PLOS ONE: Facteurs de susceptibilité génétique sur les gènes impliqués dans la biosynthèse des stéroïdes Hormone Pathway et Progesterone Receptor pour le cancer gastrique Risk

Résumé

Contexte

L'objectif de l'étude était d'étudier le rôle de gènes ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
, HSD17B1
) impliqués dans la voie de biosynthèse de l'hormone stéroïde et récepteur de la progestérone ( PGR
) dans l'étiologie du cancer gastrique dans une deux phases étude d'association génétique sur les populations.

Méthodes

dans la phase de découverte, 108 candidats SNPs dans la voie liée gènes de biosynthèse des hormones stéroïdes et PGR
ont été analysés dans 76 cas de cancer gastrique et 322 contrôles dans le cancer de la cohorte coréenne multi-Center. Statistiquement SNPs significatifs identifiés dans la phase de découverte ont été réévaluées dans un ensemble de 386 cas et 348 contrôles étendus. Pooled- et méta-analyses ont été effectuées pour résumer les résultats.

Résultats

Sur les 108 SNP dans la voie liée gènes de biosynthèse des stéroïdes et des hormones PGR
analysés dans la phase de découverte , 23 SNP dans PGR
dans le modèle récessif et 10 SNP dans CYP19A1
dans les modèles récessifs ou additifs étaient significativement associés au risque de cancer gastrique accru ( p
< 0,05). Les fréquences des allèles mineurs des SNP tant dans la découverte et de vulgarisation phases ne sont pas statistiquement différents. Pooled- et méta-analyses ont montré CYP19A1
rs1004982, rs16964228 et rs1902580 avaient un risque accru de cancer gastrique (OR combiné [IC 95%] = 1,22 [1,01 à 1,48], 1,31 [1,03 à 1,66], 3.03 [1.12 à 8.18], respectivement). En revanche, tous les PGR
SNP ne sont pas statistiquement significativement associés au risque de cancer gastrique.

Conclusions

Nos résultats suggèrent CYP19A1
que les codes aromatase
peut jouer un rôle important dans l'association du risque de cancer de l'estomac et être un marqueur génétique de prédisposition au cancer gastrique

Citation:. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin a, Choi BY, et al. (2012) Facteurs de susceptibilité génétique sur les gènes impliqués dans la biosynthèse des stéroïdes Hormone Pathway et Progesterone Receptor pour le cancer gastrique risque. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10.1371 /journal.pone.0047603

Editeur: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, États-Unis d'Amérique

Reçu: 29 Avril 2012; Accepté 12 Septembre 2012; Publié le 23 Octobre, 2012 |

Droit d'auteur: © Cho et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Cette étude a été soutenue par une subvention de (1) la national R & D Programme de lutte contre le cancer, Ministère de la Santé & Bien-être, République de Corée (0520140); (2) le programme de recherche en sciences de base par la National Research Foundation de Corée financé par le Ministère de l'éducation, de la science et de la technologie [NRF-2009-353-0066258]; et (3) le programme Laboratoire de recherche de base (BRL) par la National Research Foundation de Corée financé par le Ministère de l'éducation, de la science et de la technologie [2011-0001564]. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

mortalité par cancer gastrique est le deuxième plus grand dans le monde [1]. l'incidence du cancer gastrique est environ deux fois plus élevé chez les hommes que les femmes dans de nombreuses régions du monde [2], et le ratio diminue après 60 ans d'âge où la plupart des femmes atteignent la ménopause. l'incidence du cancer gastrique chez les hommes est plus du double que chez les femmes dans la population coréenne (62,2 vs.
24,6 pour 100.000 personnes) [3]. Cette cohérence globale d'un haut ratio homme-femme d'incidence dans le cancer gastrique peut être due à une différence hormonale entre les hommes et les femmes. Ainsi, il a été émis l'hypothèse que les femmes hormones stéroïdes sexuelles, l'oestrogène et la progestérone, peuvent jouer un rôle protecteur de l'incidence du cancer de l'estomac.

