PLoS ONE: Statiinit Vaimenna Helicobacter pylori CagA translokaatio ja vähentää esiintyvyys mahasyövän: In vitro ja Population-Based tapausverrokkitutkimukset

tiivistelmä

Mahalaukun syöpä on toiseksi suurin syy syöpään liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti. Korrelaatio Helicobacter pylori
ja etiologiassa mahasyövän oli oleellisesti varmaa. Kolesteroli-rikas mikrodomaineja (kutsutaan myös lipidilauttoihin), sillä ne tarjoavat foorumeja signalointi, jotka liittyvät H
. pylori
indusoimaan synnyssä johtaa syöpään. Potilailla, jotka on määrätty statiineja, estäjiä 3-hydroksi-3-metyyli glutaryyli-koentsyymi A: n (HMG-CoA) reduktaasin, ovat osoittaneet riski pieneni useiden syöpätyyppien. Ei kuitenkaan tutkimukset ovat käsitelleet vaikutus statiinien on H
. pylori
-associated mahasyövän päässä antineoplastinen näkökulmasta. Tässä tutkimuksessa osoitimme, että mahahaavahoidon epiteelisolujen kanssa simvastatiini alensi solujen kolesterolin ja johti vaimennus translokaatio ja fosforylaation H
. pylori
Sytotoksiini liittyvän geenin A (CagA), joka on tunnustettu merkittävä tekijä mahalaukun syövän kehittymisen. Lisäksi valtakunnallinen tapauskontrollitutkimuksessa saatujen tietojen perusteella Taiwanin National Health Insurance Research Database (NHIRD) tehtiin. Väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa paljasti, että potilaat, jotka käyttivät simvastatiini osoitti merkittävästi vähentynyt mahalaukun syövän riski (oikaistu kerroinsuhde (OR) = 0,76, 95%: n luottamusväli (CI) = ,70-,83). Potilailla, joilla H
. pylori
infektio, joille määrättiin simvastatiinin säätää tai mahasyövän oli 0,25 (95% CI = +0,12-+0,50). Tuloksemme yhdisti in vitro
tutkimuksessa valtakunnallisen väestö analyysit osoittavat statiinia käyttö voisi olla toimiva ratkaisu estää H
. pylori
-associated mahasyövässä.

Citation: Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statiinit Vaimenna Helicobacter pylori
CagA translokaatio ja vähentää esiintyvyys mahasyövän: In vitro
ja Population-Based Case-Control Studies. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10,1371 /journal.pone.0146432

Editor: Saeid Ghavami, Manitoban yliopiston, CANADA

vastaanotettu: 08 elokuu 2015; Hyväksytty 15 joulukuuta 2015 Julkaistu: 05 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Lin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustuksia (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, ja CMU102-S-28), jonka Kiina Medical University ja sairaala, Taiwan terveys- ja hyvinvoinnin Clinical Trial and Research Center of Excellence (MOHW104-TDU-B-212-113002), terveys ja hyvinvointi lisämaksu tupakkatuotteiden, China Medical University Hospital Cancer Research Center of Excellence (MOHW103-TD- B-111-03), Ministry of Science and Technology (103-2633-B-182-001 ja 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3), ja huomenna Medicine Foundation. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Helicobacter pylori
, gram-negatiivinen mikroaerofiilisessä kierre bakteeri, colonizes ihmisen mahalaukussa ja tartuttaa yli 50% maailman väestöstä [1,2]. Pysyvät H
. pylori
infektio liittyy useita gastroenterologiset sairauksia kuten gastriitti, mahahaava, ja mahalaukun adenokarsinooman [3]. H
. pylori
voivat tunkeutua limakalvon kerros ja hengissä solun mahalaukun epiteelisolujen siten pakenevat isännän immuunivastetta tai Mikrobilääkehoidossa [4,5].

Useat virulenssitekijät tuntomerkkejä H
. pylori
indusoimaan synnyssä [6]. Sytotoksiini liittyvän geenin A (CagA) on yksi kriittisimmistä virulenssitekijöistä H
. pylori
[7,8]. Translokaatio CagA että cag
-pathogenicity saari ( CAG
-PAI) -koodattua tyypin IV eritystä järjestelmän (TFSS) johtaa fosforylaation Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( EPIYA) motiiveja ja induktio isäntäsolun synnyssä, kuten soluelongaatiota (hummingbird fenotyyppi) [9], induktio ydinvoiman tekijä (NF) -κB aktivointi, interleukiini (IL) -8 eritystä [10], ja syövän syntymistä [11].

