Plos ONE: Statini zmanjšujejo Helicobacter pylori CagA Translocation in zmanjšati Pojavnost želodca raku: In vitro in prebivalstva, na podlagi Case-Control študije

Povzetek

rak želodca je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka po vsem svetu. Korelacija z Helicobacter pylori
in vzrokov za nastanek raka želodca je bila precej prepričan. Holesterola bogati mikrodomene (imenovane tudi lipidov splavi), ki zagotavljajo platforme za signalizacijo, so povezane z H
. pylori
inducirano patogeneza vodi do raka želodca. Bolniki, ki so predpisane statinov, inhibitorji 3-hidroksi-3-metil-glutaril koencim A (HMG-CoA) reduktaze, ki so razstavljena zmanjšano tveganje za več vrst raka. Vendar pa nobena študija obravnavali vpliv statinov na H
. pylori
-associated raka želodca z delovanjem na novotvorbe perspektive. V tej študiji smo pokazali, da je zdravljenje epitelijskih celic želodca s simvastatinom zniža raven celičnih holesterola in je privedla do slabljenja premestitve in fosforilacije H
. pylori
-citotoksin povezan gen A (CagA), ki je priznana kot pomemben dejavnik razvoja raka želodca. Poleg tega je bila izvedena po vsej državi študija primerov in kontrol, ki temelji na podatkih iz tajvanski National Health Insurance Research Database (NHIRD). študija primerov in kontrol, ki temelji prebivalstva je pokazala, da pri bolnikih, ki so uporabljali simvastatin pokazal bistveno manjše tveganje za raka želodca (prilagojeno razmerje obetov (OR) = 0,76, 95% interval zaupanja (CI) = 0.70-0.83). Pri bolnikih, ki kažejo H
. pylori
okužba, ki so bili predpisani simvastatin, prilagojena ali za raka želodca je bila 0,25 (95% IZ = 0,12-0,50). Naši rezultati kombiniramo in vitro
študija z državno analizo prebivalstva kažejo, da bi lahko uporaba statin izvedljiva pristop za preprečevanje H
. pylori
-associated raka želodca

Navedba. Lin C-J, Liao W-C Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L Chen Y-A, et al. (2016) Statini zmanjšujejo Helicobacter pylori
CagA Translocation in zmanjšati Pojavnost želodca raku: In Vitro
in prebivalstva-Based Case-Control študije. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10,1371 /journal.pone.0146432

Urednik: Saeid Ghavami, University of Manitoba, Kanada

Prejeto: 8. avgusta 2015; Sprejeto: 15. december 2015; Objavljeno: 5. jan 2016

Copyright: © 2016 Lin et al. To je prost dostop članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Razpoložljivost podatkov: Vsi pomembni podatki so v prispevku

Financiranje:. Ta študija je bila podprta s sredstvi (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, in CMU102-s-28), ki jih China Medical University in Hospital, Tajvan Ministrstvo za zdravje in dobro počutje kliničnem preskušanju in raziskovalni center odličnosti (MOHW104-TDU-B-212-113002), zdravje in dobro počutje doplačilo tobačnih izdelkov, Kitajska Medical University Hospital Cancer Research Center odličnosti (MOHW103-TD- B-111-03), Ministrstvo za znanost in tehnologijo (103-2633-B-182-001 in 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3), in jutri Medicine Foundation. Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Helicobacter pylori
, Gramu negativna mikroaerofilnih spiralna bakterija, colonizes človeški želodec in okuži več kot 50% svetovnega prebivalstva [1,2]. Obstojne H
. pylori
infekcija povezana z več gastroenteroloških bolezni, vključno gastritis, peptične razjede in želodčnega adenokarcinoma [3]. H
. pylori
lahko prodre skozi sluznico sloj in preživeti intracelularno v želodčnih epitelijskih celic, kar uhaja gostitelja imunskega odziva ali protimikrobno zdravljenje [4,5].

več dejavnikov virulence značilni H
. pylori
inducirano patogeneza [6]. -Citotoksin povezan gen A (CagA) je eden izmed najbolj kritičnih dejavnikov virulence H
. pylori
[7,8]. Prenos s CagA z OAS
-pathogenicity otok ( OAS
-PAI) -encoded izločanje tipa IV sistema (TFSS) povzroči fosforilacijo Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( EPIYA) motivi in ​​indukcija gostiteljske celice patogeneze, kot so mobilni raztezek (kolibrije fenotip) [9], povzročitev jedrske faktor (NF) -κB aktivacija, interlevkin (IL) -8 izločanje [10], in kancerogenosti [11].

