PLoS ONE: Genetische susceptibiliteitsfactoren op genen betrokken bij de steroïde hormoon biosyntheseroute en progesteronreceptor voor maagkanker Risk

De abstracte

Achtergrond

Het doel van de studie was om de rol van genen (onderzoeken HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
, HSD17B1
) betrokken bij de steroïde hormoon biosyntheseroute en progesteron receptor ( PGR
) in de etiologie van maagkanker in een populatie-gebaseerde tweefasen genetische associatie studie.

Methods

in de ontdekking fase, 108 kandidaat SNPs in de steroïde hormoon biosyntheseroute gerelateerde genen en PGR
werden geanalyseerd in 76 maagkanker cases en 322 controles in de Koreaanse Multi-Center Cancer Cohort. Statistisch significante SNPs geïdentificeerd in de ontdekking fase werden opnieuw geëvalueerd in een uitgebreide set van 386 gevallen en 348 controles. Pooled- en meta-analyses werden uitgevoerd om de resultaten samen te vatten.

Resultaten

Van de 108 SNPs in steroïdhormonen biosynthese route genen en PGR
geanalyseerd in de ontdekkingsfase , 23 SNPs in PGR
in de recessieve model en 10 SNPs in CYP19A1
in de recessieve of additief modellen waren significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker ( p
< 0,05). De kleinere allel frequenties van de SNPs in zowel de ontdekking Verlengingsfases waren niet statistisch verschillend. Pooled- en meta-analyses toonden CYP19A1
rs1004982, rs16964228 en rs1902580 hadden een verhoogd risico op maagkanker (gepoolde OR [95% CI] = 1,22 [1,01-1,48], 1,31 [1,03-1,66], 3,03 [1,12-8,18], respectievelijk). In tegenstelling tot alle PGR
SNPs waren niet statistisch significant geassocieerd met de maag risico op kanker.

Conclusies

Onze resultaten suggereren CYP19A1
die codes aromatase
een belangrijke rol kunnen spelen in het gezelschap van de maag risico op kanker en zijn een genetische merker voor maagkanker gevoeligheid

Visum:. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin a, Choi BY, et al. (2012) Genetische susceptibiliteitsfactoren op genen betrokken bij de steroïde hormoon biosyntheseroute en progesteronreceptor voor Gastric Cancer Risk. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10.1371 /journal.pone.0047603

Uitgever: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 29 april 2012; Aanvaard: 12 september 2012; Gepubliceerd: 23 oktober 2012

Copyright: © Cho et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Deze studie werd gesteund door een subsidie ​​van (1) de Nationale R & D Program for Cancer control, Ministerie van Volksgezondheid & Welzijn, de Republiek Korea (0520140); (2) de Basic Science Research Program door de National Research Foundation Korea gefinancierd door het ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Technologie [NRF-2009-353-0066258]; en (3) de Basic Research Laboratory (BRL) programma door middel van de National Research Foundation Korea gefinancierd door het ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Technologie [2011-0001564]. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker sterfte is de tweede grootste ter wereld [1]. Maagkanker incidentie is ongeveer twee keer groter bij mannen dan bij vrouwen in veel delen van de wereld [2], en de verhouding kleiner wordt na 60 jaar van de leeftijd waarop de meeste vrouwen bereiken de menopauze. Maagkanker incidentie bij mannen is meer dan het dubbele dan bij vrouwen in de Koreaanse bevolking (62,2 vs.
24,6 per 100.000 personen) [3]. Deze wereldwijde consistentie van een grote man naar vrouw incidentie verhouding in maagkanker kan te wijten zijn aan een hormonale verschil tussen mannen en vrouwen. Zo is de hypothese dat vrouwelijke geslacht steroïde hormonen oestrogeen en progesteron, een beschermende rol bij maagkanker incidentie kunnen spelen.

