PLOS ONE: Statins Attenuate Helicobacter pylori CagA translocation et de réduire l'incidence du cancer gastrique: In Vitro et de la population-Based Case-Control Studies

Résumé

Le cancer gastrique est la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde entier. La corrélation de Helicobacter pylori
et l'étiologie du cancer gastrique était pratiquement certain. microdomaines riches en cholestérol (également appelés radeaux lipidiques), qui fournissent des plates-formes pour la signalisation, sont associés à H
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pathogenèse induite menant au cancer gastrique. Les patients qui ont été prescrits des statines, des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, ont fait preuve d'un moindre risque de plusieurs types de cancer. Cependant, aucune étude n'a abordé l'effet des statines sur H
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-Associated cancer gastrique du point de vue antinéoplasique. Dans cette étude, nous avons montré que le traitement des cellules épithéliales gastriques avec la simvastatine a réduit le taux de cholestérol cellulaire et conduit à une atténuation de la translocation et la phosphorylation de H
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cytotoxine gène associé A (CagA), qui est reconnu comme un déterminant majeur du développement du cancer gastrique. En outre, une étude cas-témoins à l'échelle nationale sur la base de données de la base de données taïwanais national de recherches sur l'assurance maladie (NHIRD) a été réalisée. Une étude cas-témoins basée sur la population a révélé que les patients qui ont utilisé la simvastatine présentaient un risque significativement réduit de cancer gastrique (odds ratio ajusté (OR) = 0,76, intervalle de confiance à 95% (IC) = de 0,70 à 0,83). Chez les patients présentant H
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qui prescrit la simvastatine, l'OR ajusté pour le cancer gastrique était de 0,25 (IC à 95% = 0,12 à 0,50). Nos résultats combinés d'une in vitro
étude avec une analyse de la population à l'échelle nationale révèlent que l'utilisation des statines pourrait être une approche possible pour empêcher H
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-Associated cancer gastrique

Citation:. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statines Attenuate Helicobacter pylori
CagA translocation et de réduire l'incidence du cancer gastrique: In Vitro
et études cas-témoins basée sur la population. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10.1371 /journal.pone.0146432

Editeur: Saeid Ghavami, Université du Manitoba, CANADA

reçues: 8 Août, 2015; Accepté 15 Décembre 2015; Publié: 5 Janvier 2016

Droit d'auteur: © 2016 Lin et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes sont dans le papier

financement:. Cette étude a été soutenue par des subventions (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, et CMU102-S-28) fournis par China Medical University et l'hôpital, Taiwan Ministère de l'essai clinique de la santé et du bien-être et le Centre d'excellence en recherche (MOHW104-TDU-B-212-113002), Santé et protection sociale en supplément des produits du tabac, Cancer Research Center Hospital China Medical University of excellence (MOHW103-TD- B-111-03), le Ministère de la science et de la technologie (103-2633-B-182-001 et 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3) et Medicine Foundation Demain. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

Helicobacter pylori
, une bactérie spirale microaérophile Gram-négatif, colonise l'estomac humain et infecte plus de 50% de la population mondiale [1,2]. Persistent H
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infection est associée à plusieurs maladies gastro-entérologiques, y compris la gastrite, l'ulcère gastro-duodénal, et adénocarcinome gastrique [3]. H
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peut pénétrer dans la couche de la muqueuse et de survivre de manière intracellulaire dans les cellules épithéliales gastriques, échappant ainsi à l'hôte réponse immunitaire ou une thérapie antimicrobienne [4,5].

Plusieurs facteurs de virulence caractérisent H
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pathogenèse induite par [6]. Cytotoxine-gène associé A (CagA) est l'un des facteurs de virulence les plus critiques de H
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[7,8]. Translocation de CagA par le cag
-pathogenicity île ( cag
-PAI) Type IV encodée système de sécrétion (SSTT) se traduit par la phosphorylation du Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( Epiya) les motifs et l'induction de la pathogenèse de la cellule hôte, tel que l'élongation cellulaire (colibri phénotype) [9], l'induction du facteur nucléaire (NF) -κB activation, interleukine (IL) -8 sécrétion [10] et la carcinogenèse [11].

