PLoS ONE: Statini stanjiti Helicobacter pylori CagA Premještaj i smanjiti učestalost raka želuca: in vitro i za stanovništvo Case-Control Studies

Sažetak pregled

Rak želuca je drugi vodeći uzrok raka povezanih smrti u svijetu. Korelacija Helicobacter pylori Netlogu i etiologija karcinoma želuca bila je značajno određena. Kolesterol bogate mikrodomene (koji se nazivaju i lipida nakupine), koji pružaju platforme za signalizaciju, povezani su s H Netlogu. pylori pregled induciranu patogeneza dovodi do raka želuca. Pacijenti koji su propisani statini, inhibitori 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktaze, su pokazali smanjeni rizik od nekoliko vrsta raka. Međutim, nijedna studija nije obratio učinak statina na H Netlogu. pylori pregled -associated raka želuca s antineoplastičnog perspektive. U ovom istraživanju, pokazali smo da je liječenje želučanih epitelnih stanica s simvastatin je smanjio razinu stanične kolesterola i dovelo do atenuacije izgon i fosforilacije H Netlogu. pylori pregled citotiksin povezane gen A (CagA), koji je priznat kao jedan od glavnih odrednica razvoja raka želuca. Osim toga, zemlje case-control studija na temelju podataka iz Tajvanski National Health Insurance Research Database (NHIRD) je provedena. Case-control studija populacija bazi pokazala je da pacijenti koji koriste simvastatin pokazuju značajno smanjen rizik od raka želuca (prilagođena omjer vjerojatnosti (OR) = 0,76, 95% interval pouzdanosti (CI) = 0.70-0.83). Kod pacijenata koji pokazuju H pregled. pylori pregled infekcija koje su propisane simvastatin je prilagođen ILI raka želuca bila je 0,25 (95% CI = 0,12-0,50). Naši rezultati u kombinaciji In vitro pregled studija sa zemlje analizi populacije pokazuju da upotreba statina može biti izvedivo pristup kako bi se spriječilo H pregled. pylori pregled -associated rak želuca pregled

Izvor. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statini stanjiti Helicobacter pylori pregled CagA Premještaj i smanjiti učestalost raka želuca: In vitro pregled i za stanovništvo case-control studije. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10,1371 /journal.pone.0146432 pregled

Urednik: Saeid Ghavami Sveučilišta u Manitobi, Kanada pregled

Primljeno: 8. kolovoz 2015. godine; Prihvaćeno: 15. prosinca 2015. godine; Objavljeno: 5 siječanj 2016 pregled

Copyright: © 2016 Lin i sur. Ovo je otvoreno pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Podaci Dostupnost: sve relevantne podatke su u radu pregled

Financiranje:. Ova studija je podržan od strane potpore (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2 i CMU102-s-28) koje Kina Medicinskom fakultetu Sveučilišta i bolnica, Tajvan Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi kliničko ispitivanje i istraživanje Centar izvrsnosti (MOHW104-TDU-B-212-113002), zdravstva i socijalne skrbi uz naplatu duhanskih proizvoda, Kina Medical University Hospital Cancer Research Center of Excellence (MOHW103-TD- B-111-03), Ministarstvo znanosti i tehnologije (103-2633-B-182-001 i 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3), i sutra Medicine Foundation. U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Helicobacter pylori pregled, gram-negativne microaerophilic spiralni bakterija, kolonizira ljudski želudac i inficira preko 50% svjetske populacije [1,2]. Uporni H pregled. pylori pregled infekcija povezana s nekoliko bolesti, uključujući gastroenterološkoj gastritisa, čira na želucu, a želučani adenokarcinom [3]. H pregled. pylori pregled može prodrijeti sluznice sloj i preživjeti unutar stanice u želučanim epitelnim stanicama, čime bijeg imunosnog odgovora ili antimikrobnu terapiju [4,5]. Pregled

Nekoliko čimbenika virulencije obilježavaju H
. pylori pregled induciranu patogeneza [6]. Citotiksin povezane gen A (CagA) je jedan od najkritičnijih čimbenika virulencije H Netlogu. pylori pregled [7,8]. Premještaj CagA se i CAG pregled -pathogenicity otok ( CAG pregled -PAI) -encoded tipa sustava za izlučivanje IV (TFSS) ima za posljedicu fosforilaciju na Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( EPIYA) motivi i indukcija stanice domaćina patogeneze, kao što su stanica istezanja (ptice fenotip) [9], indukcija nuklearni faktor (NF) -κB aktivacija, interleukin (IL) -8 izlučivanja [10], i karcinogeneze [11]. pregled