je bilo, poročali, da je H
. pylori
izkorišča holesterola bogati mikrodomene (imenovane tudi lipidne rafte) za internalizacijo celic [12,13], toliko patogeni storiti [14-16]. Glavne sestavine lipidne rafte vsebujejo holesterol, fosfolipidi in sfingolipidi, ki medsebojno delujejo in ustvarjajo toge mikrodomene v citoplazmi membrane [17]. Več splav, zlorablja ali motilcev sredstva, kot so simvastatin, metil-beta-ciklodekstrin (MβCD), in filipin so v veliki meri zaposleni v preiskavi bioloških funkcij in sestavkov lipidne rafte [18]. Zdravljenje celice z zdravili-holesterola zlorablja mogoče ločiti-splavov povezana proteine ​​in lipide in postane strukturo nefunkcionalni [19]. Izčrpavanje holesterola je bilo dokazano, da se oslabijo-CagA povzroča patogenezo, kar kaže, da je dobava CagA v epitelnih celic holesterola odvisni [20,21]. Poleg tega je prenesen CagA vezan na notranjo navodilu za plazemske membrane prek neposrednega vezave fosfatidilserina [13]. To kaže, da je H
. pylori
lahko nežno manipulirati membrane holesterola, ki prispeva k CagA funkcij in patogenezo.

Po podatkih Svetovnega poročila o raku leta 2014, želodčni rak je peti najpogostejši rak, in tretji najpogostejši vzrok smrti, povezanih z rakom, po vsem svetu [22]. Holesterola bogate mikrodomene, ki zagotavljajo platforme za signalizacijo, so mislili, da je povezana z razvojem različnih vrst raka [23]. Poleg tega holesterola bogati splavi igrajo ključno vlogo v H
. pylori
inducirano patogeneza in njeno napredovanje raka želodca [24,25]. Nedavna študija primera kontrola temelji na populacije je pokazala, da pri bolnikih, zdravljenih s statini, ki zavirajo 3-hidroksi-3-metil glutaril koencim A (HMG-CoA) reduktaze, ki omejuje hitrost encim v biosintezi holesterola razstavljene zmanjša tveganje želodčnega raka [ ,,,0],26]. Vendar pa je molekularni mehanizem, ki je podlaga statinom uporabo olajševalne tveganje za H
. pylori
-associated rak želodca ni pojasnjen. V tej študiji smo preučili vpliv statinov na tveganje za nastanek raka želodca v tem nacionalnem študiji primerov in kontrol, ki temeljijo prebivalstva in raziskovali interakcije za zniževanje holesterola, statini in H
. pylori
CagA inducirane patogenezo.

Materiali in metode

A. Eksperimentalna študija

Reagenti in protitelesa.

CagA protitelesa in antifosfotirozinskih (4G10) protitelesa so bile kupljene od Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, ZDA). Lipofectamine 2000 je bila kupljena od Invitrogen (Carlsbad, CA, ZDA). Luciferaza substrat in β-galaktozidaza izrazni vektor smo nabavili pri Promega (Madison, MA, ZDA). Simvastatin, lovastatin, RhoA inhibitor (Y27632) in vse druge kemikalije so najvišjo oceno na voljo na tržišču in so kupljeni od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, ZDA).

Cell in bakterijske kulture.

človekove želodčne epitelnih celic (AGS celic, ATCC CRL 1739) smo kultivirali v F12 (GibcoBRL, NY, ZDA). MKN45 celice (JCRB0254, RIKEN Cell banka, Japonska) so bili kultivirani v Dulbeccovem gojiče (Hyclone, Logan, UT, ZDA). TSGH9201 celice smo gojili v RPMI1640 mediju (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, ZDA). Deset odstotkov-de dopolnjeno fetalni goveji serum (Hyclone) dodamo k vseh kulturah. Penicilin in streptomicin (GibcoBRL) če je potrebno uporabiti. Antibiotiki niso bile dodane k mediju celične kulture v H
. pylori
okuženimi test. H
. pylori
26695 (ATCC 700392) so rutinsko vzgojeni na Brucella krvni agar plošče (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, ZDA), ki vsebuje 10% ovčje krvi pod 5% CO _{2 in 10% O 2 pogoji pri 37 ° C za 2-3 dni.}

Analiza preživetja celic in celične holesterola.