Bien que contraire, les études épidémiologiques soutiennent cette hypothèse. De nombreuses études épidémiologiques ont rapporté une diminution du risque de cancer de l'estomac avec une plus grande exposition à vie à l'oestrogène endogène [4] - [11], alors que certaines études ont montré aucune association [12] - [16]. Animaux et in vitro
études soutiennent également cette hypothèse. Des rats femelles et castrés ont eu une incidence plus faible de cancer de l'estomac que les rats non traités mâles dans le modèle de carcinogenèse N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine [17]. Dans H. modèle gastrique induite par la souris de cancer pylori de 17 bêta-estradiol a agi comme un facteur de protection dans la carcinogenèse gastrique [18]. Estrogen a démontré une augmentation de l'apoptose dans les cellules AGS humaines gastriques de cancer [19]. En outre, l'oestrogène a stimulé l'expression de peptides trilobées qui sont importants dans la protection de la muqueuse de l'estomac [20]. Bien que les études publiées sur l'œstrogène influence sur le risque de cancer de l'estomac sont incompatibles, une méta-analyse récente prend en charge plus longue exposition aux effets de l'œstrogène de l'une origine ovarienne ou exogène peut diminuer le risque de cancer gastrique [21].

œstrogène et la progestérone sont synthétisés dans la voie de biosynthèse de l'hormone stéroïde. les récepteurs d'hormones stéroïdes comme oestrogène et de progestérone ont été identifiés et sont exprimés dans la muqueuse gastrique et le cancer des tissus [22] - [26]. Par conséquent, un stéroïde hormonal voie de biosynthèse et de leurs récepteurs peuvent être modifiés par des variations génétiques des gènes apparentés, modifiant ainsi et de contribuer à la sensibilité individuelle d'un cancer gastrique. Des récepteurs hormonaux, en particulier, nous nous sommes concentrés sur le récepteur de la progestérone ( PGR
) parce que la progestérone peut être un contributeur majeur pour la carcinogenèse gastrique que l'œstrogène. Une étude sur des animaux [27] a montré que onapristone, un anatagonist de la progestérone, la croissance de la tumeur gastrique inhibée ainsi que la croissance de l'estradiol stimulée.

L'hypothèse de l'étude actuelle est polymorphismes génétiques impliqués dans la voie hormone de la biosynthèse des stéroïdes et PGR
peut influencer la sensibilité individuelle dans le développement du cancer gastrique. Pour étudier l'hypothèse, une étude d'association génétique à deux phases a été réalisée: 1) la phase de découverte est une analyse de l'approche du gène candidat se concentrant sur cinq gènes impliqués dans la voie de biosynthèse des stéroïdes ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
et HSD17B1
) et le gène du récepteur de l'hormone ( PGR
); 2) la phase d'extension en outre examiné les SNP les plus importants identifiés dans l'analyse de découverte.

Matériaux et méthodes

Population
Étude

Dans la phase de découverte, la population basée imbriquée population de l'étude cas-témoins a été recruté à partir du Cancer Cohort Korean multi-Center (KMCC), une cohorte prospective communautaire des participants recrutés dans quatre zones urbaines et rurales en Corée (Haman, Chungju, Uljin et Youngil) de 1993 à 2004 [28]. Les participants ont rempli des questionnaires détaillés normalisés d'entrevue basé sur le mode de vie générale, les antécédents médicaux, l'activité physique, l'alimentation, les facteurs de reproduction, l'exposition aux pesticides, et des facteurs environnementaux supplémentaires. Des échantillons de sang et la tache d'urine ont été prélevés et conservés à -70 ° C et -20 ° C, respectivement.