On je izvijestio da je H
. pylori pregled iskorištava kolesterola bogate mikrodomene (koji se nazivaju lipidnih nakupina) za internalizaciju stanica [12,13], kao i mnogi patogeni učiniti [14-16]. Glavne komponente lipidnih nakupina uključuju kolesterol, fosfolipide i sfingolipidi, koje djeluju u stvaranju krute mikrodomene u citoplazmi membrane [17]. Nekoliko splav-uzurpacija ili poremećuje sredstva kao što su simvastatin, metil-P-ciklodekstrina (MβCD), a filipin su opsežno koriste u istraživanju bioloških funkcija i pripravaka lipidnih splavi [18]. Liječenje stanice sa sredstvima kolesterola svojatanja može razdvojiti Splav povezane proteine ​​i lipide i pružiti strukturu nefunkcionalna [19]. Iscrpljivanje kolesterola je pokazao da priguše CAGA izazvanu patogeneze, što ukazuje da je isporuka u CagA epitelnih stanica je kolesterol ovisan [20,21]. Osim toga, premještena CagA vezan na unutarnjoj letak plazma membrane kroz izravno vezanje fosfatidilserina [13]. To pokazuje da je H
. pylori pregled može nježno manipulirati membranski kolesterol koji pridonosi CagA funkcije i patogenezi. Pregled

Prema izvješću Svjetske Cancer u 2014. godini, rak želuca je peti najčešći rak, a treći vodeći uzrok smrt povezana s karcinomom, u svijetu [22]. Kolesterol bogate mikrodomene, koji pružaju platforme za signalizaciju, smatra se da je povezan s razvojem različitih vrsta raka [23]. Osim toga, kolesterol-bogata splavi igraju ključnu ulogu u H Netlogu. pylori pregled induciranu patogeneza i napredovanje do rakom želuca [24,25]. Nedavno populacija bazi case-control studija pokazala je da su pacijenti liječeni statinima koji inhibiraju 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A (HMG-CoA) je enzim koji ograničava brzinu biosinteze kolesterola, pokazuju smanjen rizik od raka želuca [ ,,,0],26]. Međutim, molekularni mehanizam u podlozi statinski korištenje izvlačenje rizik za H Netlogu. pylori pregled -associated rak želuca nije razjašnjen. U ovom istraživanju, ispitan je učinak statina na rizik od raka želuca u ovoj državnoj razini populacije na bazi case-control studija i istražuju interakcije za snižavanje kolesterola statini i H
. pylori pregled CagA izazvanog patogenezu. Pregled

Materijali i metode

A. Eksperimentalna studija pregled

Reagensi i antitijela. Pregled

CagA antitijela i fosfotirozina (4G10) antitijela su kupljena od Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA). LipofectAMINE 2000 je kupljen od Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Luciferaza supstrat i β-galaktozidaza Vektor ekspresije je nabavljen kod Promega (Madison, MA, USA). Simvastatin, lovastatin, inhibitor RhoA (Y27632) i sve ostale kemikalije su od najčvršćeg komercijalno dostupna i kupiti od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Pregled

Cell i bakterijske kulture. Pregled

humanog želučanog epitelne stanice (AGS stanice, ATCC CRL 1739.) su kultivirane u F12 (GibcoBRL, NY, USA). MKN45 stanice (JCRB0254, Riken Cell Bank, Japan) su uzgojene u Dulbecco-ov minimalni esencijalni medij (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201 uzgajane su u RPMI1640 mediju (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Deset posto de-dopunjena fetalnog goveđeg seruma (Hyclone) je dodan u svim kulturama. Penicilin i streptomicin (GibcoBRL) su, po potrebi. Antibiotici nisu doda mediju kulture stanica u H Netlogu. pylori pregled -infected test. H pregled. pylori pregled 26695 (ATCC 700392) se rutinski nasade na Brucella krvnom agaru ploče (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) koji sadrži 10% ovčje krvi ispod 5% CO _{2 i 10% O 2 uvjetima na 37 ° C u trajanju od 2-3 dana. pregled}