Hoewel inconsistent, epidemiologische studies ondersteunen deze hypothese. Veel epidemiologische studies melding van een verminderd risico op maagkanker met een grotere levenslange blootstelling aan endogene oestrogeen [4] - [16] - [11], terwijl sommige studies geen verband [12] liet zien. Dier en In vitro
studies ondersteunen ook deze hypothese. Vrouwelijke en gecastreerde ratten hadden een lagere incidentie van maagkanker dan niet-behandelde mannelijke ratten in N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine carcinogenese model [17]. In H.
pylori geïnduceerde maagkanker muismodel, 17 beta-estradiol trad als een beschermende factor in maagkanker [18]. Oestrogeen toonden een verhoging van apoptose in humane AGS maagkanker cellen [19]. Bovendien, oestrogeen gestimuleerde expressie van trefoil peptiden die belangrijk mucosale bescherming in de maag [20] zijn. Hoewel gepubliceerde studies oestrogeen invloed op de maag kankerrisico strijdig Een recente meta-analyse ondersteunt langere blootstelling aan oestrogeen effecten van zowel ovarium- of exogene oorsprong kan maag kankerrisico afnemen [21].

oestrogeen en progesteron gesynthetiseerd in de steroïde hormonen biosyntheseroute. Steroïde hormoonreceptoren zoals oestrogeen en progesteron zijn geïdentificeerd en worden uitgedrukt in maagslijmvlies en kanker weefsels [22] - [26]. Daarom kan steroïdhormonen biosynthese route en hun receptoren worden veranderd door genetische variaties van verwante genen, waardoor wijzigen en bij te dragen aan individuele gevoeligheid voor maagkanker. Van hormonale receptoren, in het bijzonder, hebben we ons gericht op de progesteron receptor ( PGR
), omdat progesteron een belangrijke bijdrage voor de maag carcinogenese dan oestrogeen zou kunnen zijn. Een dierstudie [27] blijkt dat onapriston een progesteron anatagonist, maag geremd tumorgroei en estradiol-gestimuleerde groei.

De hypothese van deze studie is genetische polymorfismen betrokken bij de steroïde hormonen biosyntheseroute en PGR
individuele gevoeligheid kunnen beïnvloeden bij de ontwikkeling van maagkanker. Om de hypothese te onderzoeken, werd een tweefasen genetische associatie studie uitgevoerd: 1) de ontdekking fase was een kandidaat-gen benadering analyse gericht op vijf genen die betrokken zijn bij de biosynthese pathway ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
en HSD17B1
) en het hormoon-receptor-gen ( PGR
); 2) de uitbreiding fase verder onderzocht de belangrijkste SNPs geïdentificeerd in de ontdekking analyse.

Materialen en methoden

Study Bevolking

In de ontdekking fase, de bevolking op basis van geneste case-control studie populatie werd gerekruteerd uit de Koreaanse Multi-Center Cancer cohort (KMCC), een community-based prospective cohort van de deelnemers gerekruteerd uit vier stedelijke en landelijke gebieden in Korea (Haman, Chungju, Uljin en Youngil) vanaf 1993 tot en met 2004 [28]. Deelnemers afgesloten gedetailleerde gestandaardiseerde interview op basis van vragenlijsten over het algemeen lifestyle, medische geschiedenis, lichamelijke activiteit, voeding, reproductieve factoren, blootstelling aan pesticiden en andere omgevingsfactoren. Bloed- en spot urinemonsters werden verzameld en opgeslagen bij -70 ° C en -20 ° C, respectievelijk.

Op 31 december 2002, 136 maagkanker gevallen in de KMCC werden geïdentificeerd door middel van geautomatiseerde plaat koppelingen met de nationale kanker register, het nationale overlijdensakte, en de ziektekostenverzekering medische dossiers. De passieve follow-up methoden gerapporteerd 99% efficiënt en volledig is gewaarborgd [29]. Gediagnosticeerde gevallen voordat er aanwervingen (N = 36) en zonder bloedmonsters (N = 16) werden uitgesloten. Kanker-vrije controles werden willekeurig geselecteerd uit de KMCC populatie. Er waren vier controles op elkaar afgestemd maagkanker geval steekproefsgewijs incidentiedichtheid op basis van leeftijd (± 5 jaar), geslacht, woonwijk, en inschrijving. Daarnaast acht gevallen en 14 controles werden uitgesloten vanwege onvoldoende DNA of slechte genotypering. Tot slot, 76 gevallen en 322 controles werden opgenomen in de discovery-fase.