Il a été rapporté que H
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exploite microdomaines riches en cholestérol (également appelés radeaux lipidiques) pour intériorisation des cellules [12,13], comme de nombreux agents pathogènes font [14-16]. Les principaux composants de radeaux lipidiques comprennent le cholestérol, les phospholipides et les sphingolipides qui interagissent et créent des microdomaines rigides dans la membrane cytoplasmique [17]. Plusieurs agents radeau usurpant ou perturbateurs tels que la simvastatine, la méthyl-β-cyclodextrine (MβCD), et filipin ont été largement utilisés dans l'enquête sur les fonctions biologiques et les compositions de radeaux lipidiques [18]. Le traitement des cellules avec des agents de cholestérol-usurpant peut dissocier les protéines et les lipides radeau associées et rendre la structure non fonctionnel [19]. Déplétion du cholestérol a été démontrée pour atténuer la pathogenèse induite CagA, ce qui suggère que la distribution de CagA dans les cellules épithéliales est dépendante du cholestérol [20,21]. En outre, le CagA transloqué est lié au feuillet interne de la membrane plasmique par la liaison directe de la phosphatidylsérine [13]. Cela indique que H
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peut délicatement manipuler le taux de cholestérol de la membrane qui contribue aux fonctions de CagA et la pathogenèse.

Selon le Rapport mondial sur le cancer en 2014, le cancer gastrique est le cinquième cancer le plus commun, et la troisième principale cause de décès liés au cancer, à travers le monde [22]. microdomaines riches en cholestérol, qui fournissent des plates-formes pour la signalisation, sont supposés être associés au développement de différents types de cancer [23]. En outre, les radeaux riches en cholestérol jouent un rôle crucial dans H
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pathogenèse induite et son évolution vers le cancer gastrique [24,25]. Une récente étude cas-témoins basée sur la population a démontré que les patients traités avec des statines qui inhibent 3-hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, l'enzyme limitante dans la biosynthèse du cholestérol, présentaient un risque de cancer gastrique [réduits ,,,0],26]. Cependant, le mécanisme moléculaire sous-jacente utilisation statine atténuer le risque pour H
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cancer gastrique -Associated n'a pas été élucidé. Dans cette étude, nous avons examiné l'effet des statines sur le risque de cancer gastrique à l'échelle nationale cette étude cas-témoins basée sur la population et étudié l'interaction des statines réduisent le cholestérol et H
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pathogenèse CagA-induite.

Matériaux et

A de méthodes. Experimental Study

Réactifs et anticorps.

anticorps CagA et phosphotyrosine (4G10) anticorps ont été achetés auprès de Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA). Lipofectamine 2000 a été acheté chez Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). substrat luciférase et vecteur d'expression β-galactosidase ont été achetés chez Promega (Madison, MA, USA). Simvastatine, lovastatine, inhibiteur de RhoA (Y27632) et tous les autres produits chimiques étaient de la plus haute qualité disponible sur le marché et achetés auprès de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

cellulaire et culture bactérienne.

cellules épithéliales gastriques humaines (cellules AGS, ATCC CRL 1739) ont été cultivées dans F12 (GibcoBRL, NY, USA). cellules MKN45 (JCRB0254, RIKEN cellulaire Banque, Japon) ont été cultivées dans un milieu essentiel minimum de Dulbecco (Hyclone, Logan, UT, USA). cellules TSGH9201 ont été cultivées dans un milieu RPMI1640 (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). a été ajouté Dix pour cent de complémentée sérum fœtal bovin (Hyclone) à toutes les cultures. Pénicilline et streptomycine (GibcoBRL) ont été utilisés si nécessaire. Les antibiotiques sont ajoutés au milieu de culture cellulaire dans le H
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infecté par le test. H
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26695 (ATCC 700392) ont été cultivées en routine sur Brucella plaques de gélose au sang (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) contenant du sang de mouton à 10% de moins de 5% de CO _{2 et 10% O 2 conditions à 37 ° C pendant 2-3 jours.}

Analyse de la viabilité des cellules et le cholestérol cellulaire.

cellules épithéliales gastriques ont été traitées avec ou sans diverses concentrations de simvastatine (0, 10, 20 et 50 pM) pendant 1 h. Trypan coloration au bleu a été utilisé pour mesurer les effets des statines sur la viabilité des cellules [20]. Après traitement par la simvastatine, les cellules ont été lavées avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) et rompues par traitement aux ultrasons (trois salves de 10 s-à température ambiante). Le cholestérol cellulaire a été mesurée en utilisant un kit de dosage du cholestérol Amplex Red (Molecular Probes) selon les instructions du fabricant [21].