želodcu epitelnih celic smo obdelali z ali brez različnimi koncentracijami simvastatin (0, 10, 20 in 50 uM) za 1 h. Trypan modrega obarvanja je bila uporabljena za merjenje učinkov statina na celično preživetje [20]. Po obdelavi z simvastatin, celice izperemo s fosfatnim pufrom (PBS) in motena z ultrazvokom (tri 10-ov poruši pri sobni temperaturi). Celični holesterol je bila izmerjena z uporabo Amplex Red holesterola analiznega kompleta (molekularne sonde) v skladu z navodili proizvajalca [21].

Analiza prenesenimi CagA in phophorylated CagA.

Immunoprecipitates za analizo H
. pylori
CagA translokacije in phophorylation smo pripravili z uporabo ustreznih tehnik [20]. V immunoprecipitates bili podvrženi 6,5% SDS-PAGE in prenesli na poliviniliden difluorid membrano (Pall, East Hills, NY, ZDA) za analizo imunoblot. CagA bilo zaznati s pomočjo miške anti-CagA protitelesa (Santa Cruz biotehnologije) in tirozin-fosforilirata CagA bilo zaznati s pomočjo miške antiphosphotyrosine protiteles (4G10) (podeželju biotehnologija, Billerici, MA, ZDA). Da bi zagotovili enako nakladanje vsakega pripravljenega vzorca, je β-aktina od celotnega celičnih lizatov obarvajo z uporabo koza antiactin protiteles (Santa Cruz Biotehnologija). Ustrezne beljakovine smo prikazali s pomočjo izboljšane reagentov Kemiluminescenca (GE Healthcare, Buckinghamshire, Velika Britanija) in so bili odkriti med izpostavljenostjo X-ray filma (Kodak, Boca Raton, FL, ZDA).

prehodna transfekcija NF-κB reporterski gen in določanje vsebnosti luciferazno aktivnost.

AGS celice gojimo v 12 vdolbinami za 20 ur in transfektirali z NF-κB-Luc novinar plazmida z uporabo Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, ZDA) [21 ]. Po 24-urno inkubacijo pri transfekciji smo celice cocultured v prisotnosti 25 p.M simvastatina in nato okužene z H
. pylori
na predstavništvu multiplicitete infekcije (MOI) od 100 za 6 ur. Celice postrgamo iz posode in enakim volumnom luciferaza substrata (Promega) dodamo k vzorcem. Luminiscenč- smo merili z uporabo mikroploščnega luminometer (BioTek, WINOOSKI, VT, ZDA). Luciferazno aktivnost je bila preračunana na učinkovitost transfekcije, ki je bila določena z uporabo aktivnost β-galaktozidaze o kotransfektiramo β-galaktozidaze ekspresijski vektor (Promega).

Merjenje IL-8.

AGS celice so bile zdravljenih z 25 iM simvastatin in nato okužene z H
. pylori
pri MOI 100 in inkubirali 16 ur. Supernatante iz celičnih kultur so bili zbrani in ravni IL-8 so bile določene z uporabo sendvič encim vezan imunskim testom (ELISA) komplet (R &D Systems, Minneapolis, MN, ZDA). V skladu z navodili proizvajalca [27]

Analiza H
. pylori
inducirano ptičjo fenotip želodčnih epitelijskih celic.

AGS celice (1 x 10 ^{6 celic) smo gojili v 12-vdolbinami pri 37 ° C za 20 h. Po eno pranje s PBS, smo celice obdelali z simvastatin (25 uM), nato okužene z H
. pylori
26.695 na MOI 100 za 6 ur. Podolgovate celice so opredeljeni kot celice, ki so bile tipično podolgovate in so imeli tanke igličaste izbokline > 20 mikrometrov dolgo. Vsi vzorci so bili kultivirani v treh izvodih v 3 neodvisnih eksperimentov. Delež podolgovatih celic smo določili in celice z ptičjo fenotipa bili prešteti [20].}

B. -Prebivalstvo podlagi primerov in kontrol študiji

Vir podatkov.