on raportoitu, että H
. pylori
hyödyntää runsaasti kolesterolia mikrodomaineja (kutsutaan myös Lipidilauttojen) sisäistämiseksi solujen [12,13], kuten monet taudinaiheuttajia tehdä [14-16]. Tärkeimmät osat Lipidilauttojen kuuluvat kolesteroli, fosfolipidit, ja sfingolipidit, jotka ovat vuorovaikutuksessa ja luoda jäykkä mikrodomaineja sytoplasmassa kalvo [17]. Useita lautta-usurping tai häiritseviä aineita, kuten simvastatiinin, metyyli-β-syklodekstriini (MβCD), ja filipiini on laajasti käytetty tutkittaessa biologisten toimintojen ja koostumuksia Lipidilauttojen [18]. Hoitoon solut kolesterolia usurping aineet voivat erottaa lauttaa liittyvien proteiinien ja lipidien ja tekevät rakenteesta funktionaalinen [19]. Ehtyminen kolesteroli on osoitettu vaimentamaan CagA aiheuttamaa synnyssä, mikä viittaa siihen, että toimitus CagA osaksi epiteelisolujen on kolesterolia riippuvainen [20,21]. Lisäksi kulkeutua CagA on sidottu sisä- seloste solukalvon läpi suora sitoutuminen fosfatidyyliseriinin [13]. Tämä osoittaa, että H
. pylori
voi hienovaraisesti manipuloida kalvo kolesteroli joka edistää CagA toimintoja ja synnyssä.

Mukaan Maailman syöpäraportissa vuonna 2014, mahasyövän on viidenneksi yleisin syöpä, ja kolmanneksi yleisin syy syöpään liittyvät kuolemat, maailmanlaajuisesti [22]. Kolesteroli-rikas mikrodomaineja, sillä ne tarjoavat foorumeja signalointi, arvellaan liittyvän kehittää erilaisia ​​syöpätyyppejä [23]. Lisäksi runsaasti kolesterolia lautat ovat ratkaisevassa asemassa H
. pylori
indusoimaan synnyssä ja sen etenemistä syöpään [24,25]. Tuore väestöpohjainen tapaus-control tutkimus osoitti, että potilailla, joita hoidettiin statiineilla, jotka estävät 3-hydroksi-3-metyyli glutaryyli-koentsyymi A: n (HMG-CoA) reduktaasin, nopeutta rajoittavaa entsyymiä kolesterolin biosynteesissä, oli vähemmän mahalaukun syövän riski [ ,,,0],26]. Kuitenkin molekyylimekanismin taustalla statiini käyttö lieventäviä riskiä H
. pylori
-associated mahasyöpä ei ole selvitetty. Tässä tutkimuksessa selvitimme vaikutus statiinien mahalaukun syövän riskiä tältä valtakunnallinen väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa ja tutkittiin vuorovaikutusta kolesterolia alentavien statiinien ja H
. pylori
CagA aiheuttama synnyssä.

Materiaalit ja menetelmät

. Kokeellinen tutkimus

Reagenssit ja vasta-aineet.

CagA vasta-ainetta ja fosfotyrosiinia (4G10) vasta-aine hankittiin Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA). Lipofectamine 2000 ostettiin Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Lusiferaasisubstraattia ja β-galaktosidaasin ekspressiovektorilla hankittiin Promega (Madison, MA, USA). Simvastatiini, lovastatiini, RhoA estäjä (Y27632) ja kaikki muut kemikaalit olivat korkeinta kaupallisesti saatavilla olevaa laatua ja Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

Solun ja bakteeriviljely.

Ihmisen mahalaukun epiteelisolujen (AGS-solut, ATCC CRL 1739) viljeltiin F12 (GibcoBRL, NY, USA). MKN45 soluja (JCRB0254, RIKEN Cell Bank, Japani) viljeltiin Dulbeccon minimi olennainen väliaine (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201 soluja viljeltiin RPMI1640-väliaineessa (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Kymmenen prosenttia de-täydennetty naudan sikiön seerumia (Hyclone) lisättiin kaikissa kulttuureissa. Penisilliiniä ja streptomysiiniä (GibcoBRL) käytettiin tarvittaessa. Antibiootteja ei lisätty soluviljelyalustaan ​​ H
. pylori
infektoiduista määrityksessä. H
. pylori
26695 (ATCC 700392) olivat viljellään rutiinisti Brucella veriagarlevyille (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA), joka sisälsi 10% lampaan verta alle 5% CO _{2 ja 10% O 2 olosuhteissa 37 ° C: ssa 2-3 päivää.}

