PLoS ONE: Statines verzwakken Helicobacter pylori CagA Translocation en Verminder Incidentie van maagkanker: in vitro en Population-Based Case-Control Studies

Abstract

Maagkanker is de tweede belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd. De correlatie van de Helicobacter pylori Kopen en het ontstaan ​​van maagkanker was aanzienlijk zeker. Cholesterol-rijke microdomeinen (ook wel lipid rafts), welke platforms bieden voor signalering, worden geassocieerd met H
. pylori
geïnduceerde pathogenese leiden tot maagkanker. Patiënten die zijn voorgeschreven statines, remmers van 3-hydroxy-3-methyl- glutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase, hebben een verminderd risico op verschillende soorten kanker vertoonden. Er zijn echter geen studies het effect van statines op H
aangepakt. pylori
geassocieerde maagkanker van het antineoplastische perspectief. In deze studie hebben we aangetoond dat behandeling van maagepitheelcellen met simvastatine verminderde het niveau van cellulaire cholesterol en leidde tot verzwakking van translocatie en fosforylering van H
. pylori
-cytotoxine geassocieerd gen A (CagA), die wordt erkend als een belangrijke determinant van de maag de ontwikkeling van kanker. Daarnaast is er een landelijke case-control studie gebaseerd op gegevens van de Taiwanese National Health Insurance Research Database (NHIRD) werd uitgevoerd. Een populatie-gebaseerde case-control studie toonde aan dat patiënten die simvastatine gebruikt vertoonde een aanzienlijk verminderd risico op maagkanker (gecorrigeerde odds ratio (OR) = 0,76, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,70-0,83). Bij patiënten vertonen H
. pylori
infectie die werden voorgeschreven simvastatine, de aangepaste OR voor maagkanker was 0,25 (95% CI = 0,12-0,50). Onze resultaten gecombineerd een In vitro
studie met een landelijke populatie analyse blijkt dat statine gebruik een haalbare aanpak om te voorkomen dat H
zou kunnen zijn. pylori geassocieerde
maagkanker

Citation:. Lin C-J, Liao W-C, Lin J-H, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statines verzwakken Helicobacter pylori
CagA Translocation en Verminder Incidentie van maagkanker: In Vitro Kopen en Population-Based case-control studies. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10.1371 /journal.pone.0146432

Editor: Saeid Ghavami, University of Manitoba, Canada

Ontvangen: 8 augustus 2015; Aanvaard: 15 december 2015; Gepubliceerd: 5 januari 2016

Copyright: © 2016 Lin et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier

Financiering:. Deze studie werd ondersteund door subsidies (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, en CMU102-S-28) die door China Medical University en Ziekenhuis, Taiwan Ministerie van Volksgezondheid en welzijn Clinical Trial and Research Center of Excellence (MOHW104-TDU-B-212-113002), Gezondheid en welzijn toeslag van tabaksproducten, China Medical University Hospital Cancer Research Center of Excellence (MOHW103-TD B-111-03), het ministerie van Wetenschap en Technologie (103-2633-B-182-001 en 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3), en morgen Medicine Foundation. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Helicobacter pylori
, een Gram-negatieve spiraal microaërofiele bacterie koloniseert de menselijke maag en infecteert meer dan 50% van de wereldwijde bevolking [1,2]. Aanhoudende H
. pylori
infectie wordt in verband gebracht met een aantal gastro-enterologische aandoeningen zoals gastritis, maagzweer, en adenocarcinoom van de maag [3]. H
. pylori
kan het mucosale laag te dringen en te overleven intracellulair in de maag epitheelcellen, waardoor de gastheer immuunreactie of antimicrobiële therapie [4,5] ontsnapt.