In de verlengde fase, 388 maagkanker case-control sets werden als volgt geselecteerd. Er waren 95 nieuwe maagkanker gevallen en 52 voorkomende gevallen in december 2008 en 52 extra gevallen van wie bloedmonsters werden later verkregen uit de KMCC. Bovendien, van maart 2002 tot september 2006, 490 nieuw gediagnosticeerde patiënten met maagkanker uit twee universitaire ziekenhuizen in Korea, dat waren Chungnam Universitair Ziekenhuis en Hanyang University GURI Hospital werden geïdentificeerd. Epidemiologische gegevens en veneuze bloedmonsters werden verzameld op het moment van diagnose of vóór maagkanker operatie. Onder hen, 189 gevallen met voldoende DNA-monsters en geïnformeerde toestemming werden opgenomen. Community-gebaseerde controles geëvenaard door leeftijd (± 5 jaar), geslacht, en inschrijving jaar 2001-2005 werden willekeurig geselecteerd uit de KMCC. Er waren twee gevallen en 40 controles uitgesloten als gevolg van slechte genotypering en onvoldoende monster. Tot slot, 386 gevallen en 348 controles werden opgenomen in de uitbreidingsfase. Samengevoegd en meta-analyses opgenomen 462 gevallen en 670 controles.

Ethics Verklaring

Alle deelnemers ontvangen informed consent geschreven vóór het invoeren van de studies. De studie protocollen voor de KMCC en de huidige geneste case-control studies werden goedgekeurd door de institutionele review boards van Seoul National University Hospital en het National Cancer Center van Korea (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ), en Hanyang University Hospital (2003-4)

kandidaat Gene en SNP Selection

Er waren zeven genen in de ontdekking fase gekozen uit de literatuurstudie dat als volgt zijn:. progesteron receptor ( PGR
); cytochroom P450, familie 19, onderfamilie A, polypeptide 1 ( CYP19A1
); cytochroom P450, familie 17, onderfamilie A, polypeptide 1 ( CYP17A1
); hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 1 ( HSD17B1
); hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 2 ( HSD17B2
); hydroxy-delta-5-steroid dehydrogenase, 3 beta- en steroïde delta-isomerase 1 ( HSD3B1
).

Kandidaat single nucleotide polymorfismen (SNP) van geselecteerde genen werden geselecteerd volgens de volgende criteria: 1) rapporteerde een mogelijke functionele significantie in eerdere studies; 2) minor allel frequentie (MAF) > 0,05 in Aziatische databases zoals SNP500Cancer, HapMap of CGAP behulp dbSNP IDs (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) gelijktijdig, MAF > 0,05 in HapMap Japans (JET). Tot slot, 117 SNPS met een ontwerp score = 1,1, r ^{2 > 0,8 op de vijf kandidaat-genen in de steroïde hormoon biosyntheseroute en PGR
werd het genotype. Er werden 105 SNPs in het introngebied, acht SNPs in het promotorgebied (flankerende gebied of UTR) en vier SNPs in het coderende gebied (aanhangsel S1).}

In de verlengde fase SNPs als volgt gekozen. Voor PGR
, in de ontdekking analyse, 23 SNPs waren significant en creëerde één grote Haploblock. Er waren twee SNPs van de 23 SNPs in het coderende gebied of 3UTR. De rauwe en gepermuteerd p
-waarden waren minder dan 0,04. Voor CYP19A1
, waren er tien belangrijke SNP's (raw p
-waarde < 0,05) gelegen in het intron regio. CYP19A1
gecreëerd zes blokken en de aanzienlijke SNPs in de ontdekkingsfase waren in blokken 4, 5 en 6.

Genotypering

Genomisch DNA concentraties werden gemeten voor alle studie onderwerpen door een spectrofotometer (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Genotypering in de ontdekkingsfase werd uitgevoerd met GoldenGateTM assay (Illumina®, San Diego, CA). Van de 117 SNPs werden negen SNPs onbruikbaar geacht vanwege het falen van genotypering (rs6203 andrs9939740), SNP call rate < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 en rs2830), monomorfisme (rs7175531, rs4243229) en werden uitgesloten de analyse. Ten slotte hebben we geanalyseerd 108 SNPs in zes genen (genotypering tarief van 99,5%) in 76 gevallen en 322 controles. Om ervoor te zorgen kwaliteitscontrole en evaluatie van intra-subject concordantie, werden 52 duplicaten van de monsters willekeurig verdeeld in de genotypering plaat. Concordantie bekijken van alle assays waren meer dan 99%.

genotypering in het verlengde fase werd uitgevoerd met de IlluminaVeraCodeGoldenGate Assay met BeadXpress volgens het protocol van de fabrikant (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Om de betrouwbaarheid van de twee verschillende genotyperingsmethoden te garanderen, werden 135 monsters (59 gevallen en 76 controles) gegenotypeerd door zowel de Genome-Wide Human SNP Array 5.0 en de IlluminaVeraCodeGoldenGate Assay, en de concordantie bedroeg > 98,2%. Vanwege de hoge concordantie werden alle monsters in de analyse; discordante monsters werden niet verwijderd uit de analyse.

