ir studentų, T
-test buvo atliekami palyginti pasirinktas savybes tarp skrandžio vėžio atvejų ir kontrolės. Skirtumas pasirinktų savybių, kurios buvo lytis, amžius, h. pylori
infekcija, CagA ir VacAseropositivity, rūkymas, alkoholio vartojimas, ir gastritas istorija tarp atvejų ir kontrolės nulėmė P pervežimas -Pridėtinės 0,05.

Hardy-Weinberg pusiausvyra ( HWE) buvo įvertintas kontrolinėje grupėje visiems VNP-ai naudojant chi-square testą arba Fisher'io testą su atkirtos lygio HWE p-reikšmė < 0,0001. Be atradimas analizę, tarp atskirų VNP-ai ir skrandžio vėžio rizika buvo įvertintas remiantis žaliavų ir permutuoto P
k dydžiai naudojant tikimybės santykis testą (LRT) su vienu laisvės laipsniu priedų, dominuojantis, ir recesyvinis modeliai. Priedas modelis prisiima atsako dozė efektą vis daugiau varianto alelių. Dominuojančios ir recesyvinis modeliai testai nepilnamečio alelio. Jei d yra nepilnametis alelis ir D yra pagrindinė alelis, dominuojantis modelis DD vs.
Dd + Dd o recesyvinis modelis dd, vs.
DD + DD. Permutuoto P
k dydžiai buvo apskaičiuotas 100000 pakaitos bandymų bendrosios SNP modelį. Norėdami išvengti melagingais asociacijas su klaidingai teigiamų rezultatų, klaidinga atradimas norma (FDR), naudojant Benjamini-Hochberg metodas buvo apskaičiuota [30]. Skrandžio vėžio rizikos buvo apskaičiuojamas šansų santykį (AR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (KĮ), naudojant besąlygiškai logistinės regresijos modelį reguliavimo už rizikos veiksnių, kurie buvo amžius, rūkymas statusas (nors vs.
Niekada) H. pylori
infekcija (teigiamas vs.
neigiamas) ir CagA serologinis pozityvumas (teigiamas vs.
neigiama) Priedo, dominuojančia ir recesyvinius modelių. Haploblocks buvo sukurtas naudojant numatytąjį algoritmą [31] ir Tag-SNP buvo nustatyta haplotipas analizė.

pratęsimo etapui, svarbiausi SNP atradimas etape buvo pakartotinai analizavo. Remiantis priedų ir /arba recesyvinius modelių, skrandžio vėžio rizika buvo įvertinta kaip arba [95% PI], naudojant besąlygiškai logistinės regresijos modelį Koreguojant pačiais rizikos veiksniais kaip minėta pirmiau. Statistinis reikšmingumas lygis atradimas ir pratęsimo etapų buvo P
-Pridėtinės < 0,05. Apibendrinant rezultatus iš atradimų ir pratęsimo analizes, buvo atliktas pooled- ir metaanalizės. Naudojant fiksuoto poveikio modelį, sutraukta arba [95% PI] buvo skaičiuojamas. Be to, heterogeniškumas visoje tyrimų buvo įvertintas pagal Cochran Q statistikos [32]

Visi statistinės analizės buvo atliekamos naudojant SAS programinės įrangos versija 9.1 (SAS Institute, Cary, Šiaurės Karolina), Šaudyti programinės įrangos versija 1.06 (HTTP.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], ir Haploview 4,1 programinę įrangą ( "http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

rezultatai

reikšmingo skirtumo tarp atvejų ir kontrolės visų pasirinktų savybių atradimas ir pratęsimo dalykų ( p
> 0,05) (1 lentelė). Apibendrinus analizės, didesnis atvejų skaičius buvo CagA ir Vaca serologiškai teigiamos ir rūkymo ( P
< 0,05).

Iš 108 SNP penkių steroidų hormonų biosintezė, susijusių genų ir AAR
analizuojami atradimas etape, 23 SNP į AAR
į recesyvinis modelio ir 10 SNP į CYP19A1
į recesyvinius ar priedų modelių buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia skrandžio vėžio rizika bendrojoje SNP analizė ( p
< 0,05). AAR
rs542384 AAR
rs543215 AAR
rs613120, ir AAR
rs1456765 pateikti 100,000 kombinacija testas P
< 0,01 , nors FDR p-reikšmės nebuvo reikšmingas (2 lentelė).

haplotipas blokai buvo identifikuoti pagal LD ​​sklypas. Vienas blokas buvo apibrėžta AAR
kad įtraukti visi 27 AAR
SNP iš atradimas etape (S1 paveiksle), o šeši blokai buvo apibrėžta CYP19A1
(1 pav, 2 ir 3).

nedideli alelių dažniai VNP-ai tiek atradimų ir pratęsimo etapų statistiškai nesiskyrė. Pooled- ir metaanalizės parodė, CYP19A1
buvo statistiškai reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio riziką. Nedideli aleliai G, T, ir už rs1004982, rs16964228 ir rs1902580, atitinkamai, pranešė 1,22 (95% PI [1,01-1,48]), 1,31 (95% PI [1,03-1,66]), ir 3,03 (95% PI [1,12-8,18]) rizika padidėja skrandžio vėžio, atitinkamai, į bendroje analizę. Metaanalizė parodė panašius susivienijimus. Priešingai, visi AAR
SNP nebuvo statistiškai reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika (3 lentelė).