Een aantal virulentiefactoren kenmerken deze H
. pylori
geïnduceerde pathogenese [6]. -Cytotoxine geassocieerde gen A (CagA) is een van de meest kritische virulentie factoren van H
. pylori
[7,8]. Translocatie van CagA door de CAG
-pathogenicity eiland ( CAG
-PAI) gecodeerde type IV secretie systeem (TFSS) resulteert in fosforylering van de Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( Epiya) motieven en inductie van gastheercel pathogenese, zoals mobiele rek (hummingbird fenotype) [9], inductie van nucleaire factor (NF) -κB activering, interleukine (IL) -8 secretie [10], en carcinogenese [11].

vermeld is of H
. pylori
exploiteert cholesterol-rijke microdomeinen (ook wel lipid rafts) voor de internalisering van de cellen [12,13], zoals veel ziekteverwekkers te doen [14-16]. De belangrijkste componenten van rafts omvatten cholesterol, fosfolipiden en sfingolipiden, die interageren creëren stijf microdomeinen in de cytoplasma membraan [17]. Verscheidene raft-usurping of onderbreken middelen zoals simvastatine, methyl-β-cyclodextrine (MβCD) en filipine zijn uitgebreid toegepast bij het onderzoek van de biologische functies en samenstellingen van lipide rafts [18]. Het behandelen van cellen met-cholesterol usurping agenten kunnen de raft-geassocieerde eiwitten en lipiden distantiëren en maken de structuur niet-functionele [19]. Uitputting van cholesterol is aangetoond CagA-geïnduceerde pathogenese verzwakken, wat suggereert dat de levering van CagA in epitheelcellen cholesterol-afhankelijk [20,21]. Bovendien wordt de translocatie CagA gebonden aan het binnenste leaflet van de plasmamembraan door de directe binding van fosfatidylserine [13]. Dit geeft aan dat H
. pylori
kan subtiel manipuleren membraan cholesterol dat bijdraagt ​​tot CagA functies en pathogenese.

Volgens het World Cancer Report in 2014, maagkanker is de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en de derde belangrijke oorzaak van kanker gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [22]. Cholesterolrijk microdomeinen die platforms voor signalering worden gedacht te worden geassocieerd met de ontwikkeling van verschillende soorten kanker [23]. Bovendien, cholesterol-rijke vlotten spelen een cruciale rol in de H
. pylori
geïnduceerde pathogenese en de progressie tot maagkanker [24,25]. Een recente populatie-gebaseerde case-control studie toonde aan dat patiënten behandeld met statines dat 3-hydroxy-3-methyl- glutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase remt, de snelheidsbeperkende enzym bij de biosynthese van cholesterol, vertoonden minder risico op maagkanker [ ,,,0],26]. Echter, de moleculaire mechanisme dat ten grondslag statine gebruik verzwakken van het risico voor de H
. pylori
geassocieerde maagkanker is nog niet opgehelderd. In deze studie hebben we onderzocht het effect van statines op de maag risico op kanker in deze landelijke bevolking gebaseerde case-control studie en onderzoek gedaan naar de interactie van cholesterolverlagende statines en H
. pylori
CagA-geïnduceerde pathogenese.

Materialen en methoden

A. Experimentele studie

reagentia en antilichamen.

CagA antilichaam en fosfotyrosine (4G10) antilichaam werden gekocht van Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA). Lipofectamine 2000 werd gekocht bij Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Luciferasesubstraat en β-galactosidase expressievector werden verkregen van Promega (Madison, MA, USA). Simvastatine, lovastatine, RhoA inhibitor (Y27632) en alle andere chemicaliën waren van de hoogste kwaliteit commercieel verkrijgbaar en gekocht van Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

Cel- en bacteriekweek.

Human maagepitheelcellen (AGS cellen, ATCC CRL 1739) werden gekweekt in F12 (GibcoBRL, NY, USA). MKN45 cellen (JCRB0254, RIKEN Cell Bank, Japan) werden gekweekt in Dulbecco's minimaal essentieel medium (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201 cellen werden gekweekt in RPMI1640 medium (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Tien procent-de aangevuld foetaal runderserum (Hyclone) aan alle kweken toegevoegd. Penicilline en streptomycine (Gibco BRL) gebruikt indien nodig. Antibiotica werden niet toegevoegd aan het celkweekmedium in de H
. pylori
geïnfecteerde test. H
. pylori
26695 (ATCC 700.392) werden routinematig gekweekt op Brucella bloed agarplaten (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) bevattende 10% schapenbloed onder 5% CO _{2 en 10% O 2 omstandigheden bij 37 ° C gedurende 2-3 dagen.}

Analyse van levensvatbaarheid van de cellen en cellulaire cholesterol.

maagepitheelcellen werden behandeld met of zonder verschillende concentraties simvastatine (0, 10, 20 en 50 uM) gedurende 1 uur. Trypan blauw kleuring werd gebruikt om de effecten van statine cellevensvatbaarheid [20] te meten. Na behandeling met simvastatine werden de cellen gewassen met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) en verstoord door de ultrasone trillingen (drie 10-s uitbarstingen bij kamertemperatuur). De cellulaire cholesterol werd gemeten met een Amplex Red cholesterol assay kit (Molecular Probes) volgens de instructies van de fabrikant [21].