Analyse de translocation CagA et phophorylated CagA.

immunoprécipités pour l'analyse des H
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CagA translocation et la phosphorylation ont été préparés en utilisant les techniques pertinentes [20]. Les immunoprécipités ont été soumis à 6,5% SDS-PAGE et transférés sur une membrane de difluorure de polyvinylidène (Pall, East Hills, NY, USA) pour l'analyse immunoblot. CagA a été sondé en utilisant des anticorps de souris anti-CagA (Santa Cruz Biotechnology) et CagA tyrosine phosphorylée a été sondé en utilisant des anticorps anti-phosphotyrosine de la souris (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). Pour assurer l'égalité de chargement de chaque échantillon préparé, β-actine à partir de lysats de cellules entières a été colorée en utilisant des anticorps de chèvre antiactin (Santa Cruz Biotechnology). Les protéines pertinentes ont été visualisées en utilisant des réactifs améliorés de chimioluminescence (GE Healthcare, Buckinghamshire, Royaume-Uni) et ont été détectées par exposition à un film X-ray (Kodak, Boca Raton, FL, USA).

transfection transitoire de NF-kB gène rapporteur et l'activité de la luciférase dosage.

cellules AGS ont été cultivées dans des plaques à 12 puits pendant 20 h et transfectées avec un plasmide rapporteur NF-kB-luc en utilisant Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Après une incubation de 24 heures pour la transfection, les cellules ont été co-cultivées en présence de 25 uM simvastatine et ensuite infectées avec H
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à une multiplicités d'infection (MOI) de 100 pour 6 h. Les cellules ont été grattées de la vaisselle et un volume équivalent de substrat de luciférase (Promega) ont été ajoutés aux échantillons. La luminescence a été mesurée en utilisant un luminomètre de microplaques (Biotek, Winooski, VT, USA). L'activité luciférase a été normalisée sur l'efficacité de transfection, qui a été déterminée à l'aide de l'activité β-galactosidase d'un vecteur d'expression co-transfecté β-galactosidase (Promega).

Mesure de cellules AGS de l'IL-8.

étaient traité avec 25 uM simvastatine et ensuite infectés par H
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à une MOI de 100 et incubé pendant 16 h. Les surnageants des cultures de cellules ont été recueillies et les niveaux d'IL-8 ont été déterminées en utilisant un sandwich immuno-enzymatique (ELISA) kit (R & D Systems, Minneapolis, MN, USA). Selon les instructions du fabricant [27]

Analyse des H
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colibri induite par le phénotype des cellules épithéliales gastriques humaines.

cellules AGS (1 × 10 ^{6 cellules) ont été cultivées dans des plaques à 12 puits à 37 ° C pendant 20 h. Après un lavage avec du PBS, les cellules ont été traitées avec la simvastatine (25 uM), puis infectés par H
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26695 à une MOI de 100 pendant 6 h. cellules allongées ont été définies comme des cellules qui ont été généralement allongées et avaient minces aiguilles saillies > 20 um de long. Tous les échantillons ont été cultivées en triple exemplaire dans 3 expériences indépendantes. La proportion de cellules allongées a été déterminée et les cellules avec le phénotype de colibri ont été comptés [20].}

B. Population-Based

Source de données Case-Control Study.