Nacionalni program zdravstvenega zavarovanja (NHI) je bil izveden leta 1995 in pokriva približno 99% od tajvanskega prebivalstva, in ima pogodbe z 97% vseh medicinskih ponudnikov [28]. Podrobnosti o programu NHI, so podrobno opisani v prejšnjih poročilih [29,30]. Baza podatkov omogoča diagnostične kode v obliki Mednarodne klasifikacije bolezni, deveti reviziji, Klinični Sprememba (ICD-9-CM). Baza podatkov šifrira osebne podatke pacientov za varstvo zasebnosti in zagotavlja raziskovalcem anonimnih identifikacijskimi številkami, ki so povezani z ustreznimi informacijami zahtevka, ki vključuje bolnikovo spol, datum rojstva, register zdravstvenih storitev, in receptov zdravilih. privolitev bolnika ni potrebno za dostop do baze podatkov. Ta študija je odobril revizijski odbor institucionalne China Medical University (CMU-REC-101-012). Naša IRB izrecno odstopi od zahteve za soglasje.

Vzorčeni sodelujoči.

V tej študiji primerov in kontrol, ki temeljijo prebivalstva, pri bolnikih, starih vsaj 20 let, nedavno diagnosticiranim rakom želodca (ICD-9 -CM koda 151), so bili izbrani iz katastrofalnimi boleznimi Database bolnika (CIPD) kot primera skupine v obdobju 2005-2010. NHI ponuja katastrofalno bolezen program, ki izvzema bolnikov z co-plačilo za ustreznih zdravstvenih storitev, in CIPD vključuje bolnike z rakom. Datum indeks za vsak primer je bil datum diagnozo raka želodca. Kontrolne osebe so bile ugotovljene od vzdolžne zdravstveno zavarovanje Database 2000 (LHID 2000), zbirka podatkov, ki vsebuje podatke o škodnih primerov od leta 1996 do 2011 za 1 milijon ljudi, naključno vzorčene iz leta 2000 tajništvo Upravičenci programa Tajvan NHI. Za vsak primer, eden nadzor bolnika, frekvenčno ujema za spol, starost (v 5-y trakovi), in leto želodca diagnozo raka, je bila izbrana kot v kontrolni skupini. Bolniki s katerim koli drugim rakom (ICD-9-CM kode 140-208) diagnosticirali pred dnevom indeksa so bili izključeni. Raziskati povezavo med posameznimi statini in tveganja želodca, raka, zgodovina zdravila dveh statinov na voljo na tržišču pred dnevom indeksa, simvastatin in lovastatin, smo analizirali.

Spremenljivke interesov.

Co -morbidities so bile ugotovljene vsaj trikrat od glavnih /sekundarnih diagnoz pri obiskih ambulantnih in /ali bolnišnico. Za vsakega bolnika, so bili pridobljeni zapisi sočasnimi boleznimi prisotni od datuma indeksa. Spremenljivki vključeni spol, starost in sočasnimi boleznimi, vključno s H
. pylori
-infection (ICD-9-CM koda 041,86), gastritis (oznake ICD-9-CM 535.0, 535.1, 535.3, 535.4, 535.5), želodčne bolezni (ICD-9-CM kode 531-533 ), želodca polip (šifra ICD-9-CM 211,1), gastroezofagealna refluksna bolezen (ICD-9-CM kode 530.81 in 530.11), in cirozo (šifra ICD-9-CM 571). Te spremenljivke so bile možne nagnjenost povezana z rakom želodca.

Statistična analiza.

Razlike v spolu, starosti (20-39 y, 40-64 y, 65-74 y, in ≥ 75 y), zgodovina zdravilo simvastatin in lovastatin in sočasnimi boleznimi smo primerjali med primerih želodca raka in nadzor, ki ga s pomočjo hi-kvadrat test. Uporabili smo t
test za zveznih spremenljivk. Univariatne in multivariatne brezpogojno logistični regresijski model smo uporabili za izračun razmerja obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (CIS). Najbolj oddaljene regije in 95% KI so izmerili, da razišče tveganja želodca raku, povezane z uporabo zdravil in sočasnimi boleznimi. Multivariatna analiza je bila opravljena, da se prilagodijo za morebitne confounders (vključno s sočasnimi boleznimi v H
. pylori
okužba, želodčne bolezni, Gastroezofagealna refluksna bolezen, želodčni polip, ciroza, in gastritis). Opredeljeno dnevni odmerek (DDD), ki ga je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) priporoča, smo predpostavili, da je povprečna vzdrževalni odmerek na dan zdravila. Letna povprečna DDD je bila izračunana s potapljanjem skupni kumulativni DDD s številom dni v letu. Bolniki so bili razdeljeni v 3 skupine po prvi kvartil in drugi kvartil distribucije odmerka. Vse analize so bile izvedene s pomočjo statistične programske opreme SAS (različica 9.3 za Windows; SAS Institute, Inc., Cary, NC, ZDA). Vsi statistični testi so bili izvedeni na 2-tailed stopnji značilnosti 0,05.