Diskusijos

CYP19A1
genetiniai polimorfizmas, ypač rs1004982, rs16964228, rs1902580, buvo susijęs su padidėjusia rizika skrandžio vėžio dabartinio tyrimo. Šis atradimas analizė parodė 23 SNP į AAR
buvo susijęs su padidėjusia skrandžio vėžio rizikos ir sukūrė vieną didelę haploblock į haplotipas analizės, nors asociacijos nebuvo reikšmingas Apibendrinus analizės.

CYP19A1
koduoja CYP19
aromatazės, iš citochromo P450 superfamily, kuri yra pagrindinis fermentas, kuris katalizuoja narys galutinis ir norma ribojantis žingsnis estrogenų biosintezė (aromatizacijos Androstendiono ir testosterono estrono ir estradiolio, atitinkamai ) [34]. CYP19
genas yra susietas su chromosomų 15q21.1, tęsiasi apie 123 kb, o reguliavimo regionas yra bent 190 skirtingų rengėjus, kad reguliuoja signalo rūšyse konkrečiai būdu [35] arba audinių konkrečios su hormonų kontroliuojamomis vykdytojai, pavyzdžiui, lytinių liaukų ar riebalinio stromos [36] - [39]. CYP19
mutacijos parodė padidėjęs arba sumažėjęs aromatazės aktyvumą bei pakeistų lygių cirkuliuojančių estrogenų [40] - [43]. CYP19A1
genetinė variacija susiję tyrimai nagrinėjo asociacijos įvairių hormonų susijusios vėžio, pavyzdžiui, krūties, endometriumo, kiaušidžių ir prostatos [44] - [49]. Aromatazės aktyvumą skatino krūties vėžio ląstelių augimą [50], aromatazės ekspresijos lygis padidėjo krūties navikų [51], ir buvo pagrindinis šaltinis 17ß-estradiolio krūties navikų ir aplinkinių audinių moterims po menopauzės [52], [53]. Tyrimai dėl vaidmens CYP19A1
specifinė žmogaus skrandžio kancerogenezėje yra ribotos. Tačiau stiprus išraiška mRNR CYP19
aromatazės buvo parodyta skrandžio gleivinės suaugusių žiurkių ir aromatazės aktyvumą skrandžio karcinoma žmogaus egzempliorių buvo įrodyta [25]. Tai rodo, mechanizmą, kuris Polym kodavimo Orfėjo variantus, CYP19
genai gali turėti įtakos vėžio jautrumą keičiant savo koduotą fermentą, arba per išraiškos ar funkcija, moduliuoti estrogenų sintezę. Mūsų išvados rodo, kad galbūt genetiniai variantai CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 ir rs1902580) gali būti įtrauktos į keičia estrogenų lygį ir poveikį apoptozę, gleivinės funkciją, kancerogenezės, todėl skrandžio vėžio riziką.

yra nedaug tyrimų, ištirti genų steroidų hormonų apykaitos keliu ir skrandžio vėžio. Japonijos tyrimas pastebėtas statistiškai reikšmingas ryšys tarp kelių CYP19A1
SNP (rs4646 ir rs1902586) ir skrandžio vėžio rizika [54]. Populiacijos pagrindu tyrimas Lenkijoje, kad įtraukti 295 skrandžio vėžio atvejų ir 415 kontrolę taip pat genotipą tos pačios VNP-ai (rs4646 ir rs1902586) pora, tačiau reikšminga asociacija nerasta [55]. Šie SNP nebuvo genotipą mūsų tyrime, tačiau, kita SNP iš CYP19A1
parodė statistiškai reikšmingą asociacijas. Mes genotipą, CYP19A1
rs16964228, rs1902580 ir rs1004982, kad yra įsikūręs introno regione trijų blokų, 4 blokas, blokas 5 ir 6 namo, atitinkamai. Nors funkcinė reikšmė CYP19A1
rs16964228, rs1902580 ir rs1004982 už CYP19
fermento nėra aišku, CYP19A1
gali veikti kaip pagrindinė persekiotoją individualios jautrumo ir jo genetinę variantai gali keisti skrandžio vėžio vystymąsi, bet dar labiau patvirtina pateisina

Daugelis tyrimų išnagrinėjo CYP19A1
su hormonų susijusių vėžio, pavyzdžiui, krūties, prostatos, gimdos gleivinės [56] -. [59] , SNP rs10046 (T) ir rs936306 (t) yra siūloma, kad "didelio aktyvumo aleliai" dėl jų asociacijos su 10% iki 20% padidėjusio cirkuliuojančių estradiolio ir estrone moterims po menopauzės [58], [60], [61] , nors neparodė reikšmingo ryšio su krūties vėžiu [60], [62]. Atsižvelgiant į dabartinę studijų, rs10046 nebuvo genotipą, bet rs936306 buvo genotipą. Nors rs936306 buvo reikšmingas atradimas etape rs936306 buvo nereikšmingi Apibendrinus ir metaanalizės.