Le programme national d'assurance maladie (NHI) a été mis en œuvre en 1995 et couvre environ 99% de la population taïwanaise, et a des contrats avec 97% de tous les fournisseurs de soins médicaux [28]. Les détails du programme de l'INSA ont été décrits en détail dans les rapports précédents [29,30]. La base de données fournit des codes de diagnostic dans le format de la Classification internationale des maladies, neuvième révision, modification clinique (CIM-9-CM). La base de données crypte les informations personnelles des patients pour la protection de la vie privée et fournit aux chercheurs des numéros d'identification anonymes associées aux informations de la revendication pertinente, qui comprend le sexe du patient, la date de naissance, le registre des services médicaux et des prescriptions de médicaments. Le consentement des patients n'a pas été nécessaire pour accéder à la base de données. Cette étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université médicale de Chine (CMU-REC-101-012). Notre CISR spécifiquement renoncé à l'exigence du consentement.

participants échantillonnés.

Dans cette étude cas-témoins basée sur la population, les patients âgés d'au moins 20 ans, avec le cancer gastrique récemment diagnostiqué (CIM-9 Code -CM 151), ont été sélectionnés parmi les maladies catastrophiques Base de données des patients (CIPD) en tant que groupe de cas au cours de la période 2005-2010. L'INSA offre un programme de maladie catastrophique qui exempte les patients de co-payer pour les services médicaux correspondants, et de la CIPD comprend les patients cancéreux. La date de référence pour chaque cas était la date du diagnostic du cancer gastrique. Les sujets témoins ont été identifiés à partir de la base de données d'assurance maladie longitudinale 2000 (LHID 2000), une base de données contenant les données sur les demandes de 1996 à 2011 pour 1 million de personnes échantillonnées au hasard de 2000 Registre des bénéficiaires du programme Taiwan INSA. Pour chaque cas, un patient de contrôle, fréquence adaptée pour le sexe, l'âge (dans les bandes 5-y), et l'année du diagnostic de cancer de l'estomac, a été choisi comme groupe témoin. Les patients atteints de tout autre cancer (codes CIM-9-CM 140-208) diagnostiquée avant la date de l'indice ont été exclus. Pour explorer l'association entre les statines et le risque individuel gastrique cancer, l'histoire des médicaments de deux statines disponibles dans le commerce avant la date de l'indice, la simvastatine et la lovastatine, a été analysé.

Variables d'intérêt.

Co -morbidities ont été identifiés au moins trois fois de principaux /diagnostics secondaires dans les visites et /ou hospitalisations ambulatoires. Pour chaque patient, les dossiers de co-morbidités présentes depuis la date de l'indice ont été obtenus. Covariables comprenaient le sexe, l'âge, et les co-morbidités, y compris H
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-infection (Code 041,86 ICD-9-CM), gastrite (codes ICD-9-CM 535,0, 535,1, 535,3, 535,4, 535,5), les maladies gastriques (codes CIM-9-CM 531-533 ), polype gastrique (code de la CIM-9-CM 211.1), la maladie de reflux gastro-oesophagien (codes ICD-9-CM 530.81 et 530.11), et la cirrhose (code de la CIM-9-CM 571). Ces variables ont été les facteurs confondants potentiels associés au cancer gastrique.

L'analyse statistique.

Les différences de sexe, d'âge (20-39 ans, 40-64 ans, 65-74 ans, et ≥ 75 y), l'histoire des médicaments de la simvastatine et la lovastatine, et les co-morbidités ont été comparés entre les cas gastrique cancer et les contrôles à l'aide d'un test de chi-carré. Nous avons utilisé un t
test pour les variables continues. modèle de régression logistique inconditionnelle univariée et multivariée a été utilisée pour calculer les odds ratios (OR) et les intervalles de confiance à 95% (IC). Les RUP et IC à 95% ont été mesurés pour explorer le risque de gastrique cancer associé à l'utilisation des médicaments et des co-morbidités. L'analyse multivariée a été effectuée pour ajuster les facteurs de confusion possibles (y compris les co-morbidités de H
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infection, les maladies gastriques, reflux gastro-œsophagien, polype gastrique, la cirrhose, et gastrite). La dose quotidienne définie (DDD), recommandé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), a été supposé être la dose d'entretien moyenne par jour d'un médicament. La DDD annuelle moyenne a été calculée en divisant le total de DDD cumulée par le nombre de jours dans une année. Les patients ont été classés en 3 groupes selon le premier quartile et le deuxième quartile de la distribution de la dose. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel statistique SAS (version 9.3 pour Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Tous les tests statistiques ont été effectuées au niveau de signification 2 à queue de 0,05.
de