Rezultati

statinov Zmanjšuje Cellular Holesterol

Za analizo, ali statini vplivajo na celično raven holesterola, so bili predhodno obdelani AGS celice s simvastatinom (0-50 uM) in okužene z divjim tipom H
. pylori
26695; ravni mobilnega holesterola je bilo nato določeno. Kot je prikazano na sliki 1A, simvastatin obdelan celice so pokazali znatno nižjo stopnjo celične holesterola v odvisnosti od koncentracije. Sposobnost preživetja H
. pylori
in celice je z obdelavo komaj prizadeti s simvastatinom (slika 1B).

statinov Zmanjšanja H
. pylori
CagA Translocation in fosforilacije

Vpliv nižjo stopnjo celične holesterol na translokacijo in fosforilacije CagA v H
. pylori
bila preučena okuženimi želodca epitelnih celic. Kot je navedeno na sliki 2, so bile ravni prenesenimi in tirozin-fosforiliranim CagA v AGS celicah obdelanih z 25 pM simvastatina bistveno zmanjša. Ta trend je bilo opaziti tudi v drugih želodčnih raka celičnih linij, MKN45 in TSGH9201 celice. Ti rezultati so pokazali, da znižane stopnje celične holesterola, dosežene z simvastatina oslabljen CagA translokacijo in fosforilacijo H
. pylori
okuženimi celicami.

statinov blaži H
. pylori
inducirano patogeneza

prenesen /fosforiliran CagA v epitelijskih celic želodčnih je povezana z aktivacijo NF-κB in produkcije IL-8, ki ji sledi indukciji formacije ptičjo fenotipa [10] . Da bi raziskali mehanizma, odgovornega za-statinov posredovano zaviranja H
. pylori
CagA funkcije, so bili analizirani NF-κB luciferazno aktivnost in IL-8 proizvodnje. Rezultati so pokazali, da je zdravljenje celic s 25 LM simvastatina in kasnejše okužbe s H
. pylori
zniža raven NF-κB promotorja dejavnosti in izločanje IL-8 (slika 3). Nato smo pregledali ali simvastatin, poleg inhibicije translokacijo in fosforilacije CagA, prav posebno oslabi CagA-induciranih odzive ocenjevanje kolibri fenotip celic. AGS celice obdelamo z ali brez simvastatin (25 uM), nato pa so okužene z H
. pylori
. Približno 60% celic v primerjavi z neokuženih celic (slika 4) predstavljal kolibri fenotip. V celicah obdelamo z 25 LM simvastatina, z deležem H
. pylori
inducirano celic raztezek je bistveno znižala. Ker H
. pylori
CagA lahko spodbudi RhoA-odvisno aktivacijo NF-κB [31,32], smo nadalje raziskovali vlogo zaviralca RhoA v naših ugotovitvah. Kot je prikazano v S1 sliki, H
. pylori
inducirano NF-κB promotor aktivnost se je znatno zmanjšala v celicah, zdravljenih bodisi s simvastatinom ali RhoA inhibitor v primerjavi da je v nezdravljeni skupini. Vzporedno je zdravljenje s simvastatinom in zaviralcem RhoA tudi znatno oslabljen H
. pylori
CagA jih povzroča ptičjo fenotip (S2 slika). Ti rezultati so v soglasju s tistimi iz prejšnjih poročil, kjer se je izkazalo RhoA posredovati na zaviralni učinek statina [33,34], kar kaže, da statin ne le zmanjša celično holesterola, temveč tudi zavrla holesterol poti, vmesne metabolite. Skupaj, naše ugotovitve je pokazala, da simvastatina zmanjša celični holesterol in zaviral holesterola poti, vmesne proizvode, ki so ublažili geranylgeranylated aktivacijo RhoA-odvisno od NF-κB, ki vodijo do slabljenja prenos /ravni fosforilacijskih CagA in zmanjšanje ptičjo fenotip H
. pylori
okuženimi celicami.