A 31 Décembre 2002, 136 cas de cancer gastrique dans le KMCC ont été identifiés par le biais informatisés couplages d'enregistrements à l'échelle nationale registre du cancer, le certificat de décès national, et l'assurance-maladie des dossiers médicaux. Les méthodes de suivi passif ont été signalés à être efficace à 99% et l'exhaustivité a été assurée [29]. Les cas diagnostiqués avant le recrutement (N = 36) et sans échantillons de sang (N = 16) ont été exclus. contrôles sans cancer ont été choisis au hasard parmi la population KMCC. Il y avait quatre témoins appariés à chaque cas de cancer de l'estomac par un échantillonnage de densité d'incidence fondée sur l'âge (± 5 ans), le sexe, quartier résidentiel, et l'inscription. En outre, huit cas et 14 témoins ont été exclus en raison de l'ADN insuffisante ou pauvre génotypage. Enfin, 76 cas et 322 témoins ont été inclus dans la phase de découverte.

Dans la phase d'extension, 388 cancer gastrique ensembles cas-témoins ont été sélectionnés comme suit. Il y avait 95 nouveaux cas de cancer gastrique et 52 cas prévalents en Décembre 2008 et 52 cas supplémentaires, dont les échantillons de sang ont ensuite été obtenus à partir de l'KMCC. En outre, à partir de Mars 2002 à Septembre 2006, 490 patients nouvellement diagnostiqués de cancer gastrique de deux hôpitaux universitaires en Corée qui étaient Chungnam University Hospital et l'Hôpital GURI Université Hanyang ont été identifiés. Les données épidémiologiques et des échantillons de sang veineux ont été prélevés au moment du diagnostic ou avant la chirurgie du cancer gastrique. Parmi eux, 189 cas avec des échantillons d'ADN suffisantes et le consentement éclairé ont été inclus. contrôles communautaires appariés par âge (± 5 ans), le sexe, et l'année d'inscription 2001 à 2005 ont été choisis au hasard parmi les KMCC. Il y avait deux cas et 40 contrôles exclues en raison de la mauvaise génotypage et de l'échantillon insuffisant. Enfin, les 386 cas et 348 témoins ont été inclus dans la phase d'extension. Pooled et méta-analyses comprenaient 462 cas et 670 contrôles.

Ethique Déclaration

Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit avant d'entrer dans les études. Les protocoles d'étude pour le KMCC et les études actuelles cas-témoins nichées ont été approuvés par les conseils d'examen institutionnels du National Cancer Center de Corée (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 Séoul Hospital et l'Université nationale ), et l'hôpital universitaire de Hanyang (2003-4)

gène candidat et SNP Selection

Il y avait sept gènes dans la phase de découverte sélectionnés à partir de la revue de la littérature qui étaient comme suit:. récepteur de la progestérone ( PGR
); cytochrome P450, la famille 19, sous-famille A, polypeptide 1 ( CYP19A1
); cytochrome P450, la famille 17, sous-famille A, polypeptide 1 ( CYP17A1
); hydroxystéroïde (17-beta) déshydrogénase 1 ( HSD17B1
); hydroxystéroïde (17-beta) déshydrogénase 2 ( HSD17B2
); hydroxy-delta-5-stéroïde déshydrogénase, 3 bêta- et delta-stéroïde isomérase 1 ( HSD3B1
).

candidats simple polymorphismes nucléotidiques (SNP) de gènes sélectionnés ont été sélectionnés selon les critères suivants critère: 1) ont rapporté avoir une signification fonctionnelle possible dans des études antérieures; 2) la fréquence de l'allèle mineur (MAF) > 0,05 dans les bases asiatiques comme SNP500Cancer, HapMap ou CGAP utilisant dbSNP ID (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) en même temps, MAF > 0,05 à HapMap japonaise (JET). Enfin, 117 SNPS avec un score de conception = 1.1, r ^{2 > 0,8 dans cinq gènes candidats dans la voie de biosynthèse de l'hormone stéroïde et PGR
ont été génotypés. Il y a eu 105 SNP situés dans la région d'intron (région flanquante ou UTR) huit SNP situés dans la région du promoteur, et quatre SNP situés dans la région codante (Annexe S1).}