Résultats statine réduit le cholestérol cellulaire

Pour analyser si les statines affectent le cholestérol cellulaire, les cellules AGS ont été prétraités avec la simvastatine (0-50 uM) et infectées par le type sauvage H
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26695; les niveaux de cholestérol cellulaire ont ensuite été déterminées. Comme cela est indiqué sur la figure 1A, les cellules traitées simvastatine présentaient un niveau significativement réduit de cholestérol cellulaire d'une manière dépendante de la concentration. La viabilité de H
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et les cellules ont été à peine affectés par le traitement par la simvastatine (figure 1B).

statine Diminutions H
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CagA translocation et Phosphorylation

L'influence d'un faible niveau de cholestérol cellulaire sur la translocation et la phosphorylation de CagA dans H
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cellules épithéliales gastriques infectées par a été examinée. Comme cela est indiqué sur la figure 2, les taux de translocation et la tyrosine phosphorylée CagA ont été réduits de manière significative dans les cellules AGS traitées avec 25 uM simvastatine. Cette tendance a également été observée dans les autres lignées cellulaires de cancer gastrique, MKN45 et TSGH9201 cellules. Ces résultats indiquent que les niveaux réduits de cholestérol cellulaire obtenus par simvastatine atténués CagA translocation et la phosphorylation in H
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cellules infectées par.

statine Limite les H
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pathogenèse induite par

Le CagA translocation /phosphorylée dans les cellules épithéliales gastriques est associée à l'activation de NF-kB et la production d'IL-8, suivi par induction de la formation colibri phénotype [10] . Pour étudier le mécanisme responsable de l'inhibition de la statine à médiation de H
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fonctions CagA, l'activité de luciférase de NF-kB et la production d'IL-8 ont été analysés. Les résultats ont révélé que le traitement des cellules avec 25 uM simvastatine et l'infection subséquente avec H
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réduit les niveaux d'activité de promoteur NF-kB et la sécrétion d'IL-8 (figure 3). Nous avons ensuite examiné si la simvastatine, en plus de l'inhibition de la phosphorylation de la translocation et CagA, également atténue spécifiquement les réponses induites par CagA en évaluant le phénotype des cellules Colibri. les cellules AGS ont été prétraités avec ou sans la simvastatine (25 uM) et ensuite infectés par H
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. Environ 60% des cellules représente le phénotype de colibri en comparaison avec les cellules non infectées (figure 4). Dans les cellules prétraitées avec 25 uM simvastatine, la proportion de H
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induite par l'élongation des cellules a été sensiblement réduite. Parce que H
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CagA peut stimuler l'activation RhoA dépendante de NF-kB [31,32], nous avons encore étudié le rôle de l'inhibiteur de RhoA dans nos conclusions. Comme le montre la figure S1, H
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induite par l'activité du promoteur de NF-kB a été nettement diminuée dans les cellules traitées avec soit de la simvastatine ou RhoA inhibiteur par rapport à celui du groupe non traité. En parallèle, le traitement par la simvastatine et de l'inhibiteur de RhoA également significativement atténué H
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CagA induite phénotype de colibri (S2 Fig). Ces résultats sont en accord avec ceux des rapports précédents où RhoA a été montré à la médiation de l'effet inhibiteur de la statine [33,34], indiquant que statine non seulement réduit le cholestérol cellulaire mais aussi inhibés voie de cholestérol intermédiaires métabolites. Prises ensemble, nos résultats indiquent que la simvastatine a réduit le taux de cholestérol cellulaire et inhibe les intermédiaires de la voie de cholestérol qui atténuaient l'activation de RhoA dépendante de NF-kB géranylgéranylées, conduisant à une atténuation de CagA translocation /niveaux de phosphorylation et la réduction du phénotype Colibri de H
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cellules infectées par.