Analyysi solujen elinkelpoisuuden ja solun kolesteroli.

mahalaukun epiteeli- soluja käsiteltiin kanssa tai ilman eri pitoisuuksilla simvastatiinin (0, 10, 20, ja 50 uM) 1 tunti. Trypaanisinisellä värjäystä käytettiin mittaamaan vaikutuksia statiinin solujen elinkelpoisuuteen [20]. Hoidon jälkeen simvastatiinin, solut pestiin fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (PBS) ja hajotettiin kautta ultrasonikaatiolla (kolme 10-s murtuu huoneenlämpötilassa). Solun kolesteroli mitattiin käyttäen Amplex Red kolesterolin iinianalyysikitissä (Molecular Probes) mukaisesti valmistajan ohjeiden [21].

Analyysi kulkeutua CagA ja phophorylated CagA.

Immunosaostumat analyysiä varten H
. pylori
CagA translokaatio ja fosforylaatiossa valmistettiin käyttämällä asiaa tekniikkaa [20]. Immunopresipitaatit tehtiin 6,5% SDS-PAGE: lla ja siirrettiin polyvinylideenidifluoridi kalvo (Pall, East Hills, NY, USA) ja immunoblot-analyysillä. CagA koetettiin käyttäen hiiren anti-CagA vasta-aineita (Santa Cruz Biotechnology) ja tyrosiini-fosforyloituu CagA koettimena käyttäen hiiren antifosfotyrosiini-vasta-aineita (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). Tasapuolisen lastaus jokaisen valmistetun näytteen β-aktiini peräisin kokosolulysaateista värjättiin käyttäen vuohen antiactin vasta-aineita (Santa Cruz Biotechnology). Asiaa proteiinit visualisoitiin käyttämällä tehostettua kemiluminesenssin reagenssit (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) ja havainnoitiin altistuminen röntgenfilmille (Kodak, Boca Raton, FL, USA).

Ohimenevä transfektio NF-KB reportterigeenin ja lusiferaasin aktiivisuuden määrityksessä.

AGS-soluja kasvatettiin 12-kuoppalevyillä 20 tunnin ajan ja transfektoitiin NF-KB-luc-reportterin plasmidi käyttämällä Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Sen jälkeen, kun 24-tunnin inkubaation transfektion jälkeen solut viljellään, kun läsnä oli 25 uM simvastatiinin ja sen jälkeen tartunnan H
. pylori
klo infektiomultiplisiteettiarvoilla (MOI) 100 6 tuntia. Solut kaavittiin ruokia ja yhtä suuri tilavuus lusiferaasisubstraattia (Promega) lisättiin näytteisiin. Luminesenssi mitattiin käyttäen mikrolevyn luminometriä (Biotek, Winooski, VT, USA). Lusiferaasiaktiivisuus normalisoitiin transfektion tehokkuutta, joka on määritetty käyttäen β-galaktosidaasin aktiivisuus yhtäaikaa transfektoidun β-galaktosidaasin ekspressiovektorilla (Promega).

Measurement of IL-8.

AGS soluja käsiteltiin 25 uM simvastatiinin ja sen jälkeen tartunnan H
. pylori
MOI 100, ja inkuboitiin 16 tunnin ajan. Supernatantit soluviljelmät kerättiin ja tasoja IL-8 määritettiin käyttämällä sandwich entsyymi-immunosorbenttimääritys (ELISA) kittiä (R &D Systems, Minneapolis, MN, USA) valmistajan ohjeiden [27].

Analyysi H
. pylori
indusoima hummingbird fenotyypin ihmisen mahalaukun epiteelisolujen.

AGS-soluja (1 x 10 ^{6 solua) viljeltiin 12-kuoppaisilla levyillä 37 ° C: ssa 20 h. Yhden PBS-pesu, soluja käsiteltiin simvastatiinia (25 uM), sitten tartunnan H
. pylori
26695 MOI 100 6 tuntia. Pitkänomainen solut määriteltiin soluja, jotka tyypillisesti pitkänomainen ja oli ohut neula ulkonemia > 20 um pitkä. Kaikki näytteet viljeltiin kolmena kappaleena 3 itsenäisestä kokeesta. Osuus pitkänomainen soluja määritettiin ja solujen kanssa kolibri fenotyyppi laskettiin [20].}

B. Population-Based tapauskontrollitutkimuksessa

Tietolähde.