Analiza stanične vijabilnosti i stanične kolesterola. pregled

želucu epitelne stanice tretirane su sa ili bez različitih koncentracija simvastatin (0, 10, 20 i 50 uM) 1 sat. Tripan blue bojanja bio korišten za mjerenje učinaka statina na vijabilnost [20]. Nakon tretmana s simvastatin, stanice su isprane sa slanom otopinom puferiranom fosfatom (PBS) i razoriti putem ultrazvuka (tri 10-e izboji na sobnoj temperaturi). Stanični kolesterola je izmjeren korištenjem Amplex Red testu kolesterol kita (Molecular probe) prema uputama proizvođača, [21]. Pregled

Analiza premještena CagA i fosforilira CAGA. Pregled

Imunoprecipitati za analizu H pregled. pylori pregled CagA translokacije te phophorylation pripravljeni su pomoću odgovarajućih tehnika [20]. Imunoprecipitati su podvrgnuti 6,5% SDS-PAGE i prenesen na polivinilidenfluorid membrane (Pall, East Hills, NY, USA) za imunoblot analizu. CagA je ispitana pomoću miša anti-CagA antitijela (Santa Cruz Biotechnology) i tirozin-fosforilirani CagA je ispitana pomoću miša antifosfotirozin antitijela (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). Da bi se osigurala jednaka opterećenja svakog pripremljenog uzorka, β-aktin iz cijele stanice lysates umrljan pomoću kozje antiactin antitijela (Santa Cruz Biotechnology). Relevantni proteini su vizualizirani pomoću poboljšane reagensa chemiluminescence (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) te su detektirani izlaganja X-ray filma (Kodak, Boca Raton, FL, USA). Pregled

Prijelazna transfekcija NF-kB reporter gena i analiza aktivnosti luciferaze. pregled

AGS stanice su rasle u 12 jažica, 20 sati i transfektirane sa NF-kB LUC plazmida pomoću lipofektamina 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Nakon 24 h inkubacije transfekcije stanice su cocultured u prisutnosti 25 uM simvastatina i zatim inficirane s H
. pylori pregled brzinom od mnogostrukosti infekcije (MOI) od 100 za 6 h. Stanice su sastrugane s jela i jednakim volumenom supstrata luciferaze (Promega) je dodan uzorcima. Luminiscencija je izmjerena pomoću luminometra mikroploče (Biotek, Winooski, VT, USA). Aktivnost luciferaze je normalizirana na učinkovitost transfekcije, koja je određena pomoću β-galaktozidaze aktivnost transfektirano β-galaktozidaze ekspresijski vektor (Promega). Pregled

Mjerenje IL-8. Pregled

AGS stanica bile pomiješa s 25 uM simvastatina i nakon toga zaraženo H Netlogu. pylori pregled za MOI od 100 i inkubirane kroz 16 sati. Supernatanti iz staničnih kultura su sakupljene, a razine IL-8 su određeni pomoću sendvič enzim-vezanog imunosorbenta (ELISA) kita (R &D Systems, Minneapolis, MN, USA). U skladu s uputama proizvođača [27]

Analiza H Netlogu. pylori pregled induciranu ptice fenotip ljudskim epitelnim stanicama želuca. Pregled

AGS stanice (1 × 10 ^{6 stanice) su kultivirane u 12-jažica, na 37 ° C tijekom 20 sati. Nakon jednog pranja s PBS, stanice su tretirane s simvastatin (25 uM), a zatim inficirani s H
. pylori pregled 26.695 MOI od 100 za 6 h. Izdužene stanice su definirane kao stanice koje su tipično izdužene i imali tanke igličaste izbočine > 20 lm dugo. Svi uzorci su uzgojene u triplikatu u 3 neovisna eksperimenta. Udio izduženih stanica je određena i stanice s ptice fenotipa su izbrojani [20]. Pregled}