Analyse van translocatie CagA en gefosforenceerd CagA.

De immunoprecipitaten voor analyse van H
. pylori
CagA translocatie en fosforylering werden bereid met behulp van de relevante technieken [20]. De immunoprecipitaten werden onderworpen aan 6,5% SDS-PAGE en overgebracht op een polyvinylideendifluoridemembraan (Pall, East Hills, NY, USA) voor immunoblot analyse. CagA werd gemerkt door het gebruik van anti-muis CagA antilichamen (Santa Cruz Biotechnology) en tyrosine-gefosforyleerd CagA werd geprobed met de muis antifosfotyrosine antilichamen (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). Om gelijke belasting van elk voorbereide monster te waarborgen, β-actine van whole-cellysaten werd gekleurd met behulp van geiten antiactin antilichamen (Santa Cruz Biotechnology). De betreffende eiwitten werden gevisualiseerd met verbeterde chemiluminescentie reagens (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) en werden gedetecteerd door blootstelling aan röntgenfilm (Kodak, Boca Raton, FL, USA).

Transiënte transfectie van NF-KB reportergen luciferase en activiteitstest.

AGS-cellen werden gekweekt in 12-well platen voor 20 uur en getransfecteerd met een NF-KB-luc reporter plasmide met gebruik van Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Na een 24-uur incubatie voor transfectie werden cellen tezamen gekweekt in aanwezigheid van 25 uM simvastatine en vervolgens geïnfecteerd met H
. pylori
op een veelvouden van infectie (MOI) van 100 voor 6 uur. De cellen werden afgeschraapt van vaat en een gelijk volume luciferase substraat (Promega) werd aan de monsters toegevoegd. De luminescentie werd gemeten met een microplaat luminometer (Biotek, Winooski, VT, USA). Luciferaseactiviteit werd genormaliseerd naar transfectie-efficiëntie, die werd bepaald met de β-galactosidase activiteit van een gecotransfecteerd β-galactosidase-expressievector (Promega).

Meting van IL-8.

AGS cellen behandeld met 25 uM simvastatine en vervolgens geïnfecteerd met H
. pylori
bij een MOI van 100 en gedurende 16 uur. De supernatanten van celkweken verzameld en niveaus van IL-8 werden bepaald met een sandwich enzym-gebonden immunosorbent assay (ELISA) kit (R &D Systems, Minneapolis, MN, USA). Volgens de instructies van de fabrikant [27]

Analyse van de H
. pylori geïnduceerde
hummingbird fenotype van menselijke maagepitheelcellen.

AGS cellen (1 x 10 ^{6 cellen) werden gekweekt in 12-well platen bij 37 ° C gedurende 20 uur. Na een wasbeurt met PBS, werden de cellen behandeld met simvastatine (25 pm), vervolgens geïnfecteerd met H
. pylori
26.695 bij een MOI van 100 voor 6 uur. Langgerekte cellen werden gedefinieerd als cellen die typisch werden uitgerekt en had dunne naald-achtige uitsteeksels > 20 urn lang. Alle monsters werden in drievoud in 3 onafhankelijke experimenten. Het aandeel van langwerpige cellen bepaald en cellen met het fenotype kolibrie geteld [20].}

B. Populatie-gebaseerde case-control studie

Bron.