Mūsų atradimas analizė parodė 23 SNP į AAR
buvo susijęs su padidėjusia rizika skrandžio vėžio. Mūsų haplotipas analizė, reikšmingus 23 VNP-ai iš atradimas analizės, be likusių keturių AAR
SNP, kad buvo nustatytas genotipas, sudarė vieną didelę blokas, rodo šie SNP yra susiję vienas su kitu ir yra susiję su skrandžio vėžys. Tačiau dėl nepakankamo valdžią recesyvinis modelio, pratęsimas etapas nepranešė statistiškai reikšmingas ryšys su bet AAR
SNP. AAR
lygis žymiai padidėjo skrandžio vėžio pacientų audiniuose, o ne normalaus audinio [63] rodo, skrandžio gleivinę gali būti tiksliniame audinyje progesterono veiksmų [64]. Todėl, polimorfinės variantai AAR
gali dalyvauti modifikacijos skrandžio vėžio jautrumą keičiant savo koduotą receptorių būklė išraišką ir funkcijos.

Nors tai buvo dviejų fazių tyrimas, siekiama didinti jų skaičių studijų dalykų, maitinimas buvo vis mažai ir nebuvo galima sluoksniuoti analizę pagal hormonų susiję veiksniai, tokie kaip menopauzės statuso, lyties ir vėžio rūšies, pavyzdžiui, širdies ir ne širdies. Skrandžio vėžio etiologija susijęs su daugeliu veiksnių, ir išsamų supratimą apie rizikos ir apsauginių veiksnių ir jos sąveikos padės suteikti net geriau suprasti ligos. Be to, pratęsimo etapui, ligoninių ir bendruomeninės bylos buvo priderinta prie bendruomeninių kontrolės, kad gali nustatyti šališkumo. Tačiau informacija šališkumo buvo sumažintas nes žmonės gimsta su savo genų ir genų pokyčiai nėra dažni. Be to, atranka šališkumo buvo sumažintas, nes bylos buvo suderinta kontrolės pagal svarbiausių rizikos veiksnių pradinio tyrimo projektavimo etape.

tyrimas yra dviejų fazių genetinis asociacija tyrimas. Į kandidatas požiūris genetinę analizę, reikšmingos SNP, kurios buvo nustatytos atradimas etape buvo pakartotinai išanalizuoti pratęsimo etapą. Antra, ši gyventojų pagrindu įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas yra nemokamas daugelio paklaidų paplitusi retrospektyvinių dizaino. Veikiančių veiksnių buvo pakoreguota ir daugiamatis modelių.

Apibendrinant, šios populiacijos pagrindu dviejų fazių genetinis asociacija tyrimų ataskaitos CYP19A1
genetinių variantų, rs16964228, rs1902580 ir rs1004982, yra reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizikos ir, atrodo, būti genetinis žymuo jautrumo skrandžio kancerogenezėje Korėjos gyventojų. Atsižvelgiant į CYP19A1
's pagrindinis vaidmuo estrogenų biosintezę CYP19A1
polimorfizmas, kurie keičia estrogenų gamybą gali būti įtraukti į skrandžio kancerogenezėje. Ateities studijos estrogenų ir testosterono biologinių žymenų kraujyje ir šlapime, reikia patvirtinti ir dar suprasti molekulinį pagrindą.

Pagalbinė informacija
S1 paveiksle.
AAR
genų žemėlapis ir LD blokas. D "ir LOD vertės buvo naudojamos atrankos LD spalvų schemą atradimo stadijoje. langeliuose nurodytą SNP atstovauti SNP naujo analizuojama pratęsimo
Doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
S1 priedėlį.
Detali informacija apie kandidatą genų ir VNP-ai į steroidinių hormonų biosintezė keliu ir AAR
.
Doi: /journal.pone.0047603.s002
(docx)
10,1371

• PLoS ONE: MicroRNA-149 slopina proliferaciją ir ląstelinį ciklą per ZBTB2 orientuojantis į Human Skrandžio Cancer
• PLoS ONE: Sąveika tarp GSTP1 Val alelį ir H. pylori infekcija, rūkymas ir alkoholio vartojimo bei rizikos skrandžio vėžio tarp Kinijos gyventojų