B. Populacija-based case-control studije pregled

Izvor podataka. Pregled

Program National Health Insurance (NHI) proveden je 1995. godine i pokriva oko 99% od tajvanske populacije, a ima ugovore s 97% svih medicinskih usluga [28]. Detalji NHI programa su opširno je opisano u prethodnim izvješćima [29,30]. Baza podataka omogućuje dijagnostičkih kodova u obliku Međunarodnoj klasifikaciji bolesti IX revizija, Klinička modifikacije (ICD-9-CM). Baza podataka šifrira osobne podatke pacijenata za zaštitu privatnosti i pruža istraživačima anonimnih identifikacijskih brojeva povezanih s relevantnim informacijama zahtjeva, koji uključuje pacijenta spol, datum rođenja, registar zdravstvenih usluga i lijekova recepta. Pacijent ne traži se suglasnost za pristup bazi podataka. Ova studija je odobren od strane Institutional Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012). Naš IRB posebno odstupiti od zahtjeva za suglasnost. Pregled

Prikupljeni su sudionici. Pregled

U ovom tipu stanovništva case-control studiji, bolesnici u dobi od najmanje 20 godina, a nedavno je dijagnosticiran rak želuca (ICD-9 -CM broj 151), odabrani su od katastrofalnog bolesti pacijenta baze podataka (CIPD) kao što je slučaj grupe u razdoblju 2005-2010. NHI nudi katastrofalne bolesti program koji izuzima pacijente iz ko-plaća za odgovarajuće medicinske usluge, a CIPD uključuje oboljele od raka. Datum indeks za svaki slučaj je datum dijagnoze raka želuca. Kontrolni ispitanici su identificirani od uzdužne zdravstveno osiguranje Baza 2000 (LHID 2000), baza podataka koja sadrži podatke o zahtjevima od 1996. do 2011. za 1 milijun ljudi nasumce uzeti uzorci iz 2000. Registra korisnika o Tajvan NHI programa. Za svaki slučaj, jedna kontrolna pacijenta, frekvencije koje odgovara spolu, dobi (u 5-y bendova), i godinu dijagnoze raka želuca, odabran je kao kontrolna skupina. bili su isključeni bolesnici s bilo kojim drugim raka (ICD-9-CM kodove 140-208) dijagnosticiran prije datuma indeksa. Kako bi istražili povezanost između pojedinih statina i rizik želučanog raka, lijek povijest dvaju statina komercijalno dostupni prije datuma indeksa, simvastatin i lovastatin, analiziran. Pregled

varijable od interesa. Pregled

Co -morbidities identificirano najmanje tri puta od glavnice /sekundarnih dijagnoza u ambulantnih posjeta i /ili hospitalizacija. Za svakog pacijenta, dobivene su zapisi o komorbiditetu prisutnih od dana indeksa. Kovarijable uključeni spol, dob, i prateće bolesti, uključujući H Netlogu. pylori
-infection (ICD-9-CM broj 041,86), gastritis (ICD-9-CM kodove 535,0, 535,1, 535,3, 535,4, 535,5), želučane bolesti (ICD-9-CM kodove 531-533 ), želučanom polipa (ICD-9-CM kod 211.1), bolesti gastroezofagealnog refluksa (ICD-9-CM kodovi 530.81 i 530.11), i ciroze (ICD-9-CM broj 571). Te varijable su potencijalni nusnalaz povezana s rakom želuca. Pregled

Statistička analiza. Pregled

Razlike u spolu, dobi (20-39 y, 40-64 y, 65-74 y i ≥ 75 y), lijek povijest simvastatin i lovastatin, te sličnih bolesti su uspoređeni među predmetima želučanom raka i kontrola uporabom jedne hi-kvadrat testa. Koristili smo t
test za kontinuirane varijable. Jednosmjerna i multivarijatna bezuvjetna logistička regresija model je korišten za izračun omjer vjerojatnosti (OR ') i 95% intervala pouzdanosti (CIS). The ORS i 95% CI mjerene su istražiti rizik od želučanog karcinoma povezanih s korištenjem lijekova i sličnih bolesti. Multivarijatna analiza je provedena kako bi se prilagodili mogućih Ëimbenike (uključujući i sličnih bolesti u H Netlogu. pylori pregled infekcija, želučanih bolesti, bolesti gastroezofagealnog refluksa, želuca polip, ciroza i gastritis). Definirana dnevna doza (DDD), po preporuci Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), pretpostavljeno je da je prosječna doza održavanja po danu lijeka. Srednja godišnja DDD je izračunata ronjenja ukupni kumulativni DDD od broja dana u godini. Pacijenti su klasificirani u 3 grupe prema prvom kvartila i drugi kvartil distribucije doze. Sve analize provedene su pomoću SAS statističke softver (verzija 9.3 za Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Svi statistički testovi provedeni su na 2-repom razini značajnosti od 0,05. Pregled