De (NHI) programma National Health Insurance werd in 1995 ingevoerd en beslaat ongeveer 99% van de Taiwanese bevolking, en heeft contracten met 97% van alle medische dienstverleners [28]. De details van NHI programma zijn uitgebreid beschreven in eerdere verslagen [29,30]. De database biedt diagnostische codes in het formaat van de International Classification of Disease, Negende Revisie, Clinical Modification (ICD-9-CM). De database versleutelt persoonlijke gegevens van de patiënten voor de bescherming van de privacy en biedt onderzoekers met anonieme identificatienummers in verband met de betreffende vordering informatie, die het geslacht van de patiënt, geboortedatum, de registratie van medische diensten en medicijnen recepten bevat. Patiënt toestemming is niet vereist voor toegang tot de database. Deze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de China Medical University (CMU-REC-101-012). Onze IRB specifiek afgezien van de verplichting om toestemming.

Sampling deelnemers.

In deze populatie gebaseerde case-control studie, patiënten in de leeftijd van ten minste 20 jaar, met een recent gediagnosticeerde maagkanker (ICD-9 -CM code 151), werden geselecteerd uit de Katastrofisch ziekten Patient Database (CIPD), zoals het geval groep gedurende de periode 2005-2010. De NHI biedt een katastrofisch ziekte programma dat patiënten vrijstelt van co-betalen voor de overeenkomstige medische diensten, en het CIPD omvat kankerpatiënten. De index datum voor elk geval was de datum van de diagnose van maagkanker. Controlepersonen werden geïdentificeerd uit de Longitudinal Health Insurance Database 2000 (LHID 2000), een database met de claims gegevens 1996-2011 1 miljoen mensen willekeurig bemonsterd uit 2000 griffie van begunstigden van de Taiwanese NHI programma. Voor elk geval, een controle patiënt, frequentie-gematched voor geslacht, leeftijd (in 5-y bands), en jaar van maagkanker de diagnose, werd geselecteerd als de controlegroep. Patiënten met een andere kanker (ICD-9-CM codes 140-208) gediagnosticeerd vóór de index datum werden uitgesloten. Om het verband tussen individuele statines en risico maag-kanker te ontdekken, de medicatie geschiedenis van twee statines in de handel verkrijgbaar voor de index datum, simvastatine en lovastatine, werd geanalyseerd.

Variabelen van belang.

Co -morbidities werden ten minste drie keer uit hoofd- /secundaire diagnoses die in de poliklinische bezoeken en /of ziekenhuisopnames. Voor elke patiënt, verslagen van co-morbiditeit aanwezig is, aangezien de index datum werden verkregen. Covariates opgenomen geslacht, leeftijd en co-morbiditeit inclusief H
. pylori
-infection (ICD-9-CM code 041.86), gastritis (ICD-9-CM codes 535,0, 535,1, 535,3, 535,4, 535,5), maag-aandoeningen (ICD-9-CM codes 531-533 ), maag-poliep (ICD-9-CM code 211,1), gastro-oesofageale refluxziekte (ICD-9-CM codes 530,81 en 530,11) en cirrose (ICD-9-CM code 571). Deze variabelen werden potentiële confounders in verband met maagkanker.

Statistische analyse.

De verschillen in geslacht, leeftijd (20-39 jaar, 40-64 jaar, 65-74 jaar en ≥ 75 y), medicatie geschiedenis van simvastatine en lovastatine, en co-morbiditeit werden vergeleken tussen de maag-gevallen van kanker en de controles door middel van een chi-kwadraat test. We gebruikten een t
test voor continue variabelen. Univariate en multivariate onvoorwaardelijke logistische regressie model werd gebruikt om de odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) te berekenen. De UPR en 95% CI werden gemeten om het gevaar van gastrische kanker geassocieerd met medicatie en comorbiditeit verkennen. De multivariate analyse werd uitgevoerd om te corrigeren voor mogelijke verstorende factoren (met inbegrip van co-morbiditeit van H
. pylori
infectie, maag-en vaatziekten, gastro-oesofageale refluxziekte, maag-poliep, cirrose, en gastritis). De bepaalde dagelijkse dosis (DDD), aanbevolen door de World Health Organization (WHO), werd aangenomen dat de gemiddelde onderhoudsdosis per dag van een geneesmiddel. De jaarlijkse gemiddelde DDD werd berekend door te duiken de totale cumulatieve DDD door het aantal dagen in een jaar. Patiënten werden onderverdeeld in 3 groepen volgens het eerste kwartiel en tweede kwartiel van dosisverdeling. Alle analyses werden uitgevoerd met SAS statistische software (versie 9.3 voor Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Alle statistische tests werden uitgevoerd op de 2-tailed significantie niveau van 0,05.