Demografske analize

skupno 19728 bolnikih z nedavno diagnosticirano raka želodca so bile ugotovljene od leta 2005 do leta 2010 in 19727 bolnikov sestavljajo kontrolno skupino. Med vpisani bolnikov, 63,0% moških in 61,0% je bilo starih 65 let ali več (tabela 1). Povprečna starost (± SD) je bila 67,7 ± 14,2 let za bolnike z diagnozo raka želodca in 67,3 ± 14,4 let za bolnike nadzora. Delež bolnikov z zgodovino zdravila simvastatina in lovastatina je v skupini želodca, raka nižja kot pri kontrolni skupini. Bolniki z diagnozo raka želodca so opazili bistveno bolj razširjena sočasnimi boleznimi kot ga je imel nadzor ter H
. pylori
okužba (3,41% v primerjavi z 0,38%), želodčnih bolezni (75,3% vs 40,4%), gastroezofagealne refluksne bolezni (14,6% v primerjavi z 5,00%), želodčni polip (2,65% v primerjavi z 0,37%), ciroza (31,9 % v primerjavi z 26,6%), in gastritis (54,1% proti 40,6%).

statinov, zmanjšuje tveganje želodčnega raka

Pri bolnikih, ki se uporabljajo simvastatin pokazal bistveno manjše tveganje za raka želodca (nastavljiv ALI = 0,76, 95% CI = 0,70-0,83) (tabela 2). Opažena je bila tudi zmanjša tveganje za raka želodca pri bolnikih predpisanih lovastatin, v primerjavi s tistimi, ki niso uporabili lovastatin, (prilagojena OR = 0,79, 95% CI = 0,72-0,87). V multivariatne analize, H
. pylori
okužba (prilagojena OR = 5,09, 95% CI = 3,98-6,51), želodčnih bolezni (prilagojena OR = 4,00, 95% CI = 3,82-4,19), Gastroezofagealna refluksna bolezen (prilagojena OR = 2,13, 95 % iZ = 1,97-2,31), želodca polip (prilagojena OR = 5,14, 95% CI = 3,98-6,62), in gastritis (prilagojena OR = 1,15, 95% CI = 1,10-1,20), so bile povezane s povečano kvoto raka želodca. Opravili smo analizo odziva z odmerkom povezano z uporabo nonusers statinov kot referenčno skupino (tabela 3). V primerjavi z nonusers statinov pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin zdravljenje, so opazili pomembno zmanjšanje tveganja za nastanek raka želodca v vseh skupinah odmerkov (prilagojeno OR = 0,70, 95% IZ = 0.59-0.83 za < 5 DDD, prilagojena OR = 0,76, 95% CI = 0,65-0,88 za 5-25 DDD in prilagodi OR = 0,79, 95% IZ = 0,70-0,88 za ≥ 25 DDD). Lovastatin je bila povezana tudi z znatno zmanjšanje tveganja za nastanek raka želodca v vseh skupinah odmerkov (popravljeni OR = 0,84, 95% CI = 0.72-0.98 za < 5 DDD; popravite OR = 0,78, 95% CI = 0,67-0,91 za 5-15 DDD in prilagodi OR = 0,80, 95% IZ = 0,71-0,90 za ≥ 25 DDD). Nato smo ugotovili, ali je povezava med uporabo statinov in tveganje za raka želodca razlikuje pri bolnikih z diagnozo H
. pylori
okužba (tabela 4). Rezultati so pokazali, da je pri bolnikih z diagnozo H
. pylori
okužba, prilagojena ali za raka želodca pri bolnikih, ki predpisuje simvastatin je bil 0,25 (95% IZ = 0,12-0,50), v primerjavi s tistimi, ki niso predpisani simvastatin. Enak trend je opaziti tudi pri bolnikih, ki se zdravijo z lovastatin, vendar pa je zmanjšanje tveganja je nonsignificant. nadalje smo analizirali, ali je uporaba statina povezana s pojavom različnih vrst želodčnega raka. Kot je prikazano v tabeli 5, pri bolnikih, ki so uporabljali simvastatin pokazal bistveno manjše tveganje za proksimalnem tipa, distalno vrsto in druge vrste želodčnega raka. Poleg tega so bolniki, ki so bili predpisani lovastatin pokazala manjše tveganje za druge vrste raka želodca v primerjavi s tistimi, ki niso uporabljali lovastatin.