Statistische analyse

Chi-kwadraat en Student t
-test werden uitgevoerd op geselecteerde kenmerken te vergelijken tussen maagkanker patiënten en controles. Verschil in geselecteerde kenmerken die geslacht, leeftijd, H waren. pylori
infectie, CagA en VacAseropositivity, het roken van sigaretten, alcohol drinken, en gastritis geschiedenis tussen patiënten en controles werden bepaald door een p
-waarde van 0,05.

Hardy-Weinberg evenwicht ( HWE) werd geëvalueerd in de controlegroep voor alle SNP's met behulp van de chi-kwadraat test of Fisher's exact test met een cut-off niveau van HWE p-waarde < 0,0001. In de ontdekking analyse werd de associatie tussen individuele SNPs en maag risico op kanker geëvalueerd op basis van rauwe en gepermuteerd p
-waarden met behulp van de likelihood ratio-test (LRT) met een mate van vrijheid in het additief, dominant, en recessief modellen. Het additief model veronderstelt een dosisresponseffect met een toenemend aantal variante allelen. De dominante en recessieve modellen zijn tests voor de minor allel. Als d is de minderjarige allel en D is de belangrijkste allel, het dominante model is DD vs.
Dd + Dd en recessieve model is dd vs.
DD + Verz. Gepermuteerd p
-waarden werden geschat op 100.000 permutatietests in de interne SNP model. Om valse associaties met vals positieve resultaten te vermijden, de valse ontdekking tarief (FDR) met een Benjamini-Hochberg methode werd berekend [30]. Gastric risico op kanker werd berekend als odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie model gecorrigeerd voor risicofactoren die leeftijd, rookgedrag waren (nooit vs.
), H. pylori
infectie (positieve vs.
negatief) en CagA seropositiviteit (positieve vs.
negatief) in het additief, dominant en recessief modellen. Haploblocks werden gemaakt met behulp van de standaard-algoritme [31] en tag-SNPs werden geïdentificeerd in haplotype analyse.

In de verlengde fase, de belangrijkste SNPs in de ontdekking fase werden opnieuw geanalyseerd. Op basis van het toevoegingsmiddel en /of recessief modellen, werd de maag risico op kanker geschat OR [95% CI] met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie model aanpassen voor dezelfde risicofactoren zoals hierboven vermeld. De statistische significantie niveau van voor de ontdekking en de uitbreiding fase was p
-waarde < 0,05. Samenvattend het resultaat van de ontdekking en uitbreiding analyses pooled- en meta-analyses werden uitgevoerd. Met behulp van de vaste effect model, samengevat OR [95% CI] werden berekend. Ook heterogeniteit tussen de studies werd geëvalueerd door de Cochran Q statistiek [32]

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS-software versie 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina), Plink softwareversie 1.06 (http.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], en Haploview 4.1 software (http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

Resultaten

Er was geen significant verschil tussen patiënten en controles voor alle geselecteerde kenmerken in de ontdekking en uitbreiding proefpersonen ( p Restaurant > 0,05) (tabel 1). In de gepoolde analyse, een groter aantal gevallen waren CagA en VacA seropositief en rokers ( p Restaurant < 0,05).

Van de 108 SNPS in vijf steroïde hormoon biosynthese gerelateerde genen en PGR
geanalyseerd in de discovery-fase, 23 SNPs in PGR
in de recessieve model en 10 SNPs in CYP19A1
in de recessieve of additief modellen waren significant geassocieerd met een verhoogde maagkanker risico's in de interne SNP analyse ( p Restaurant < 0,05). PGR
rs542384, PGR
rs543215, PGR
rs613120 en PGR
rs1456765 gepresenteerd 100.000 permutatietoets p Restaurant < 0,01 hoewel FDR p-waarden waren niet significant (Tabel 2).

haplotype blokken werden geïdentificeerd door de LD plot. Een blok werd gedefinieerd door PGR
dat alle 27 inclusief PGR
SNPs uit de discovery fase (figuur S1), terwijl zes blokken werden gedefinieerd door CYP19A1
(figuren 1, 2 en 3).

de kleinere allel frequenties van de SNPs in zowel de ontdekking en uitbreiding fasen waren niet statistisch verschillend. Pooled- en meta-analyses toonden CYP19A1
was statistisch significant geassocieerd met de maag risico op kanker. Kleine allelen G, T en A rs1004982, rs16964228 en rs1902580, respectievelijk, meldde een 1,22 (95% BI [1,01-1,48]), 1,31 (95% BI [1,03-1,66]) en 3,03 (95% CI [1,12-8,18]) verhoogd risico op maagkanker, respectievelijk in de samengevoegde analyse. Meta-analyse toonde soortgelijke verenigingen. In tegenstelling tot alle PGR
SNPs waren niet statistisch significant geassocieerd met maagkanker risico (tabel 3).