Sairausvakuutuksen (NHI) ohjelma pantiin täytäntöön vuonna 1995 ja se kattaa noin 99% Taiwanin väestöstä, ja on sopimukset 97% kaikkien lääketieteellisten palveluntarjoajat [28]. Yksityiskohdat NHI ohjelma on kattavasti kuvattu aiemmissa raporteissa [29,30]. Tietokannassa annetaan diagnostiikkakoodit muodossa kansainvälisen luokituksen of Disease, yhdeksännen Versio, kliininen muuttaminen (ICD-9-CM). Tietokanta salaa potilaiden henkilökohtaisia ​​tietoja yksityisyyden suojaa ja antaa tutkijoille anonyymi tunnistenumerot liittyvät tarkoitettu saatavan tiedon, joka sisältää potilaan sukupuoli, syntymäaika, rekisterin lääkäripalvelut, ja lääkitys reseptiä. Potilas suostumusta ei tarvita, jolla tietokantaan pääsee. Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012). Meidän IRB nimenomaan luopunut vaatimasta lupaa.

Näytteet osallistujia.

Tässä väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa, potilasta iältään vähintään 20 vuotta, ja äskettäin diagnosoitu mahalaukun syöpä (ICD-9 -CM koodi 151), jotka on valittu Tuhoisat sairaudet Patient Database (CIPD) tapauksen ryhmä vuosina 2005-2010. NHI tarjoaa katastrofaalinen sairaus ohjelma, joka vapautetaan potilaita co-maksaa vastaavan terveyspalvelut sekä CIPD sisältää syöpäpotilailla. Indeksi päivämäärä kussakin tapauksessa oli päivämäärä diagnoosi mahasyöpä. Verrokeilla tunnistettiin pituus- sairausvakuutuslain Database 2000 (LHID 2000), joka on tietokanta, joka sisältää patenttivaatimusten tiedot 1996-2011 1 miljoona ihmistä satunnaisesti näytteet 2000 Registry of Tuensaajien Taiwanin NHI ohjelmaa. Kutakin tapauksessa yksi kontrolli potilas, taajuus-Hyväksytty sukupuolen, iän (5-y nauhat), ja vuosi mahalaukun syövän diagnoosi, valittiin kontrolliryhmään. Potilaat, joilla on jokin muu syöpä (ICD-9-CM koodit 140-208) diagnosoitu ennen indeksin päivämäärää suljettiin pois. Tutkia yhdistyksen yksittäisten statiinien ja mahalaukun syövän riski, lääkitys historiaa kahden statiinien kaupallisesti saatavilla ennen indeksin päivämäärää, simvastatiini ja lovastatiini, analysoitiin.

muuttujat kohteisiin.

Co -morbidities havaittiin vähintään kolme kertaa pääasiallisen /toissijainen diagnoosit avohoitokäyntien ja /tai sairaalahoitoon. Kunkin potilaan kirjaa komorbiditeettien läsnä, koska indeksin päivämäärä saatiin. Kovariaatit mukana sukupuoli, ikä, ja samanaikaisia ​​sairauksia kuten H
. pylori
infektion (ICD-9-CM koodi 041,86), gastriitti (ICD-9-CM koodit 535,0, 535,1, 535,3, 535,4, 535,5), mahalaukun sairaudet (ICD-9-CM koodit 531-533 ), mahalaukun polyyppi (ICD-9-CM koodi 211,1), gastroesofageaalinen refluksitauti (ICD-9-CM koodit 530,81 ja 530,11), ja kirroosi (ICD-9-CM koodi 571). Nämä muuttujat olivat mahdollisia sekoittavien tekijöiden liittyvän mahasyöpä.

Tilastollinen analyysi.

Erot sukupuoli, ikä (20-39 v, 40-64 v, 65-74 y, ja ≥ 75 y), lääkitystausta simvastatiinin ja lovastatiinin, ja samanaikaisia ​​sairauksia verrattiin välillä mahalaukun syöpätapausta ja valvonta käyttämällä chi-neliö testi. Käytimme t
testi jatkuvia muuttujia. Yhden ja usean ehdoton logistinen regressiomalli käytettiin laskettaessa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Syrjäisimpien alueiden ja 95% CI mitattiin tutkia maha- syövän liittyvä lääkitys käyttöön ja samanaikaisia ​​sairauksia. Monimuuttuja-analyysi suoritettiin säätää mahdollisten sekoittavien tekijöiden (mukaan lukien samanaikaisia ​​sairauksia on H
. pylori
infektio, mahalaukun sairauksien, refluksitauti, maha- polyyppi, maksakirroosi, ja gastriitti). Rajatulla päiväannos (DDD), suositteli Maailman terveysjärjestön (WHO), oletettiin olevan keskimääräinen ylläpitoannos päivässä lääkkeen. Vuosikeskilämpötila DDD laskettiin sukellus kumulatiivisesta kokonaismäärästä DDD useissa päivää vuodessa. Potilaat luokiteltiin 3 ryhmään mukaan ensimmäisen neljännekseen ja toinen neljännekseen annosjakauma. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SAS-tilasto-ohjelmalla (versio 9.3 for Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Kaikki tilastolliset testit suoritettiin 2-tailed merkitsevyystasolla 0,05.