Resultaten

statine Vermindert Cellular Cholesterol

Om te analyseren of statines invloed cellulaire cholesterol, werden AGS cellen voorbehandeld met simvastatine (0-50 uM) en geïnfecteerd met wild-type H
. pylori
26.695; het gehalte aan cellulaire cholesterol werden bepaald. Zoals in figuur 1A, simvastatine-behandelde cellen vertoonden een significant verlaagd niveau van cellulaire cholesterol in een concentratie-afhankelijke wijze. De levensvatbaarheid van de H
. pylori
en de cellen werd nauwelijks beïnvloed door behandeling met simvastatine (figuur 1B).

statine Verlaagt H
. pylori
CagA Translocation en fosforylering

De invloed van een lager niveau van cellulaire cholesterol op translocatie en fosforylering van CagA in H
. pylori
geïnfecteerde maag epitheelcellen werd onderzocht. Zoals aangegeven in figuur 2, werden de niveaus van translocatie en tyrosine-gefosforyleerd CagA significant verminderd bij AGS cellen behandeld met 25 uM simvastatine. Deze trend werd ook waargenomen in de andere maagkanker cellijnen, MKN45 en TSGH9201 cellen. Deze resultaten gaven aan dat de verlaagde cellulaire cholesterol bereikt simvastatine verzwakt CagA translocatie en fosforylatie in H
. pylori
geïnfecteerde cellen.

statine vermindert H
.
pylori geïnduceerde Pathogenese

De translocatie /gefosforyleerde CagA in maagepitheelcellen is geassocieerd met activatie van NF-KB en productie van IL-8, gevolgd door inductie van vorming kolibrie fenotype [10] . Om het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de statine-gemedieerde remming van de H
onderzoeken. pylori
CagA functies NF-KB luciferaseactiviteit en IL-8 productie geanalyseerd. Uit de resultaten bleek dat behandeling van cellen met 25 pM simvastatine en daaropvolgende infectie met H
. pylori
verminderde het niveau van NF-KB promotoractiviteit en secretie van IL-8 (figuur 3). Vervolgens hebben we onderzocht of simvastatine, naast het remmen translocatie en fosforylering van CagA, ook specifiek verzwakt CagA-geïnduceerde responsen door onderzoek van de kolibrie fenotype van cellen. AGS-cellen werden voorbehandeld met of zonder simvastatine (25 uM) en vervolgens geïnfecteerd met H
. pylori
. Ongeveer 60% van de cellen vertegenwoordigde kolibrie fenotype in vergelijking met niet-geïnfecteerde cellen (Figuur 4). In cellen voorbehandeld met 25 pM simvastatine, het percentage H
. pylori
geïnduceerde cel rek werd aanzienlijk verminderd. Omdat H
. pylori
CagA kan RhoA-afhankelijke activering van NF-KB [31,32] stimuleren we verder onderzocht de rol van de RhoA remmer bij onze bevindingen. Zoals weergegeven in figuur S1, H
.
pylori geïnduceerde NF-KB-promotoractiviteit werd duidelijk verminderd in cellen behandeld met hetzij simvastatine of RhoA remmer vergeleken met die in de onbehandelde groep. Parallel, de behandeling met simvastatine en RhoA inhibitor ook aanzienlijk verzwakt H
. pylori
CagA-geïnduceerde kolibrie fenotype (S2 Afb). Deze resultaten zijn in overeenstemming met die van eerdere rapporten waarbij RhoA werd aangetoond dat het remmende effect van statine [33,34] mediëren, wat aangeeft dat statine niet alleen verminderde cellulaire cholesterol maar remde ook cholesterol pathway intermediairen metabolieten. Bij elkaar genomen, onze bevindingen blijkt dat simvastatine verminderde cellulaire cholesterol en remde de cholesterol pad tussenproducten die de geranylgeranylated RhoA-afhankelijke activering van NF-KB getemperd, wat leidt tot verzwakking van CagA translocatie /fosforylering niveaus en verlaging van de kolibrie fenotype van H
. pylori
geïnfecteerde cellen.