Discussie

CYP19A1
genetische polymorfismen, in het bijzonder rs1004982, rs16964228, rs1902580, geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker in de huidige studie. De ontdekking analyse toonde 23 SNPs in PGR
werden geassocieerd met een verhoogd risico op kanker maag en creëerde een grote haploblock in haplotype analyse, hoewel verenigingen waren niet significant in de samengevoegde analyse.

CYP19A1
codeert CYP19
aromatase, een lid van het cytochroom P450 superfamilie dat is het voornaamste enzym dat katalyseert de finale en snelheidsbeperkende stap van oestrogeen biosynthese (aromatisering van androsteendion en testosteron tot oestron en estradiol, respectievelijk ) [34]. CYP19
gen is in kaart gebracht op chromosoom 15q21.1, meet ongeveer 123 kb, en de regelgevende regio minstens 190 verschillende promotors die regelen in een signaalroute-specifieke wijze [35] of weefsel-specifieke met hormonaal gecontroleerde promotoren zoals gonadale of vetweefsel stroma [36] - [39]. CYP19
mutaties hebben aangetoond verhoogd of verlaagd aromatase activiteit waardoor niveaus van circulerend oestrogeen [40] wijziging - [43]. CYP19A1
genetische variatie in verband studies onderzochten de associatie met verschillende hormoon-gerelateerde kankers zoals borst-, endometrium, eierstok en prostaat [44] - [49]. Aromatasewerkzaamheid gestimuleerde borstkanker celgroei [50], aromatase expressieniveaus toe in borsttumoren [51] en is de voornaamste bron van 17β-oestradiol in borsttumoren en omringende weefsels bij postmenopauzale vrouwen [52], [53]. Onderzoek naar de rol van CYP19A1
specifieke menselijke maagkanker beperkt. De sterke expressie van mRNA CYP19
aromatase werd voorgesteld in maagslijmvlies bij volwassen ratten en aromatase-activiteit in humaan maagcarcinoom monsters werd aangetoond [25]. Dit suggereert een mechanisme dat Polym coderend orphic varianten van CYP19
genen kunnen kanker gevoeligheid beïnvloeden door het veranderen van de gecodeerde enzym, hetzij door middel van expressie of functie, oestrogeen synthese te moduleren. Onze bevindingen suggereren de mogelijkheid dat genetische varianten van de CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 en rs1902580) zou kunnen worden betrokken bij het veranderen van de oestrogeenspiegel en die van invloed apoptose, mucosale functie, carcinogenese, en dus de maag risico op kanker.

Er zijn beperkte studies die genen van de steroïde hormoon metabolisme route en maagkanker te onderzoeken. Een Japanse studie zagen een statistisch significant verband tussen verschillende CYP19A1
SNPs (rs4646 en rs1902586) en maagkanker het risico [54]. Een populatie-gebaseerde studie in Polen, dat 295 maagkanker gevallen en 415 controles omvatte ook het genotype een paar van de zelfde SNPs (rs4646 en rs1902586), echter een significante associatie werd niet gevonden [55]. Deze SNPs waren niet genotype in onze studie echter andere SNPs van CYP19A1
gaf een statistisch significante associaties. We gegenotypeerd CYP19A1
rs16964228, rs1902580 en rs1004982 die zich bevinden in het intron regio in drie blokken, Block 4, Block 5, respectievelijk Block 6,. Hoewel de functionele relevantie van de CYP19A1
rs16964228, rs1902580 en rs1004982 voor CYP19
enzym is niet duidelijk, CYP19A1
kan fungeren als een belangrijke marker van individuele gevoeligheid en de genetische varianten kan de ontwikkeling van maagkanker wijzigen, maar verdere bevestiging waarborgt

Veel studies onderzocht CYP19A1 hotels met hormonally geassocieerde kankers, zoals borst-, prostaat-, endometrial [56] -. [59] . SNPs rs10046 (T) en rs936306 (t) worden voorgesteld als 'hoogactieve allelen' omdat zij banden met 10% tot 20% verhoogde niveaus van circulerend estradiol en estron bij postmenopauzale vrouwen [58], [60], [61] hoewel geen significante associatie met borstkanker [60] [62] tonen. In de huidige studie werd rs10046 niet genotype, maar rs936306 werd gegenotypeerd. Terwijl rs936306 was significant in de ontdekkingsfase, rs936306 onbeduidend in de gepoolde en meta-analyses.