Rezultati

statina smanjuje Cellular Kolesterol pregled

Kako analizirati da li statini djeluju na staničnu kolesterol, AGS bile tretirane sa simvastatinom (0-50 uM) i inficirane s divljim tipom H
. pylori pregled 26.695; razine staničnog kolesterola određene su. Kao što je prikazano na slici 1A, stanice simvastatin tretiranih pokazuju značajno smanjenu razinu staničnog kolesterola na način ovisan o koncentraciji. Vitalnost H Netlogu. pylori pregled i stanice jedva bio je pod utjecajem tretmana sa simvastatinom (Slika 1B). Pregled

statina Pad H pregled. pylori pregled CagA Premještaj i fosforilacija pregled

Utjecaj niže razine staničnog kolesterola na izgon i fosforilacije CagA u H Netlogu. pylori pregled -infected želučani epitelnih stanica je ispitana. Kako je prikazano na slici 2, nivoi premjesti i tirozin-fosforiliranog CagA su značajno smanjeni u AGS stanica tretiranih s 25 uM simvastatina. Ovaj trend zabilježen je u ostalim želučanih staničnim linijama karcinoma, MKN45 i TSGH9201 stanice. Ovi rezultati pokazuju da su smanjene razine staničnog kolesterola postignutih simvastatinom oslabljena CagA translokacije i fosforilaciju u H Netlogu. pylori pregled -infected stanice. Pregled

statina ublažava H pregled. pylori pregled inducira Patogeneza pregled

premještena /Fosforilirani CagA u želučanim epitelnim stanicama povezana s aktivacijom NF-kB i proizvodnju IL-8, nakon čega slijedi izazivanje formiranja ptice fenotipa [10] , Da bi istražili mehanizam odgovoran za statinima posredovana inhibicija H Netlogu. , analizirani su pylori pregled CagA funkcije aktivnost NF-kB luciferaza i proizvodnju IL-8. Rezultati su pokazali da je tretman stanica s 25 uM simvastatin i naknadne infekcije s H Netlogu. pylori pregled smanjio razine promotora NF-kB i lučenje IL-8 (slika 3). zatim ispitivano je da li simvastatin, osim inhibicije translokacije i fosforilaciju CagA također specifično atenuira CagA izazvane odgovore procjenom ptice fenotip stanicama. AGS bile tretirane sa ili bez simvastatin (25 uM) i zatim inficirani s H
. pylori pregled. Približno 60% stanica je predstavljala ptice fenotip u usporedbi sa neinficiranim stanicama (slika 4). U stanicama prethodno tretirane s 25 uM simvastatin, udio H Netlogu. pylori pregled induciranu stanica istezanje znatno je smanjen. Budući H Netlogu. pylori pregled CagA može potaknuti RhoA-ovisnu aktivaciju NF-kB [31,32], mi dodatno istražiti ulogu inhibitora RhoA u našim nalazima. Kao što je prikazano na slici S1, H
. pylori pregled induciranu NF-kB promotor aktivnost znatno smanjena u stanica koje su tretirane s bilo simvastatin ili RhoA inhibitora u usporedbi s onom u neobrađenoj skupini. Paralelno s tim, liječenje simvastatinom i inhibitora RhoA također značajno oslabljena H
. pylori pregled CagA izazvanu ptice fenotip (S2 sl). Ovi rezultati su u skladu s onima iz prethodnih izvješća gdje RhoA je pokazano da posreduju inhibitorni učinak statina [33,34], što ukazuje da statin ne samo smanjiti staničnu kolesterol, nego i inhibiranja kolesterol puta prijenosa intermedijeri metabolita. Uzeti zajedno, naša saznanja ukazuju da simvastatina smanjuje staničnu kolesterola i inhibirao je kolesterol puta prijenosa intermedijeri koji ublažila geranylgeranylated RhoA-ovisnu aktivaciju NF-kB, što dovodi do atenuacije CAGA translokacije /razine fosforilacije i smanjenje na ptice fenotipa H pregled. pylori
-infected stanice. pregled