Demografische analyses

Een totaal van 19.728 patiënten met een recent gediagnosticeerde maagkanker werden geïdentificeerd 2005-2010 en 19.727 patiënten bestond uit de controlegroep. Onder de deelnemende patiënten, 63,0% mannen en 61,0% was 65 jaar of ouder (zie tabel 1). De gemiddelde leeftijd (± SD) was 67,7 ± 14,2 jaar voor patiënten met maagkanker en 67,3 ± 14,4 jaar voor de controlepatiënten. Het percentage patiënten met medicatie geschiedenis van simvastatine en lovastatine was lager in de gastrische kanker dan in de controlegroep. Patiënten met maagkanker vertoonden een significant hogere prevalentie van co-morbiditeit dan heeft de controles, inclusief H
. pylori
infectie (3,41% vs 0,38%), maag-aandoeningen (75,3% versus 40,4%), gastro-oesofageale refluxziekte (14,6% vs 5,00%), maag-poliep (2,65% vs 0,37%), cirrose (31,9 % versus 26,6%), en gastritis (54,1% versus 40,6%).

statingebruik vermindert het risico op maagkanker

Patiënten die gebruikt simvastatine vertoonde een aanzienlijk verminderd risico op maagkanker (gecorrigeerde OR = 0,76, 95% CI = 0,70-0,83) (tabel 2). Een verminderd risico op maagkanker bij patiënten lovastatine voorgeschreven, in vergelijking met degenen die geen gebruik maken van lovastatine, werd ook waargenomen (gecorrigeerde OR = 0,79, 95% BI = 0,72-0,87). In de multivariate analyse, H
. pylori
infectie (gecorrigeerde OR = 5,09, 95% CI = 3,98-6,51), maag-aandoeningen (gecorrigeerde OR = 4,00, 95% CI = 3,82-4,19), gastro-oesofageale refluxziekte (gecorrigeerde OR = 2,13, 95 % BI = 1,97-2,31), maag-poliep (gecorrigeerde OR = 5,14, 95% CI = 3,98-6,62), en gastritis (gecorrigeerde OR = 1,15, 95% CI = 1,10-1,20) werden geassocieerd met een verhoogde kans op maagkanker. We voerden een analyse van de dosisafhankelijke respons, middels niet-gebruikers van statines als referentiegroep (tabel 3). Vergeleken met niet-gebruikers van statines, simvastatine patiënten die behandeld vertoonden een significante vermindering van het risico op maagkanker in alle dosisgroepen (gecorrigeerde OR = 0,70, 95% CI = 0,59-0,83 voor < 5 DDD, gecorrigeerde OR = 0,76, 95% CI = 0,65-0,88 voor 5-25 DDD, en aangepast OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,88 voor ≥ 25 DDD). Lovastatine werd ook geassocieerd met een significante reductie van het risico op maagkanker in alle dosisgroepen (gecorrigeerde OR = 0,84, 95% CI = 0,72-0,98 voor < 5 DDD, gecorrigeerde OR = 0,78, 95% CI = 0,67-0,91 voor 15/05 DDD, en aangepast OR = 0,80, 95% CI = 0,71-0,90 voor ≥ 25 DDD). Vervolgens hebben we onderzocht of de associatie tussen statine gebruik en het risico op maagkanker verschilt patiënten met H
. pylori
infectie (tabel 4). De resultaten gaven aan dat bij patiënten met H
. pylori
infectie, de aangepaste OR van maagkanker bij patiënten voorgeschreven simvastatine was 0,25 (95% CI = 0,12-0,50), in vergelijking met degenen die niet voorgeschreven simvastatine. Dezelfde trend werd ook waargenomen bij patiënten behandeld met lovastatine, maar de vermindering van het risico was niet significant. Verder hebben we onderzocht of het gebruik van statine geassocieerd met het optreden van verschillende types maagkanker. Zoals getoond in Tabel 5, patiënten die simvastatine gebruikt vertoonde een duidelijk verminderd risico van het proximale type distale type en andere vormen van maagkanker. Bovendien kunnen patiënten die lovastatine werden voorgeschreven toonde een lager risico op andere vormen van maagkanker vergelijking met degenen die geen gebruik lovastatine.