Pogovor

inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, splošno znano kot statini, se pogosto predpisana za zniževanje koncentracije holesterola v serumu. Statini so povezani z več zaščitnih funkcij, vključno z zmanjšanjem tveganja za karcinomom jetrnih celic [35], povečanje chemosensitivity v kolorektalnega raka [36], in zmanjšuje tveganje za smrt pri bolnikih z rakom prostate [37]. Rezultati te študije so dosledno pokazali, da lahko uporaba statinov zmanjša tveganje za raka želodca. Rezultati prejšnjih raziskav, ki pomenijo inverzno povezavo med uporabo statinov in tveganje za raka želodca so nonsignificant [38,39]. Poleg tega so bila ta poročila na podlagi premajhnega vzorca in ne prilagodi za morebitne confounders. V nasprotju s tem celota epidemioloških dokazov sintetizira v zadnjih meta-analize o tej temi pomoči statistično značilno inverzno povezavo med uporabo statinov in želodca tveganje za raka [40,41]. Uporabili smo državno bazo podatkov in podaljšala obdobje od leta 2005 do leta 2010 za nadaljnjo analizo. Skupaj 19728 bolnikov z rakom želodca in 19727 bolnikih brez raka želodca so bili vključeni v to študijo. Poleg tega je bila multivariatna analiza prilagojena za več možnih confounders, vključno s sočasnimi boleznimi v H
. pylori
okužba, želodčnih bolezni, gastroezofagealne refluksne bolezni in gastritisa. Zato so bili rezultati te študije zelo zanesljiv in v skladu z ugotovitvami Chiu et al
, ki so poročali s pridružitvijo uporabo statinov z omejeno želodca tveganje za nastanek raka, ki ga izvaja, ki temelji prebivalstva študija primerov in kontrol [ ,,,0],26].

mehanizmi temeljijo imunskih učinke statinov so raziskali z drugimi raziskovalci. Izpostavljenost glodalcev makrofagov statinov oslabljen lipopolisaharid (LPS) inducirane vnetnih proizvodnjo citokinov [42]. Poleg tega so bili nivoji LPS-challenge serumu IL-1β in TNF-a in monocitov-aktivacijskim Toll-u podobnega receptorja 2 (TLR2) in TLR4 pri ljudeh, zdravljenih s statini [43] zmanjšala. Zdravljenje Staphylococcus aureus
z visokimi koncentracijami statinov povzročilo precejšnjo protimikrobne aktivnosti [44]. Vendar pa v tej študiji, bakterijska preživetja ni vplival na obravnavo H
. pylori
z 0-50 LM statini (slika 1A). CagA je glavni odločilni dejavnik za aktivacijo NF-κB sledi IL-8 izločanja, in je ključnega pomena za H
. pylori
sprožene v želodcu vnetje [10]. Prejšnje študije so pokazale, da je izločanje holesterola, ki ga lipidov splav-motnjah /močno zlorablja agenti zaduši CagA posredovanega patogenezo dosledno [20,21]. Zato je možno, da je anti H
. pylori
inducirano-vnetje delovanje statinov bila posredovana s izčrpanja holesterola, ki bi lahko preprečilo CagA-funkcij v gostiteljskih celicah namesto H
. pylori
rast.

Statini je znano, da zmanjša tveganje za resne bakterijske okužbe, vključno s Klamidija pljučnica
[45], Clostridium difficile
[46 ], Streptococcus pljučnice
[47], in Staphylococcus aureus
[48]. V imunomodulatorne lastnosti statinov le delno razložiti potencialno mehanizem antiinfektivna. Ta dokument kaže, da statini zmanjšajo NF-κB promotor dejavnosti in IL-8 proizvodnje (slika 3). Ti rezultati podpirajo predhodnih študij kaže, da lahko statini vplivajo transkripcijske faktorje AP-1 in NF-κB, s čimer se zmanjša izločanje vnetnih citokinov [49]. Poleg tega smo opazili statin zdravljenje da inhibira H
. pylori
inducirano gastritis pri miših [50]. Dolgotrajna terapija statin zmanjšuje resnost kronični gastritis, tudi v prisotnosti H
. pylori
okužba [51]. Statini lahko uporabimo kot pomožna sredstva za izboljšanje H
. pylori
stopnje eradikacije standardnih antibiotikov [52]. Čeprav so te študije pojasnil pleiotropični funkcije, ki jih statinov, ki se prenaša, natančen molekularni mehanizem (-i) izkoreninjenje H
. pylori
in zmanjša H
. pylori-
povezane bolezni, ki se zahtevajo nadaljnje preiskave.