Demografska analiza pregled

Ukupno 19728 bolesnika s nedavno dijagnosticiran rak želuca, identificirani su od 2005. do 2010. godine i 19727 bolesnika čine kontrolnu skupinu. Među upisanih pacijenata, 63,0% su muškarci, a 61,0% su u dobi od 65 godina ili više (tablica 1). Srednja dob (± SD) 67,7 ± 14,2 godina za pacijente s rakom želuca dijagnosticiran i 67,3 ± 14,4 godina za pacijente kontrole. Udio bolesnika sa lijekova poviješću simvastatin i lovastatin bio niži u skupini želučanom raka nego u kontrolnoj skupini. Pacijenti s rakom želuca dijagnozom pokazuju značajno višu prevalenciju sličnih bolesti nego što je to kontrola, uključujući H Netlogu. pylori infekcija pregled (3,41% u odnosu na 0,38%), želučanih bolesti (75,3% u odnosu na 40,4%), bolest gastroezofagealnog refluksa (14,6% u odnosu na 5.00%), želuca polipa (2,65% u odnosu na 0,37%), ciroze (31.9 % u odnosu na 26,6%), a gastritis (54,1% vs 40,6%). pregled

statina Koristi se smanjuje rizik od raka želuca Netlogu

Pacijenti koji koriste simvastatin pokazuju značajno smanjen rizik od raka želuca (korigirani OR = 0,76, 95% CI = 0,70 - 0,83) (Tablica 2). Smanjen rizik od raka želuca u bolesnika propisanim lovastatin, u usporedbi s onima koji nisu koristili lovastatin, također je primijetio (korigirani OR = 0,79, 95% CI = ,72-,87). U multivarijatne analize, H pregled. pylori infekcija pregled (korigirani OR = 5,09, 95% CI = 3,98-6,51), čireva na bolesti (korigirani OR = 4,00, 95% CI = 3,82-4,19), bolesti gastroezofagealnog refluksa (korigirani OR = 2.13, 95 % CI = 1,97-2,31), želučani polip (korigirani OR = 5,14, 95% CI = 3,98-6,62) i gastritis (korigirani OR = 1,15, 95% CI = 1,10-1,20) bili su povezani s povećanim izgledima raka želuca. Izvršili smo analizu odgovora na dozu povezanih pomoću nonusers statina kao referentne skupine (tablica 3). U usporedbi s nonusers statina, bolesnici simvastatin liječenje pokazuju značajno smanjenje rizika od raka želuca u svim doznim skupinama (korigirani OR = 0,70, 95% CI = 0.59-0.83 za < 5 DDD podešen OR = 0.76, 95% CI = ,65-,88 za 5-25 DDD i podesi OR = 0,79, 95% CI = 0,70 do 0,88 za ≥ 25 DDD). Lovastatin također bio povezan sa značajnim smanjenjem rizika od raka želuca u svim doznim skupinama (korigirani OR = 0,84, 95% CI = 0.72-0.98 za < 5 DDD podešen OR = 0,78, 95% CI = 0,67 - 0,91 za 5-15 DDD i podesi OR = 0,80, 95% CI = 0,71-0,90 za ≥ 25 DDD). Zatim smo utvrditi da li je povezanost između uporabe statina i rizik od raka želuca razlikuje u bolesnika s H Netlogu dijagnozom. pylori pregled infekcija (Tablica 4). Rezultati su pokazali da u bolesnika s H Netlogu dijagnoze. pylori pregled zaraze, korigirani OR za rak želuca u bolesnika propisane simvastatin je 0,25 (95% CI = 0,12-0,50), u usporedbi s onima koji nisu propisani simvastatina. Isti trend zabilježen je u bolesnika liječenih lovastatin, ali smanjenje rizika bio značajan. Mi dodatno analizirati da li je primjena statina bila povezana s pojavom različitih vrsta želučanog karcinoma. Kao što je prikazano u tablici 5, pacijenti koji rabe simvastatin pokazuju značajno smanjen rizik od proksimalnog tipa, distalnog vrsti i drugih vrsta raka želuca. Osim toga, pacijenti koji su propisani lovastatin, imale su manji rizik od drugih vrsta raka želuca u odnosu na one koji ne koriste lovastatin. Pregled