Tulokset

statiinit vähentävät Cellular kolesteroli

analysoida, statiinit vaikuttavat solun kolesteroli, AGS solut esikäsiteltiin simvastatiinin (0-50 uM) ja tartunnan villin tyypin H
. pylori
26695; tasot solun kolesteroli määritettiin sitten. Kuten kuviossa 1A, simvastatiinia käsiteltyjä soluja osoitti merkittävästi vähentynyt taso solun kolesterolin pitoisuudesta riippuvalla tavalla. Elinkelpoisuuden H
. pylori
ja solut oli tuskin vaikutti simvastatiinihoito (kuvio 1 B).

statiineja Vähennykset H
. pylori
CagA translokaatio ja fosforylaatio

vaikutus alemman tason solun kolesteroli translokaatiota ja fosforylaatiota CagA in H
. pylori
infektoiduista mahalaukun epiteelisolujen tutkittiin. Kuten kuviossa 2, tasot kulkeutua ja tyrosiinifosforyloitunut CagA vähenivät merkittävästi AGS soluissa, joita käsiteltiin 25 uM simvastatiini. Tämä suuntaus havaittiin myös muissa mahasyövän solulinjat, MKN45 ja TSGH9201 soluja. Nämä tulokset osoittivat, että alenemisesta solun kolesteroli saavuttaa simvastatiini vaimennettu CagA translokaatio ja fosforylaatiota H
. pylori
infektoiduista soluista.

statiineja lieventää H
. pylori
indusoimaan Patogeneesi

Siirretyn /fosforyloitu CagA mahalaukun epiteelisolujen liittyy NF-KB: n ja IL-8, jota seuraa induktio hummingbird fenotyypin muodostumisen [10] . Tutkia mekanismi vastuussa statiinin estoa H
. pylori
CagA toimintoja, NF-KB: n lusiferaasiaktiivisuuden ja IL-8 tuotantoa analysoitiin. Tulokset paljastivat, että solujen käsittely 25 uM simvastatiinin ja myöhemmin infektio H
. pylori
vähensivät NF-KB: n promoottorin aktiivisuutta, ja eritystä IL-8 (kuvio 3). Sitten tutkittiin, simvastatiinin, lisäksi estämällä translokaatio ja fosforylaation CagA, myös erityisesti vaimentaa CagA aiheuttama vasteita arvioimalla kolibri fenotyypin soluja. AGS solut esikäsiteltiin tai ilman simvastatiinin (25 uM) ja infektoidaan seuraavaksi H
. pylori
. Noin 60% soluista edustaa Hummingbird fenotyyppi verrattuna infektoimattomia soluja (kuvio 4). Soluissa esikäsitelty 25pM simvastatiinin osuus H
. pylori
indusoimaan soluelongaatiota pieneni huomattavasti. Koska H
. pylori
CagA voivat stimuloida RhoA riippuva NF-KB [31,32], me tutki tarkemmin roolia RhoA estäjää havaintomme. Kuten esitetään S1 kuviossa, H
. pylori
indusoimaan NF-KB: n promoottorin aktiivisuutta heikkeni merkittävästi soluissa käsitelty joko simvastatiinin tai RhoA estäjä verrattuna hoitamattomassa ryhmässä. Samanaikaisesti simvastatiinihoito ja RhoA estäjä myös merkittävästi heikennetty H
. pylori
CagA aiheuttama kolibri fenotyypin (S2 Kuva). Nämä tulokset ovat yhtäpitäviä aiempien raporttien jossa RhoA osoitettiin välittävän estävää vaikutusta statiinin [33,34], mikä osoittaa, että statiinia paitsi lyhentää solun kolesteroli vaan myös esti kolesterolin koulutusjakson välituotteita aineenvaihduntatuotteita. Yhdessä meidän havaintojen mukaan simvastatiini vähensi solujen kolesterolin ja esti kolesterolin polku välituotteita että lievensi geranylgeranylated RhoA riippuva NF-KB: n, joka johtaa vaimennus CagA translokaation /fosforylaation tasoja ja vähentäminen kolibri fenotyypin H
. pylori
infektoiduista soluista.