Discussie

De remmers van HMG-CoA reductase, algemeen bekend statines worden vaak voorgeschreven voor het verlagen van serumcholesterol. Statines zijn gekoppeld aan meerdere beschermende functies zoals het risico van hepatocellulair carcinoom [35], verbetering chemosensitivity in colorectale kanker [36], en het risico van overlijden bij patiënten met prostaatkanker [37]. De resultaten van dit onderzoek consequent aan dat het gebruik van statines maag kankerrisico kan verminderen. De resultaten van eerdere studies impliceren een omgekeerd verband tussen statine gebruik en het risico op maagkanker zijn niet significant zijn [38,39]. Bovendien werden deze rapporten op basis van kleine steekproeven en niet corrigeren voor potentiële confounders. In tegenstelling tot de totaliteit van epidemiologische gegevens gesynthetiseerd in recente meta-analyses hierover drager een statistisch significante omgekeerde associatie tussen statine gebruik en maagkanker risico [40,41]. We gebruikten een landelijke database en breidde de periode van 2005 tot 2010 voor verdere analyse. In totaal werden 19.728 patiënten met maagkanker en 19.727 patiënten zonder maagkanker namen deel aan dit onderzoek. Daarnaast werd de multivariate analyse gecorrigeerd voor verschillende mogelijke verstorende variabelen, waaronder co-morbiditeit van H
. pylori
infectie, maag-en vaatziekten, gastro-oesofageale refluxziekte, en gastritis. Daarom zijn de resultaten van deze studie waren zeer betrouwbaar en consistent met de bevindingen van Chiu et al
, die de vereniging van statine gebruik met een verminderde maag risico op kanker gemeld door het uitvoeren van een populatie-gebaseerde case-control studie [ ,,,0],26].

de mechanismen die ten grondslag liggen aan de immunologische effecten van statines zijn onderzocht door andere onderzoekers. Blootstelling van murine macrofagen statines verzwakte lipopolysaccharide (LPS) geïnduceerde pro-inflammatoire cytokineproductie [42]. Bovendien LPS-challenge serumniveaus van IL-1β en TNF-α en monocyt-activerende Toll-like receptor 2 (TLR2) en TLR4 werden afgenomen bij mensen behandeld met statines [43]. Behandeling van Staphylococcus aureus hotels met hoge concentraties van statines resulteerde in aanzienlijke antimicrobiële activiteit [44]. Echter, in deze studie, bacteriële levensvatbaarheid had geen invloed op de behandeling van H
. pylori hotels met 0-50 uM statines (figuur 1A). CagA is de belangrijkste bepalende factor voor NF-KB-activering, gevolgd door IL-8 secretie, en is essentieel voor H
. pylori
geïnduceerde maagontsteking [10]. Eerdere studies hebben dat de uitputting van de cholesterol met lipid raft-verstorende aangegeven /usurping agenten aanzienlijk verzwakt CagA-gemedieerde pathogenese consequent [20,21]. Daarom is het mogelijk dat de anti- H
. pylori
geïnduceerde-ontsteking werking van statines werd bemiddeld door een uitputting van de cholesterol die CagA-functies kunnen staan ​​in gastheercellen in plaats van H
. pylori
groei.

statines is bekend dat het risico van ernstige bacteriële infecties te verminderen, met inbegrip van Chlamydia pneumonia
[45], Clostridium difficile
[46 ], Streptococcus pneumonia
[47], en Staphylococcus aureus
[48]. De immunomodulerende eigenschappen van statines slechts ten dele verklaren de potentiële antiinfection mechanisme. Dit artikel geeft aan dat statines verminderde NF-KB promotoractiviteit en IL-8 productie (figuur 3). Deze resultaten worden ondersteund door eerdere studies waaruit blijkt dat statines kunnen beïnvloeden transcriptiefactoren, AP-1 en NF-KB, waardoor de uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines [49] verminderen. Daarnaast werd statine-behandeling waargenomen H
remmen. pylori
geïnduceerde gastritis bij muizen [50]. Langdurige statine therapie vermindert de ernst van chronische gastritis, zelfs in aanwezigheid van H
. pylori
infectie [51]. Statinen kan worden gebruikt als adjuvantia voor de H
verbeteren. pylori
eradicatie van standaard antibiotica [52]. Hoewel deze studies de pleiotrope functies uitgeoefend door statines, de exacte moleculaire mechanisme (s) van de uitroeiing van de H Heb je al uitgelegd. pylori Kopen en verminderde H
. pylori
geassocieerde ziekten vereist nader onderzoek.