Dans la phase d'extension, les SNP étaient choisis comme suit. Pour PGR
, dans l'analyse de découverte, 23 SNP étaient significatifs et ont créé une grande Haploblock. Il y avait deux SNP des 23 SNP situés dans la région codante ou 3UTR. Les p
-values ​​premières et permutées étaient inférieures à 0,04. Pour CYP19A1
, il y avait dix SNP significatifs (premières p
-value < 0,05) située dans la région d'intron. CYP19A1
a créé six blocs et les SNP importants dans la phase de découverte étaient situés dans les blocs 4, 5 et 6.

Génotypage

Les concentrations d'ADN génomique ont été mesurées pour toute étude sujets par un spectrophotomètre (NanoDrop ND-1000, Nanodrop Technologies). Le génotypage de la phase de découverte a été effectuée en utilisant un dosage de GoldenGateTM (Illumina®, San Diego, CA). Sur les 117 SNPs, neuf SNP ont été jugés inutilisables en raison de l'échec de génotypage (rs6203 andrs9939740), le taux d'appel SNP < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 et rs2830), monomorphisme (rs7175531, rs4243229), et ont été exclus l'analyse. Enfin, nous avons analysé 108 SNP dans six gènes (taux de 99,5% de génotypage) dans 76 cas et 322 contrôles. Pour assurer un contrôle de qualité et d'évaluer le taux de concordance intra-sujet, 52 échantillons en double ont été répartis au hasard dans la plaque de génotypage. Les taux de concordance pour tous les dosages étaient supérieurs à 99%.

génotypage dans la phase d'extension a été réalisée en utilisant le test IlluminaVeraCodeGoldenGate avec BeadXpress selon le protocole du fabricant (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Pour assurer la fiabilité des deux méthodes de génotypage différentes, 135 échantillons (59 cas et 76 témoins) ont été génotypés à la fois par la matrice Genome Wide SNP humain 5.0 et le IlluminaVeraCodeGoldenGate Assay, et le taux de concordance était > 98,2%. En raison du taux de concordance élevé, tous les échantillons ont été inclus dans l'analyse; échantillons discordants ont pas été éliminés de l'analyse.

Analyse statistique

Chi-carré et étudiants t
-test ont été menées pour comparer les caractéristiques entre les cas et les témoins de cancer gastrique. Différence de caractéristiques qui étaient le sexe, l'âge, H. pylori de l'infection, CagA et VacAseropositivity, le tabagisme, la consommation d'alcool, et de l'histoire de la gastrite entre les cas et les contrôles ont été déterminés par un p
-value de 0,05.

Hardy-Weinberg ( HWE) a été évaluée dans le groupe de contrôle pour tous les SNP en utilisant le test du chi-carré ou le test exact de Fisher avec un niveau de coupure de HWE valeur p < 0,0001. Dans l'analyse de la découverte, l'association entre les SNP individuels et le risque de cancer de l'estomac a été évaluée sur la base brute et permuté p
-values ​​en utilisant le test du rapport de vraisemblance (LRT) avec un degré de liberté dans l'additif, dominant, et des modèles récessifs. Le modèle additif suppose un effet dose-réponse avec un nombre croissant de variantes allèles. Les modèles dominants et récessifs sont des tests pour l'allèle mineur. Si d est l'allèle mineur et D est le principal allèle, le modèle dominant est DD vs.
Dd + Dd et le modèle récessif est dd vs.
DD + Dd. Permutés p
-values ​​ont été estimées par 100.000 tests de permutation dans le modèle SNP unique. Pour éviter de fausses associations avec des résultats faussement positifs, le taux de fausses découvertes (FDR) à l'aide d'une méthode Benjamini-Hochberg a été calculé [30]. le risque de cancer gastrique a été calculé comme odds ratios (RUP) et les intervalles de confiance à 95% (IC) en utilisant le modèle de régression logistique inconditionnelle ajustement pour les facteurs de risque qui étaient l'âge, le tabagisme (jamais vs.
jamais), H. pylori de l'infection (positive vs.
négatif) et CagA séropositivité (positive vs.
négatif) dans l'additif, dominant, et des modèles récessifs. Haploblocks ont été créés en utilisant l'algorithme par défaut [31] et l'étiquette-SNP ont été identifiés dans l'analyse des haplotypes.