Rasprava pregled

inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznatiji kao statini, široko su propisani za snižavanje kolesterola u serumu. Statini su povezani s više zaštitnih funkcijama uključujući smanjenje rizika od hepatocelularnog karcinoma [35], povećanje kemosenzitivnost u karcinomima debelog crijeva [36] i smanjuje rizik od smrti kod pacijenata s rakom prostate [37]. Rezultati ovog istraživanja pokazuju da stalno korištenje statina može smanjiti rizik od raka želuca. Rezultati dosadašnjih istraživanja podrazumijevaju obrnutu povezanost između uporabe statina i rizik od raka želuca su nonsignificant [38,39]. Osim toga, ta izvješća temelje se na male veličine uzorka i nisu prilagodili za potencijalne Ëimbenike. Nasuprot tome, ukupnost epidemiološke dokaze sintetizira u novijoj meta-analize o ovoj temi podršku statistički značajnu inverznu povezanost između uporabe statina i rak želuca rizika [40,41]. Koristili smo zemlje baze podataka i druge promjene u razdoblju od 2005. do 2010. godine za daljnju analizu. Ukupno 19728 bolesnika s karcinomom želuca i 19727 pacijenata bez raka želuca su upisani u ovoj studiji. Osim toga, multivarijatna analiza je prilagođena za nekoliko mogućih Ëimbenike, uključujući i sličnih bolesti u H Netlogu. pylori infekcija pregled, želučanih bolesti, bolesti gastroezofagealnog refluksa, i gastritis. Dakle, rezultati ovog istraživanja bili su vrlo pouzdani i u skladu s nalazima Chiu i sur pregled, koji su izvijestili povezanost uporabe statina sa smanjenjem rizika od raka želuca provodeći stanovništva bazi case-control studije [ ,,,0],26]. pregled

mehanizmi koji su podloga imunoregulatornih učinke statina su proučavani od strane drugih istraživača. Izlaganje mišjih makrofaga da statina oslabljeni lipopolisaharida (LPS) izazvanu proupalnu citokinsku proizvodnju [42]. Nadalje, LPS podražaja nivoi IL-1 i TNF-a i monocita-aktivirajućeg Toll-like receptora 2 (TLR2) i TLR4 smanjeni su u ljudi liječenih statinima [43]. Liječenje Staphylococcus aureus
s visokim koncentracijama statina rezultirala znatnom antimikrobnog djelovanja [44]. Međutim, u ovoj studiji, bakterijske održivost ne utječu na liječenje H Netlogu. pylori pregled s 0-50 uM statini (Slika 1a). CagA je glavni faktor za određivanje NF-kB aktivacije nakon čega sekrecije IL-8, te je kritična za H Netlogu. pylori pregled pobuđenog želučane upale [10]. Ranija su istraživanja pokazala da je iscrpljivanje kolesterola lipidnih nakupina poremekaja /svojatanja sredstva znatno umanjuje CagA-posredovane patogenezu dosljedno [20,21]. Stoga, moguće je da anti H pregled. pylori pregled induciranu-upala djelovanje statina je posredovana iscrpljenje kolesterola koji mogu inhibirati CagA funkcije u stanici domaćina, a ne H Netlogu. pylori pregled rasta. Pregled

Statini se zna da smanjuju rizik od ozbiljnih bakterijskih infekcija, uključujući i klamidija upale pluća pregled [45], Clostridium difficile pregled [46 ], Streptococcus pneumoniae pregled [47], i Staphylococcus aureus pregled [48]. U imunološku svojstva statina samo djelomično objasniti potencijalne antiinfection mehanizam. U radu se ukazuje na to da statini smanjuje NF-kB promotor aktivnosti i proizvodnju IL-8 (Slika 3). Ovi rezultati su podržani od strane prethodnih studija koje ukazuju da statini mogli utjecati transkripcije čimbenike, AP-1 i NF-kB, čime se smanjuje lučenje proupalnih citokina [49]. Osim toga, statin tretman uočeno je da inhibira H
. pylori pregled induciranu gastritis kod miševa [50]. Dugotrajna terapija statinima smanjuje težinu kronični gastritis, čak iu prisutnosti H Netlogu. pylori pregled infekcija [51]. Statini mogu upotrijebiti kao pomoćna sredstva za poboljšanje H
. pylori pregled iskorjenjivanja stope standardnim antibioticima [52]. Premda su ova istraživanja, objasnio plejotropskih funkcije koji vrši statina, točan molekularni mehanizam (e) iskorjenjivanje H Netlogu. pylori pregled i smanjene H pregled. pylori- pregled Bolesti koje su povezane potrebna daljnja istraživanja. Pregled