Stopnja pojavnosti in umrljivosti zaradi raka želodca ostala visoka po vsem svetu. Združenje statinov z zmanjšanim tveganjem za raka želodca so poročali epidemiološke raziskave meta-analize [26,41,53]. Obstaja več mehanizmov novotvorb ukrepov statinov, vključno z uravnavanjem p21 in p27 [54], in zaviranje myc fosfatnem /aktivacije [55], ki bi lahko oslabila mitoze in vodijo v apoptozo. Čeprav korelacija H
. pylori
etiologija in želodčnega raka je znano, natančen mehanizem vpliva statinov 'na H
. pylori
-associated rak želodca ostaja nejasna. H
. pylori
CagA je bakterijska onkoproteina, ki lahko prispevajo k razvoju H
. pylori
-associated neoplazme pri sesalcih [11]. Poleg tega je dobro dokumentirano, da je dobava CagA v celice z bakterijsko TFSS zahteva membranskega holesterola [5,13,20]. Zato je bilo predlagano, da zaviranje holesterola zmanjša dobavo CagA, ki bi lahko privedle do propada H
. pylori
inducirano nastanek raka. Rezultati te študije so pokazali, da obdelava celic s statini zmanjšuje celične holesterola in zavira H
. pylori
CagA dejanja, ki bi lahko povzročali zaščitni učinek proti raku želodca.

Študije o različnih učinkih statinov so protislovni. Nekatere študije so pokazale, da statini ne zmanjša tveganje za raka želodca [38,56]. V študiji o H
. pylori
okuženimi modeli glodalcev, je pitavastatin neučinkovita pri zaviranju želodčne rakotvornost [57]. To bi lahko bilo posledica uporabe različnih vrst statina za analizo ker pitavastatin ni bil komercialno dostopna v Tajvanu [53].

V tej študiji smo ugotovili, da simvastatin zmanjša tveganje obeh distalni in proksimalni želodca rak (tabela 5). Podatki so pokazali, da bi simvastatin vplival ne le H
. pylori
-associated distalni raka na želodcu, ki pa lahko vplivajo tudi na H
. pylori
-independent proksimalno rak želodca. Nadaljevali smo pokazali, simvastatin uporaba povzročila precej nižji delež kvote za distalnem raka želodca kot za proksimalno raka (OR = 0,65 vs. 0,82). Naši rezultati pokazali, da je zaviranje razvoja raka, ki ga simvastatina izrazitejše v oddaljeni kot v proksimalnem raka želodca, kar kaže, da simvastatin lahko vplivajo na H
. pylori
inducirano patogeneza. Čeprav H
. pylori
okužba je povezana z distalno raka želodca, pa ni edini dejavnik tveganja za razvoj raka želodca. Glavni dejavniki tveganja za distalnem raka želodca vključujejo H
. pylori
okužba in prehrana, medtem ko Gastroezofagealna refluksna bolezen in debelost imajo pomembno vlogo v proksimalnem rakom želodca [58]. Predhodne študije so poročali, da statini uporabo zmanjša tveganje Barrett požiralnika, ki je zaplet gastroezofagealne refluksne bolezni [59] in je povezana z debelostjo [60]. Poleg tega je mevalonat pot pred kratkim že poročali resnično onkogeni [61], kar kaže, da so mevalonatne inhibitorji procesi, kot so statini bona fide proti raku drog [62]. Te vrstice dokazov lahko pojasni, zakaj bi statin uporaba zmanjša pojavljanje proksimalnem rakom želodca, ki je neodvisen od H
. pylori
okužbe.

• Plos ONE: Nizka Pojavnost sinhronskega ali Metachronous tumorje po endoskopske Submukozno Dissection za zgodnje Rak želodca z nediferencirano Histology
• Plos ONE: DNA metilacije v Exon 1 regije in Complex Uredba Twist1 izražanja želodčnega raka Cells