Dans la phase d'extension, les SNP les plus importants dans la phase de découverte ont été ré-analysés. Sur la base de l'additif et /ou modèles récessifs, le risque de cancer de l'estomac a été estimé que OR [IC 95%] en utilisant le modèle de régression logistique inconditionnelle ajustement pour les mêmes facteurs de risque tel que mentionné ci-dessus. Le niveau de signification statistique pour la découverte et de vulgarisation phases était p
-value < 0,05. Pour résumer les résultats de la découverte et de l'extension des analyses, pooled- et méta-analyses ont été effectuées. En utilisant le modèle à effets fixes, résumées OU [IC 95%] ont été calculés. En outre, l'hétérogénéité des études a été évaluée par les statistiques Cochran Q [32]

Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec la version du logiciel SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord), la version du logiciel PLINK 1,06 (http.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], et le logiciel Haploview 4.1 (http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

Résultats

avait pas de différence significative entre les cas et les témoins pour toutes les caractéristiques sélectionnées dans la découverte et de vulgarisation des sujets ( p
> 0,05) (tableau 1). Dans l'analyse groupée, un plus grand nombre de cas ont été CagA et VacA séropositifs et les fumeurs ( p
< 0,05).

Sur les 108 SNPS dans cinq gènes de stéroïdes biosynthèse des hormones liées et PGR
analysés dans la phase de découverte, 23 SNP dans PGR
dans le modèle récessif et 10 SNP dans CYP19A1
dans les modèles récessifs ou additifs étaient significativement associés au cancer gastrique augmenté risque dans l'analyse SNP unique ( p
< 0,05). PGR
rs542384, PGR
rs543215, PGR
rs613120 et PGR
rs1456765 présenté 100.000 test de permutation p
< 0,01 , bien que FDR valeurs p ne sont pas significatives (tableau 2).

blocs haplotypes ont été identifiés par le tracé de LD. Un bloc a été défini par PGR
qui comprenait l'ensemble des 27 PGR
SNPs à partir de la phase de découverte (Figure S1), tandis que six blocs ont été définis par CYP19A1
(figures 1, 2 et 3).

les fréquences des allèles mineurs du SNP tant dans la découverte et de vulgarisation phases ne sont pas statistiquement différents. Pooled- et méta-analyses ont montré CYP19A1
a été statistiquement significativement associés au risque de cancer gastrique. allèles mineurs G, T, et A pour rs1004982, rs16964228 et rs1902580, respectivement, ont rapporté un 1,22 (IC à 95% [1,01 à 1,48]), 1,31 (IC 95% [1,03 à 1,66]) et 3,03 (IC à 95% [01/12 à 08/18]) un risque accru de cancer de l'estomac, respectivement, dans la mise en commun d'analyse. La méta-analyse a montré des associations similaires. En revanche, tous les PGR
SNP ne sont pas statistiquement significativement associés au risque de cancer gastrique (tableau 3).

Discussion

polymorphismes génétiques de CYP19A1, en particulier rs1004982, rs16964228, rs1902580, ont été associés à un risque accru de cancer de l'estomac dans l'étude actuelle. L'analyse de découverte a montré 23 SNP dans PGR
ont été associés à un risque accru de cancer de l'estomac et a créé une grande haploblock dans l'analyse des haplotypes, bien que les associations ne sont pas significatives dans la mise en commun d'analyse.