Incidencija i smrtnost stopa raka želuca ostaje visoka u cijelom svijetu. Udruga statina sa smanjenim rizikom od raka želuca je izvijestila epidemioloških studija Meta-analiza [26,41,53]. Postoji nekoliko mehanizama antineoplastičnih djelovanja statina, uključujući regulaciju p21 i p27 [54], te da se inhibiciju fosforilacije myc /aktivacije [55], koji mogu razrijediti mitoze, te dovode do apoptoze. Iako suodnosu H Netlogu. pylori pregled etiologija i karcinom želuca je poznato, točan mehanizam djelovanja statina 'na H Netlogu. pylori pregled -associated rak želuca ostaje nejasno. H pregled. pylori pregled CagA je bakterijska onkoprotcin koji mogu doprinijeti razvoju H Netlogu. pylori pregled -associated neoplazme u sisavaca [11]. Osim toga, to je dobro dokumentirano da je isporuka CagA u stanice bakterija TFSS zahtijeva membranski kolesterol [5,13,20]. Dakle, predloženo je da inhibicija kolesterola smanjuje CagA isporuke, što bi moglo dovesti do neuspjeha H Netlogu. pylori pregled induciranu karcinogeneze. Rezultati ove studije su pokazale da tretiranje stanica sa statinima smanjuje staničnu kolesterola i inhibira H
. pylori
CagA akcije, koje bi mogle zaštitni učinak protiv raka želuca. Pregled

studije o različitim učincima statina su kontradiktorni. Neke studije pokazale su da statini ne smanjuju rizik od raka želuca [38,56]. U studiji o H Netlogu. pylori
-infected glodavaca modeli, pitavastatina nije bio djelotvoran u inhibiciji želučane karcinogeneze [57]. To bi moglo biti zbog uporabe različitih vrsta statina za analizu, jer pitavastatin nije bio dostupan na tržištu u Tajvanu [53]. Pregled

U ovom istraživanju, otkrili smo da simvastatin je smanjio rizik od oba distalne i proksimalne želuca rak (Tablica 5). Podaci ukazuju da je simvastatin može utjecati ne samo H
. pylori pregled -associated udaljeni od raka želuca, ali također može utjecati na H
. pylori pregled neovisnim proksimalni karcinom želuca. Mi dalje pokazuju simvastatin korištenje rezultiralo znatno niže omjere za distalne raka želuca nego za proksimalnog karcinoma (OR = 0,65 vs. 0,82). Naši su rezultati pokazali da inhibicija razvoja raka simvastatinom bio je izraženiji u distalni nego proksimalnog karcinoma želuca, što sugerira da simvastatin može utjecati H
. pylori pregled induciranu patogeneza. Iako H pregled. pylori pregled infekcija povezana s distalnim karcinoma želuca, to nije jedini faktor rizika za razvoj karcinoma želuca. Glavni faktori rizika za distalne raka želuca su H
. pylori infekcija pregled i prehrane, a bolesti gastroezofagealnog refluksa, a pretilost igraju važnu ulogu u proksimalnom rakom želuca [58]. U ranijim da statin uporaba smanjuje rizik Barrettov jednjak, što je komplikacija bolesti gastroezofagealnog refluksa [59], a koja je povezana s pretilošću [60]. Štoviše, mcvalonat put nedavno je izvijestio kako je doista onkogeni [61], što znači da mcvalonat inhibitori put, poput statina, su bona fide antitumorski lijekovi [62]. Te linije dokaza može objasniti zašto je statin uporaba može smanjiti učestalost težine proksimalnog karcinoma želuca, neovisno o H Netlogu. pylori pregled infekcija.