Väestörakenteen Analyysit

Kaikkiaan 19728 potilaalla on äskettäin diagnosoitu mahalaukun syöpä tunnistettiin 2005-2010 ja 19727 potilaat kuuluivat kontrolliryhmään. Niistä otetuista potilaista, 63,0% oli miehiä ja 61,0% oli vähintään 65-vuotiaita (taulukko 1). Keskimääräinen ikä (± SD) oli 67,7 ± 14,2 vuotta potilaille diagnosoitu mahalaukun syöpä ja 67,3 ± 14,4 vuotta varten verrokeilla. Niiden potilaiden osuus, joilla lääkitystausta simvastatiinin ja lovastatiinin oli alempi mahalaukun syövän ryhmässä kuin kontrolliryhmässä. Potilaat diagnosoitu mahalaukun syöpä osoitti merkittävästi korkeampi esiintyvyys komorbiditeettien kuin teki hallinnassa H
. pylori
infektio (3,41% vs. 0,38%), mahalaukun sairaudet (75,3% vs. 40,4%), gastroesofageaalinen refluksitauti (14,6% vs. 5,00%), mahalaukun polyyppi (2,65% vs. 0,37%), kirroosi (31,9 % vs. 26,6%), ja gastriitti (54,1% vs. 40,6%).

statiini vähentää riskiä mahasyövän

Potilaat, jotka käyttivät simvastatiini osoitti merkittävästi vähentynyt mahalaukun syövän riski (oikaistu OR = 0,76, 95% CI = ,70-+0,83) (taulukko 2). Alentunut mahalaukun syövän riski potilaille määrätty lovastatiinin, verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet lovastatiinia, havaittiin myös (oikaistu OR = 0,79, 95% CI = ,72-+0,87). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, H
. pylori
infektio (oikaistu OR = 5,09, 95% CI = 3,98-6,51), mahalaukun sairaudet (oikaistu OR = 4,00, 95% CI = 3,82-4,19), gastroesofageaalinen refluksitauti (oikaistu OR = 2,13, 95 % CI = 1,97-2,31), mahalaukun polyyppi (oikaistu OR = 5,14, 95% CI = 3,98-6,62), ja gastriitti (oikaistu OR = 1,15, 95% CI = 1,10-1,20) liittyvän kohonneeseen kertoimella mahasyövän. Me tehdään analyysi annoksesta riippuvaa vastetta käyttäen nonusers statiinien kuin vertailuryhmän (taulukko 3). Verrattuna nonusers statiinien saavilla potilailla Simvastatiinihoidon osoitti vähentää merkittävästi mahalaukun syövän riski kaikissa annosryhmissä (oikaistu OR = 0,70, 95% CI = 0,59-0,83 for < 5 DDD, säätää tai = 0,76, 95% CI = ,65-,88 varten 5-25 DDD, ja säätää OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,88 varten ≥ 25 DDD). Lovastatiini liittyi myös merkittävä väheneminen mahalaukun syövän riski kaikissa annosryhmissä (oikaistu OR = 0,84, 95% CI = ,72-,98 for < 5 DDD, säätää tai = 0,78, 95% CI = +0,67-,91 varten 5-15 DDD, ja säätää OR = 0,80, 95% CI = 0,71-0,90 varten ≥ 25 DDD). Sitten määritetään, onko yhdistyksen välillä statiinia käytön ja mahalaukun syövän riski vaihtelee potilaiden diagnosoitu H
. pylori
infektio (taulukko 4). Tulokset osoittivat, että potilailla, joilla on diagnosoitu H
. pylori
infektio, säätää tai mahasyövän potilaille määrätty simvastatiinia oli 0,25 (95% CI = 0,12-0,50), verrattuna ei määrätty simvastatiinia. Sama suuntaus on havaittu myös potilailla, joita hoidettiin lovastatiini, mutta riskin pieneneminen oli nonsignificant. Me analysoitava tarkemmin, onko käyttö statiinin liittyi esiintyminen erityyppisten syöpien. Kuten on esitetty taulukossa 5, potilaat, jotka käytetään simvastatiini osoitti merkittävästi pienempi riski proksimaalisen tyyppi, distaalinen tyyppi, ja muita syöpien. Lisäksi potilailla, jotka olivat määrätty lovastatiini osoitti pienempi riski muunlaisia ​​mahasyöpä verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet lovastatiinia.