CYP19A1
encode CYP19
aromatase, un membre de la superfamille du cytochrome P450, qui est la principale enzyme qui catalyse la dernière et limitant la vitesse de l'étape de la biosynthèse des œstrogènes (aromatisation de l'androstènedione et testosterone en estrone et estradiol, respectivement, ) [34]. gène CYP19 de est localisé sur le chromosome 15q21.1, couvre environ 123 kb et la région régulatrice contient au moins 190 promoteurs distincts qui régulent dans une voie spécifique de manière signal [35] ou avec hormono contrôlée spécifique du tissu des promoteurs tels que le stroma gonadique ou adipeux [36] - [39]. CYP19 de les mutations ont démontré une augmentation ou une diminution de l'activité aromatase modifiant ainsi les niveaux d'oestrogène [40] en circulation - [43]. Les études variation génétique liées CYP19A1 de l'association ont étudié avec divers cancers liés aux hormones tels que le sein, de l'endomètre, de l'ovaire et de la prostate [44] - [49]. L'activité aromatase a stimulé la croissance des cellules du cancer du sein [50], les niveaux d'expression de l'aromatase ont augmenté dans les tumeurs du sein [51] et a été la principale source de 17β-oestradiol dans les tumeurs du sein et des tissus environnants chez les femmes post-ménopausées [52], [53]. Les études sur le rôle de CYP19A1
spécifique à la carcinogenèse gastrique humaine sont limitées. Cependant, une forte expression de l'ARNm CYP19 de l'aromatase a été montré dans la muqueuse gastrique chez des rats adultes, et l'activité aromatase dans le carcinome gastrique spécimens humains a été démontrée [25]. Cela suggère un mécanisme qui Polym codant pour des variants orphique de Les gènes CYP19 peuvent affecter de susceptibilité au cancer en modifiant son enzyme codée, soit à travers l'expression ou de la fonction, de moduler la synthèse des oestrogènes. Nos résultats suggèrent la possibilité que des variants génétiques de CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 et rs1902580) pourrait être impliqué dans la modification des niveaux d'oestrogène et affectant l'apoptose, la fonction de la muqueuse, la carcinogenèse, et le risque de cancer ainsi gastrique.

Il existe peu d'études qui examinent les gènes de la voie du métabolisme des hormones stéroïdes et le cancer gastrique. Une étude japonaise a observé une association statistiquement significative entre plusieurs Les SNP CYP19A1 de (rs4646 et rs1902586) et le risque de cancer gastrique [54]. Une étude basée sur la population en Pologne qui comprenait 295 cas de cancer gastrique et 415 contrôles également génotypés un couple des mêmes SNP (rs4646 et rs1902586), cependant, une association significative n'a pas été trouvé [55]. Ces SNP ont pas été génotypés dans notre étude, cependant, d'autres SNP de CYP19A1
a montré des associations statistiquement significatives. Nous génotypage rs16964228, rs1902580 et rs1004982 de CYP19A1 qui sont situés dans la région d'intron en trois blocs, le bloc 4, bloc 5, et le bloc 6, respectivement. Bien que la pertinence fonctionnelle de CYP19A1
rs16964228, rs1902580 et rs1004982 pour CYP19
enzyme est pas clair, CYP19A1
peut agir comme un marqueur clé de la sensibilité individuelle et de sa génétique variantes peuvent modifier le développement du cancer gastrique, mais une confirmation supplémentaire est justifié

de nombreuses études examinées CYP19A1
avec les cancers hormono-associés, tels que le sein, de la prostate, de l'endomètre [56] - [59]. . rs10046 SNP (T) et rs936306 (T) sont proposées pour être «allèles de haute activité» en raison de leur association avec 10% à 20% des niveaux accrus de circulation estradiol et d'estrone chez les femmes ménopausées [58], [60], [61] , bien que ne montrent pas d'association significative avec le cancer du sein [60], [62]. Dans l'étude actuelle, rs10046 n'a pas été génotypés, mais rs936306 a été génotypés. Alors que rs936306 était importante dans la phase de découverte, rs936306 était insignifiante dans les méta-analyses groupées et.