Analyses démographiques

Un total de 19728 patients atteints de cancer gastrique récemment diagnostiqué ont été identifiés de 2005 à 2010 et 19727 patients comprenait le groupe témoin. Parmi les patients inscrits, 63,0% étaient des hommes et 61,0% étaient âgés de 65 ans ou plus (tableau 1). L'âge moyen (± écart-type) était de 67,7 ± 14,2 années pour les patients diagnostiqués avec le cancer gastrique et 67,3 ± 14,4 années pour les patients témoins. La proportion de patients avec des antécédents médicaux de la simvastatine et de la lovastatine est plus faible dans le groupe du cancer gastrique que dans le groupe témoin. Les patients diagnostiqués avec un cancer de l'estomac présentent une prévalence significativement plus élevée de co-morbidités que faisait les contrôles, y compris H
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infection (3,41% vs 0,38%), les maladies gastriques (75,3% vs 40,4%), la maladie de reflux gastro-oesophagien (14,6% vs 5,00%), polype gastrique (2,65% vs 0,37%), la cirrhose (31,9 % vs 26,6%), et la gastrite (54,1% vs 40,6%).

statine utilisation réduit le risque de cancer gastrique

les patients qui ont utilisé la simvastatine a montré une réduction significative du risque de cancer de l'estomac (ajusté OR = 0,76, IC à 95% = 0,70 à 0,83) (tableau 2). Une réduction du risque de cancer de l'estomac chez les patients lovastatine prescrits, comparativement à ceux qui ne pas utiliser la lovastatine, a également été observée (OR ajusté = 0,79, IC à 95% = 0,72 à 0,87). Dans l'analyse multivariée, H
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infection (OR ajusté = 5,09, IC à 95% = 3,98 à 6,51), les maladies gastriques (OR ajusté = 4,00, IC à 95% = 3,82 à 4,19), la maladie de reflux gastro-oesophagien (OR ajusté = 2.13, 95 % CI = 1,97 à 2,31), polype gastrique (OR ajusté = 5,14, IC à 95% = 3,98 à 6,62), et la gastrite (OR ajusté = 1,15, IC à 95% = 1,10 à 1,20) ont été associés à une probabilité accrue de cancer gastrique. Nous avons effectué une analyse de la réponse liée à la dose, en utilisant des non-utilisateurs de statines comme groupe de référence (tableau 3). Par rapport aux non-utilisateurs de statines, les patients recevant un traitement simvastatine présentaient une réduction significative du risque de cancer de l'estomac dans tous les groupes de dose (OR ajusté = 0,70, IC à 95% = 0,59 à 0,83 pour < 5 DDD; OR ajusté = 0,76, 95% CI = 0,65 à 0,88 pour les 5-25 DDD et OR ajusté = 0,79, IC à 95% = 0,70 au 0,88 pour ≥ 25 DDD). La lovastatine a également été associée à une réduction significative du risque de cancer gastrique dans tous les groupes de dose (OR ajusté = 0,84, IC à 95% = 0,72 à 0,98 pour < 5 DDD; OR ajusté = 0,78, IC à 95% = 0,67 à 0,91 pour 5-15 DDD et OR ajusté = 0,80, IC à 95% = 0,71 à 0,90 pour ≥ 25 DDD). Nous avons ensuite déterminé si l'association entre l'utilisation des statines et le risque de cancer gastrique diffère chez les patients diagnostiqués avec H
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(tableau 4). Les résultats indiquent que chez les patients diagnostiqués avec H
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, l'OR ajusté pour le cancer gastrique chez les patients simvastatine prescrite était de 0,25 (IC à 95% = de 0,12 à 0,50), par rapport à ceux de la simvastatine ne prescrit. La même tendance a également été observée chez les patients traités avec la lovastatine, mais la réduction du risque était non significative. Nous avons en outre analysé si l'utilisation de statines a été associée à l'apparition de différents types de cancers gastriques. Comme on le voit dans le tableau 5, les patients qui ont utilisé la simvastatine présentent un risque significativement réduit de type proximale, le type distale, ainsi que d'autres types de cancers gastriques. En outre, les patients qui ont été prescrits lovastatine présentaient un risque plus faible d'autres types de cancer gastrique par rapport à ceux qui ne pas utiliser la lovastatine.