Keskustelu

HMG-CoA-reduktaasin, joka tunnetaan yleisesti nimellä kuten statiinit, ovat laajalti määrätty seerumin kolesterolin alentamiseksi. Statiinit liittyvät useita suojaavia toimintoja, kuten vähentää maksasyövän [35], parantamalla kemosensitiivisyys kolorektaalisyövässä [36], ja vähentää kuoleman riskiä potilailla, joilla on eturauhasen syöpä [37]. Tulokset Tämän tutkimuksen johdonmukaisesti osoitti että statiinien käytöllä voi vähentää mahalaukun syövän riskiä. Tulokset aiempien tutkimusten edellytäkään käänteinen yhdistyksen välillä statiinia käytön ja mahalaukun syövän riski on nonsignificant [38,39]. Lisäksi nämä raportit perustuvat pienestä otoksesta ja ei säädä mahdollisten sekoittavien tekijöiden. Sen sijaan kokonaisuudessaan epidemiologista näyttöä syntetisoitiin viime meta-analyysit tästä aiheesta tuki tilastollisesti merkitsevä käänteinen assosiaation statiinin käyttöä ja mahalaukun syövän riskiä [40,41]. Käytimme valtakunnallinen tietokanta ja pidentänyt 2005-2010 tarkempaa analysointia. Kaikkiaan 19728 potilasta mahalaukun syövän ja 19727 potilasta ilman mahasyövän otettiin tässä tutkimuksessa. Lisäksi monimuuttujamenetelmin mukautettiin useita mahdollisia sekoittavat tekijät, kuten samanaikaisia ​​sairauksia on H
. pylori
infektio, mahalaukun sairauksien, refluksitauti, ja gastriitti. Siksi tulokset Tämän tutkimuksen oli erittäin luotettava ja sopusoinnussa havaintojen Chiu et al
, joka ilmoitetaan yhdistys statiinin käytön pienemmällä mahalaukun syövän riskiä tekemällä väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa [ ,,,0],26].

mekanismit immuniteettiä vaikutuksia statiinien on tutkittu muiden tutkijoiden. Altistuminen hiiren makrofagien statiinien heikennetty lipopolysakkaridi (LPS) indusoidun proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa [42]. Lisäksi LPS-haaste seerumin IL-1β ja TNF-α, ja monosyytti-aktivoivia Toll-kaltainen reseptori 2 (TLR2) ja TLR4 laskivat ihmisen altistus statiinien [43]. Hoito Staphylococcus aureus
suuria pitoisuuksia statiinien saatu huomattavaa antimikrobinen aktiivisuus [44]. Kuitenkin tässä tutkimuksessa, bakteerien kannattavuus ei vaikuttanut hoitoon H
. pylori
0-50 uM statiinien (kuvio 1A). CagA on tärkeä määräävä tekijä NF-KB: n aktivoitumisen, jota seuraa IL-8 eritystä, ja on kriittinen H
. pylori
aiheuttama mahalaukun tulehdus [10]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ehtyminen kolesterolin lipidilautan-häiritseviä /usurping aineet merkittävästi vaimentaa CagA välittämää synnyssä johdonmukaisesti [20,21]. Näin ollen, on mahdollista, että anti H
. pylori
indusoimaan-tulehdus toiminta statiinien välitti ehtyminen kolesterolin, jotka saattavat estää CagA-toiminnot isäntäsoluissa sijaan H
. pylori
kasvua.

Statiinit tiedetään vähentävän vakavien bakteeri-infektioiden, kuten Chlamydia pneumonia
[45], Clostridium difficile
[46 ], Streptococcus keuhkokuume
[47], ja Staphylococcus aureus
[48]. Immunomodulatorinen ominaisuudet statiinien vain osittain selittää mahdollisia antiinfection mekanismi. Tämä paperi osoittaa, että statiinit vähensi NF-KB promoottorin aktiivisuutta ja IL-8 tuotantoa (kuvio 3). Nämä tulokset tukevat aikaisempia tutkimuksia osoittaa, että statiinit voivat vaikuttaa transkriptiotekijöitä, AP-1: n ja NF-KB: n, mikä vähentää eritystä proinflammatoristen sytokiinien [49]. Lisäksi statiini-hoito havaittiin estävän H
. pylori
indusoimaan gastriitti hiirillä [50]. Pitkän aikavälin statiinihoitoa vähentää vakavuutta krooninen gastriitti, jopa kun läsnä on H
. pylori
infektio [51]. Statiinit voidaan käyttää adjuvantteina parantaa H
. pylori
eradikaationopeus standardin antibiootteja [52]. Vaikka nämä tutkimukset ovat selittäneet pleiotrooppista toiminnot kohdistaman statiineja, tarkka molekyylimekanismin (t) hävittämiseksi H
. pylori
ja pienentää H
. pylori
liittyvien sairauksien tarvitaan lisätutkimuksia.