Notre analyse de découverte a montré 23 SNP dans PGR
ont été associés à un risque accru de cancer de l'estomac. Dans notre analyse d'haplotype, les importantes 23 SNP de l'analyse de découverte, outre les quatre restants PGR
SNP qui ont été génotypées, formé d'un grand bloc, ce qui suggère ces SNP sont corrélés les uns avec les autres et sont associées à l'estomac cancer. Cependant, en raison de la puissance insuffisante dans le modèle récessif, la phase d'extension n'a pas signalé une association statistiquement significative avec un PGR
SNPs. PGR
niveaux étaient significativement augmentés dans les tissus des patients atteints de cancer gastrique de temps non dans les tissus normaux [63] suggérant la muqueuse gastrique peut être le tissu cible pour l'action de la progestérone [64]. Par conséquent, les variantes polymorphes de PGR
peuvent être impliqués dans la modification de la susceptibilité au cancer gastrique en modifiant son encodé expression et la fonction de l'état du récepteur.

Bien que ce soit une étude à deux phases qui visait à augmenter le nombre des sujets de l'étude, la puissance était néanmoins faible, et ne permet pas une analyse stratifiée en fonction de facteurs liés aux hormones tels que le statut ménopausique, le sexe et le type de cancer, comme cardiaque et non cardiaque. L'étiologie du cancer gastrique est multi-factorielle, et une compréhension approfondie des risques et des facteurs de protection et de ses interactions contribuera à fournir une meilleure compréhension de la maladie. En outre, dans la phase d'extension, l'hôpital et les cas communautaires ont été appariés à des contrôles communautaires qui peuvent introduire un biais. Cependant, le biais de l'information a été réduite au minimum puisque les gens sont nés avec leurs gènes et les changements dans les gènes ne sont pas communs. En outre, le biais de sélection a été réduite au minimum parce que les cas ont été appariés à des contrôles en fonction des facteurs de risque importants dans la phase de conception de l'étude initiale.

L'étude est une étude d'association génétique à deux phases. Dans l'analyse génétique d'approche des candidats, les SNP importants qui ont été identifiés dans la phase de découverte ont été ré-analysés dans la phase d'extension. Deuxièmement, cette imbriquée étude cas-témoins en population est libre de nombreux préjugés communs dans les conceptions rétrospectives. Les facteurs de confusion ont été ajustés dans les modèles multivariés.

En résumé, ce sur la population en deux phases rapports d'études d'association génétique CYP19A1
variants génétiques, rs16964228, rs1902580 et rs1004982, sont associés de manière significative le risque de cancer gastrique et semble être un marqueur génétique de la sensibilité dans la carcinogenèse gastrique dans la population coréenne. Compte tenu de rôle clé CYP19A1 de
s 'dans la biosynthèse des œstrogènes, CYP19A1
polymorphismes qui altèrent la production d'œstrogènes peuvent être impliqués dans la carcinogenèse gastrique. Les études futures de l'œstrogène et de testostérone biomarqueurs de sang et d'urine sont nécessaires pour confirmer et en outre comprendre la base moléculaire.

Informations complémentaires
Figure S1.
PGR
carte génétique et LD bloc. Les valeurs D 'et LOD ont été utilisés pour la sélection du jeu de couleurs de LD dans la phase de découverte. SNP indiqués dans les cases représentent les SNP ré-analysés dans le prolongement
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
Annexe S1.
Des informations détaillées sur les gènes candidats et SNP dans la voie de biosynthèse de l'hormone stéroïde et PGR
.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047603.s002
(DOCX)

• PLOS ONE: microARN-149 inhibe la prolifération et progression du cycle cellulaire par le ciblage de ZBTB2 dans le cancer gastrique humain
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