Discussion

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, communément connue statines sont largement prescrite pour abaisser le cholestérol sérique. Les statines sont associées à des fonctions de protection multiples, y compris la réduction du risque de carcinome hépatocellulaire [35], l'amélioration de la chimiosensibilité dans le cancer colorectal [36], et en réduisant le risque de décès chez les patients atteints d'un cancer de la prostate [37]. Les résultats de cette étude indiquent que systématiquement l'utilisation des statines peuvent réduire le risque de cancer gastrique. Les résultats des études précédentes impliquant une association inverse entre l'utilisation des statines et le risque de cancer gastrique ont été non significative [38,39]. En outre, ces rapports étaient basés sur de petits échantillons et ne sont pas adaptés pour les facteurs confondants potentiels. En revanche, l'ensemble des données épidémiologiques synthétisée dans récente méta-analyse sur ce sujet le soutien d'une association inverse statistiquement significative entre l'utilisation des statines et le risque de cancer gastrique [40,41]. Nous avons utilisé une base de données nationale et prolongé la période 2005-2010 pour une analyse ultérieure. Un total de 19728 patients atteints de cancer gastrique et 19727 patients sans cancer gastrique ont été inclus dans cette étude. En outre, l'analyse multivariée a été ajustée pour plusieurs facteurs de confusion possibles, y compris les co-morbidités de H
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infection, les maladies gastriques, reflux gastro-œsophagien, et la gastrite. Par conséquent, les résultats de la présente étude ont été très fiables et cohérents avec les conclusions de Chiu et al
, qui ont signalé l'association de l'utilisation des statines à un risque réduit de cancer de l'estomac en menant une étude cas-témoins basée sur la population [ ,,,0],26].

les mécanismes sous-jacents aux effets immunomodulateurs des statines ont été étudiés par d'autres chercheurs. L'exposition des macrophages murins aux statines lipopolysaccharide atténué (LPS) induite par la production de cytokines pro-inflammatoires [42]. En outre, les taux sériques LPS-défi de l'IL-1β et de TNF-α, et monocytes-activation du récepteur Toll-like 2 (TLR2) et TLR4 ont diminué chez les humains traités par statines [43]. Traitement de Staphylococcus aureus
avec des concentrations élevées de statines a donné lieu à une activité antimicrobienne importante [44]. Toutefois, dans cette étude, la viabilité bactérienne n'a pas influencé le traitement de H
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avec 0-50 uM statines (figure 1A). CagA est le principal facteur déterminant pour l'activation de NF-kB, suivie par l'IL-8 la sécrétion, et il est essentiel pour H
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induite par l'inflammation gastrique [10]. Des études antérieures ont montré que l'épuisement du cholestérol par radeaux lipidiques perturbateurs /agents usurpant significativement atténue la pathogenèse CagA médiée constamment [20,21]. Par conséquent, il est possible que l'anti- H
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-inflammation induite par l'action des statines a été médiée par une diminution du cholestérol qui pourrait inhiber CagA-fonctions dans les cellules hôtes plutôt que H
. la croissance pylori
.

Statines sont connus pour réduire le risque d'infections bactériennes sévères, y compris pneumonie Chlamydia
[45], Clostridium difficile
[46 ], Streptococcus pneumonie
[47], et Staphylococcus aureus
[48]. Les propriétés immunomodulatrices des statines n'expliquent en partie le mécanisme de potentiel anti-infectieux. Ce document indique que les statines ont réduit le NF-kB de l'activité du promoteur et de l'IL-8 (figure 3). Ces résultats sont corroborés par des études antérieures indiquant que les statines peuvent influencer facteurs de transcription AP-1 et NF-kB, ce qui réduit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires [49]. En outre, statine-traitement a été observée pour inhiber H
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gastrite induite chez la souris [50]. un traitement par statine à long terme réduit la sévérité de la gastrite chronique, même en présence de H
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infection [51]. Statines peuvent être utilisés comme adjuvants pour améliorer la H
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taux d'antibiotiques standards d'éradication [52]. Bien que ces études ont expliqué les fonctions pléiotropiques exercées par les statines, le mécanisme moléculaire exact (s) de l'éradication de la H
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et réduit H
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maladies associées nécessaires complément d'enquête.