De incidentie en sterfte van maagkanker hoog blijven wereldwijd. De associatie van statines met een verlaagd risico op maagkanker gerapporteerd door epidemiologische studies meta-analyse [26,41,53]. Er zijn verschillende mechanismen van antineoplastische werking van statinen, waaronder opregulatie van p21 en p27 [54], en remming van fosforylering MYC /activatie [55], die mitose kunnen verminderen en leiden tot apoptose. Hoewel de correlatie van H
. pylori
etiologie en maagkanker is bekend, het exacte mechanisme van de invloed van statines 'op H
. pylori
geassocieerde maagkanker blijft onduidelijk. H
. pylori
CagA is een bacteriële oncoprotein die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van de H
. pylori
geassocieerde tumoren bij zoogdieren [11]. Verder is het goed gedocumenteerd dat de levering van CagA in cellen door bacteriële TFSS vereist membraan cholesterol [5,13,20]. Daarom werd gesuggereerd dat remming van cholesterol vermindert CagA levering, wat kan leiden tot het falen van de H
. pylori
geïnduceerde carcinogenese. De resultaten van deze studie bleek dat behandeling van cellen met statines vermindert cellulaire cholesterol en remt H
. pylori
CagA acties, die een beschermend effect tegen maagkanker kunnen uitoefenen.

Studies over de verschillende effecten van statines zijn tegenstrijdig. Sommige studies hebben aangetoond dat statines niet het risico van maagkanker [38,56] te verminderen. In een studie over de H
. pylori
geïnfecteerde knaagdiermodellen, pitavastatine was niet effectief bij het remmen van de maag carcinogenese [57]. Dit kan te wijten zijn aan het gebruik van verschillende soorten statine voor analyse omdat pitavastatine niet commercieel verkrijgbaar in Taiwan [53].

In deze studie hebben we vastgesteld dat simvastatine verminderde het risico van zowel distale en proximale maag kanker (Tabel 5). De gegevens blijkt dat simvastatine kunnen beïnvloeden niet alleen H
. pylori
geassocieerde distale maagkanker, maar kan ook van invloed op H
. pylori
-onafhankelijke proximale maagkanker. We verder toonden simvastatine gebruik leidde tot veel lagere odds ratio's voor distale maagkanker dan voor proximale kanker (OR = 0,65 versus 0,82). Onze resultaten toonden aan dat de remming van tumorigenese door simvastatine was meer uitgesproken bij distaal dan proximaal maagkanker, wat suggereert dat simvastatine kunnen beïnvloeden H
. pylori
geïnduceerde pathogenese. Hoewel de H
.
pylori infectie wordt geassocieerd met distale maagkanker, is niet de enige risicofactor voor de ontwikkeling van maagkanker. De belangrijkste risicofactoren voor distale maagkanker onder andere H
. pylori
infectie en het dieet, terwijl de gastro-oesofageale reflux en obesitas een belangrijke rol spelen in het proximale maagkanker [58]. Eerdere studies dat statine gebruik vermindert het risico van Barrett's slokdarm, hetgeen een complicatie van gastro-oesofageale refluxziekte [59] en onderworpen aan obesitas [60]. Bovendien heeft de mevalonate pathway onlangs gemeld als echt oncogene [61], wat aangeeft dat mevalonaat pathway-remmers, zoals statines, zijn bona fide geneesmiddelen tegen kanker [62]. Deze lijnen van het bewijs zou kunnen verklaren waarom statine gebruik maken van de incidentie van proximale maagkanker onafhankelijk van de H
zou kunnen verminderen. pylori
infectie.

• PLoS ONE: lage incidentie van synchrone of metachrone Tumoren na endoscopische submucosale Dissection voor Early Gastric Cancer met gedifferentieerde Histologie
• PLoS ONE: DNA-methylatie in de Exon 1 Gewest en Complex verordening van TWIST1 Expression bij maagkanker Cells