Onze ontdekking analyse toonde 23 SNPs in PGR
werden geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker. In onze haplotype analyse de significante 23 SNPs uit de ontdekking analyse, in aanvulling op de overige vier PGR
SNPs die werden gegenotypeerd, gevormd een groot blok, suggereren deze SNPs zijn met elkaar gecorreleerd en worden geassocieerd met maag- kanker. Echter, als gevolg van onvoldoende macht in de recessieve model, de uitbreiding fase hadden geen statistisch significant verband met enige melden PGR
SNPs. PGR
niveaus werden in weefsels maagkanker patiënten aanzienlijk toegenomen, terwijl niet in normaal weefsel [63] suggereert maagslijmvlies kan het doelweefsel voor progesteron actie [64] zijn. Daarom polymorfe varianten van PGR
mogelijk betrokken bij modificatie van maagkanker gevoeligheid door het veranderen van het gecodeerde receptor expressie status en functie.

Hoewel dit een tweefasen onderzoek dat gericht is op het aantal te verhogen van de proefpersonen, de kracht was toch laag, en had gelaagd analyse niet mogelijk volgens de hormonale factoren, zoals menopauzale status, geslacht en het type kanker, zoals hart- en niet-cardiale. De etiologie van maagkanker is multifactoriële, en een grondige kennis van risico- en beschermende factoren en de interacties zal een nog beter begrip van de ziekte helpen. Bovendien, in het verlengde fase, het ziekenhuis en de gemeenschap gebaseerde zaken werden afgestemd op de gemeenschap gebaseerde controles die vooroordelen kunnen introduceren. Er werd echter informatie vertekening tot een minimum beperkt, omdat mensen worden geboren met hun genen en mutaties in genen zijn niet gebruikelijk. Ook werd een selectie bias geminimaliseerd door zaken werden gekoppeld aan controles op basis van belangrijke risicofactoren bij het oorspronkelijke onderzoek ontwerpfase.

De studie is een tweefasen genetische associatie studie. In de kandidaat-aanpak genetische analyse, belangrijke SNPs die werden geïdentificeerd in de ontdekking fase werden opnieuw geanalyseerd in de uitbreidingsfase. Ten tweede, deze basis van de bevolking geneste case-control studie is vrij van vele vooroordelen gebruikelijk in retrospectief ontwerpen. Verstorende factoren werden gecorrigeerd voor in multivariate modellen.

Kortom, dit basis van de bevolking in twee fasen genetische associatie studie rapporten CYP19A1
genetische varianten, rs16964228, rs1902580 en rs1004982, zijn significant geassocieerd met maag kankerrisico en lijken een genetische merker van gevoeligheid bij maagkanker in de Koreaanse bevolking. Gezien CYP19A1
's sleutelrol in oestrogeen biosynthese, CYP19A1
polymorfismen dat oestrogeenproductie wijzigen kunnen worden betrokken bij de maag carcinogenese. Toekomstige studies van oestrogeen en testosteron biomarkers uit het bloed en de urine zijn nodig om te bevestigen en verder inzicht in de moleculaire basis.

Ondersteunende informatie
Figuur S1.
PGR
gen kaart en LD blok. D 'en LOD waarden werden gebruikt voor de selectie van LD kleurenschema in de discovery-fase. SNPs in de vakken vertegenwoordigen SNPs opnieuw geanalyseerd in het verlengde
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
Appendix S1.
Gedetailleerde informatie over de kandidaat-genen en SNPs in de steroïde hormoon biosyntheseroute en PGR
.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047603.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: MicroRNA-149 remt proliferatie en voortgang van de celcyclus door de Targeting van ZBTB2 in Human Gastric Cancer
• PLoS ONE: Interactie tussen GSTP1 Val-allel en H. pylori-infectie, roken en alcoholgebruik en het risico op maagkanker onder de Chinese Population