Le taux de cancer gastrique incidence et la mortalité restent élevés dans le monde entier. L'association des statines à un risque réduit de cancer de l'estomac a été rapporté par des études épidémiologiques méta-analyse [26,41,53]. Il existe plusieurs mécanismes d'action des statines antinéoplasiques, y compris la régulation positive de p21 et p27 [54] et l'inhibition de la phosphorylation MYC /activation [55], ce qui pourrait atténuer la mitose et de conduire à l'apoptose. Bien que la corrélation de H
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étiologie et le cancer gastrique est connu, le mécanisme exact de l'influence des statines sur H
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cancer gastrique -Associated reste incertaine. H
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CagA est une oncoprotéine bactérienne qui peut contribuer au développement de H
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néoplasmes -Associated chez les mammifères [11]. En outre, il est bien documenté que la livraison de CagA dans des cellules par TFSS bactérienne nécessite membrane cholestérol [5,13,20]. Par conséquent, il a été suggéré que l'inhibition du cholestérol réduit la livraison CagA, ce qui pourrait conduire à l'échec de H
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carcinogenèse induite. Les résultats de cette étude ont révélé que le traitement des cellules avec des statines diminue le cholestérol cellulaire et inhibe H
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CagA actions, ce qui pourrait exercer un effet protecteur contre le cancer gastrique.

Études sur les différents effets des statines sont contradictoires. Certaines études ont indiqué que les statines ne réduisent pas le risque de cancer gastrique [38,56]. Dans une étude sur H
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modèles de rongeurs infectés par, la pitavastatine a été inefficace dans l'inhibition de la carcinogenèse gastrique [57]. Cela aurait pu être due à l'utilisation de différents types de statines pour l'analyse parce que la pitavastatine était pas disponible dans le commerce à Taïwan [53].

Dans cette étude, nous avons constaté que la simvastatine a réduit les risques à la fois gastrique distale et proximale le cancer (voir le tableau 5). Les données indiquent que la simvastatine peut influencer non seulement H
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-Associated cancer gastrique distal, mais pourrait également affecter H
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-indépendante proximal cancer gastrique. Nous avons également montré l'utilisation de la simvastatine a entraîné des rapports de cotes dans beaucoup plus faibles pour le cancer gastrique distal que pour le cancer proximal (OR = 0,65 vs 0,82). Nos résultats ont démontré que l'inhibition du développement du cancer par la simvastatine a été plus prononcée dans distale que proximale dans le cancer gastrique, ce qui suggère que la simvastatine peut affecter H
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pathogenèse induite. Bien que H
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infection est associée au cancer gastrique distal, il est pas le seul facteur de risque pour le développement du cancer gastrique. Les principaux facteurs de risque de cancer gastrique distal comprennent H
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infection et l'alimentation, alors que la maladie de reflux gastro-oesophagien et l'obésité jouent un rôle important dans le cancer gastrique proximal [58]. Des études antérieures ont rapporté que statine utilisation réduit le risque de l'oesophage de Barrett, qui est une complication de la maladie de reflux gastro-œsophagien [59] et associée à l'obésité [60]. En outre, la voie mévalonate a récemment été rapporté comme étant véritablement oncogène [61], ce qui indique que les inhibiteurs de la voie mévalonate, tels que des statines, des médicaments anti-cancéreux de bonne foi [62]. Ces sources de données peuvent expliquer pourquoi l'utilisation statine pourrait réduire le taux de cancer de l'estomac proximal indépendant de H
d'incidence. infection pylori
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• PLOS ONE: faible incidence de Synchrone ou métachrones Tumeurs après Endoscopic Dissection pour le cancer sous-muqueuse gastrique précoce avec indifférencié Histology
• PLOS ONE: méthylation de l'ADN dans la Région 1 Exon et règlement complexe de TWIST1 expression dans le cancer gastrique Cells