ilmaantuvuus ja kuolleisuus mahasyövän pysyvät korkealla kaikkialla maailmassa. Yhdistys statiinien pienemmällä mahalaukun syövän riski on raportoitu epidemiologisen meta-analyysin tutkimuksista [26,41,53]. On olemassa useita mekanismeja antineoplastisten toimien statiinien, mukaan lukien säätelyä p21 ja p27 [54], ja eston MYC fosforylaatio /aktivointi [55], joka saattaa vaimentavat mitoosia ja johtaa apoptoosin. Vaikka korrelaatio H
. pylori
etiologiaa ja mahalaukun syövän tiedetään, tarkkaa mekanismia statiinien "vaikuttaa H
. pylori
-associated mahasyövässä jää epäselväksi. H
. pylori
CagA on bakteeri onkoproteiinia, jotka voivat edistää kehitystä H
. pylori
-associated kasvaimet nisäkkäillä [11]. Lisäksi se on hyvin dokumentoitu, että toimituksen CagA soluihin bakteerien TFSS vaatii kalvo kolesteroli [5,13,20]. Siksi ehdotettiin, että Kolesterolin vähentää CagA toimitus, mikä saattaa johtaa epäonnistumiseen H
. pylori
n aiheuttamaa syövän synnyn. Tulokset Tämän tutkimuksen osoitti, että solujen käsittely statiinien vähentää solun kolesteroli ja estää H
. pylori
CagA toimia, jotka saattavat suojaava vaikutus vastaan ​​mahalaukun syöpään.

Tutkimukset erilaisia ​​vaikutuksia statiinien ovat ristiriitaisia. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinit eivät vähennä mahalaukun syövän riski [38,56]. Eräässä tutkimuksessa H
. pylori
infektoiduista jyrsijöiden, pitavastatiinista oli tehoton estämään mahasyövän [57]. Tämä saattaa johtua käytöstä erityyppistä statiini analysoitavaksi koska Pitavastatiinin ei ollut kaupallisesti saatavilla Taiwanissa [53].

Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että simvastatiini vähensi riskejä sekä distaalisen ja proksimaalisen mahalaukun syöpä (taulukko 5). Tulokset osoittivat, että simvastatiinin saattavat vaikuttaa paitsi H
. pylori
-associated distaalinen mahasyövän, mutta saattaa myös vaikuttaa H
. pylori
riippumattaman proksimaalisen mahasyövän. Olemme edelleen osoitti simvastatiinin käyttö johtaa paljon pienempi kertoimet suhdeluvut distaalisen mahasyövän kuin proksimaalista syöpä (OR = 0,65 vs. 0,82). Tuloksemme osoittivat, että estäminen syövän kehityksen simvastatiini oli selvempi distaalisen kuin proksimaalisessa mahasyövän, viittaa siihen, että simvastatiini saattavat vaikuttaa H
. pylori
n aiheuttamaa synnyssä. Vaikka H
. pylori
infektio liittyy distaalinen mahasyöpä, se ei ole ainoa riskitekijä mahasyövän. Tärkeimmät riskitekijät distaalisen mahasyövän sisältävät H
. pylori
infektio ja ruokavalio, kun taas refluksitauti ja liikalihavuus tärkeitä rooleja proksimaalisessa mahasyövässä [58]. Aiemmat tutkimukset raportoitu, että statiini käyttö vähentää riskiä Barrettin ruokatorvi, joka on komplikaatio refluksitaudin [59] ja lihavuuteen [60]. Lisäksi mevalonaatin polku on viime aikoina raportoitu todella kasvaimia synnyttävän [61], mikä osoittaa, että mevalonaatin reitin inhibiittorit, kuten statiinit, ovat todellisia syöpälääkkeiden [62]. Nämä linjat todisteet voivat selittää, miksi statiinin käyttö voi vähentää esiintyvyys proksimaalisen mahasyövän riippumaton H
. pylori
infektio.

• PLoS ONE: esiintyvyys on alhainen Synchronous tai Metachronous Kasvaimet jälkeen Endoskooppinen limakalvon alle Dissection varhaiselle Mahalaukun syövän kanssa Eriyttämätön Histology
• PLoS ONE: DNA Metylointi in eksonin 1 alueen ja monimutkainen sääntely Twist1 Expression mahasyövän Cells