PLoS ONE: Statinai sušvelninti Helicobacter pylori CagA Translocation ir sumažinti Sergamumas skrandžio vėžys: in vitro ir gyventojų grindžiamas atvejo-kontrolės Studies

Anotacija

Skrandžio vėžys yra antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio susijusių mirčių visame pasaulyje. Iš Helicobacter pylori
koreliacija ir skrandžio vėžio etiologija buvo gerokai tikras. Cholesterolis turtingas microdomains (taip pat vadinamas lipidų plaustai), kurios teikia platformas signalizacijos, yra susijęs su H
. pylori
indukuotų patogenezė todėl skrandžio vėžio. Pacientai, kurie buvo nurodyti statinų, inhibitoriai 3-hidroksi-3-metil glutaril kofermento A (HMG-CoA) reduktazės, eksponuojami mažesnį pavojų kelių rūšių vėžio. Tačiau jokių tyrimų kreipėsi į statinų poveikį H
. pylori
-associated skrandžio vėžiu nuo priešnavikiniam perspektyvos. Šiame tyrime mes parodė, kad gydymas skrandžio epitelinių ląstelių kartu su simvastatinu sumažino ląstelių cholesterolio lygį ir paskatino silpninimo perkėlimas ir fosforilinimo H
. pylori
citotoksinas susijęs genas A (CagA), kuris yra pripažįstamas kaip pagrindinis veiksnys skrandžio vėžio vystymąsi. Be to, visos šalies atvejo ir kontrolės tyrimas, remiantis duomenimis iš Taivano nacionalinio sveikatos draudimo mokslinių tyrimų duomenų bazę (NHIRD) buvo atliktas. Populiacijos pagrindu atvejo-kontrolės tyrimas parodė, kad pacientai, kurie naudojami simvastatino eksponuojami žymiai mažesnę riziką skrandžio vėžiu (koreguotas šansų santykis (ŠS) = 0,76, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) = 0.70-0.83). Pacientams eksponuoti O
. pylori
infekcija, kurie buvo nustatytas simvastatino, pakoreguotų arba skrandžio vėžio buvo 0,25 (95% PI = 0,12-0,50). Mūsų rezultatai kartu naudojant in vitro
tyrimas visoje šalyje gyventojų analizė rodo, kad statinų vartojimas gali būti įmanoma požiūris į kelią O
. pylori
-associated skrandžio vėžiu

nurodomoji dalis:. Lin, C-J Liao W-C Lin H J Hsu Y, M, Lin, C-L Chen Y A et al., (2016) Statinai sušvelninti Helicobacter pylori
CagA Translocation ir sumažinti Sergamumas skrandžio vėžys: vitro parsisiųsti ir Gyventojų pagrindu atvejo-kontrolės tyrimai. PLoS ONE 11 (1): e0146432. Doi: 10,1371 /journal.pone.0146432

redaktorius: Saeid Ghavami universiteto Manitoba, Kanada

Įstojo: rugpjūčio 8, 2015; Priėmė: Gruodžio 15, 2015 m Paskelbta: Sausis 5, 2016

Visos teisės saugomos: © 2016 Lin et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Duomenų Prieinamumas: Visi susiję duomenys yra per popieriaus

finansavimas:. Šis tyrimas parėmė teikiamų Kinijos medicinos universiteto stipendijų (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2 ir CMU102-S-28) ir ligoninės, Taivanas ministerija sveikatos ir gerovės klinikinių tyrimų ir tyrimų centras kompetencijos (MOHW104-TDU-B-212-113002), Sveikata ir gerovė už papildomą mokestį tabako gaminių, Kinija medicinos universiteto klinikų vėžio tyrimų centras kompetencijos (MOHW103-TD- B-111-03), mokslo ir technologijų (ministerija 103-2633-B-182-001 ir 104-2320-B-182-040), Chang Gung memorialinė ligoninė (CMRPD1F0011-3), o rytoj Medicina fondas. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Helicobacter pylori
A gramneigiamų microaerophilic spiralės bakterija, kolonizuoja žmogaus skrandį ir užkrečia daugiau kaip 50% pasaulio gyventojų [1,2]. Patvarūs, O
. pylori
infekcija yra susijusi su keliais gastroenterologinė ligų, įskaitant gastritas, pepsinė opa, skrandžio ir adenokarcinoma [3]. O
. pylori
gali prasiskverbti gleivinės sluoksnį ir išgyventi Ląstelėse skrandžio epitelinių ląstelių, taip būtų išvengta šeimininko imuninis atsakas ar antimikrobinį gydymą [4,5].

Keletas virulentiškumo veiksniai apibūdina O
. pylori
indukuotų patogenezė [6]. Citotoksinas susijęs genas A (CagA) yra vienas iš svarbiausių virulentiškumo veiksniai H
. pylori
[7,8]. Perkėlimas CagA iki PVG
-pathogenicity sala ( PVG
-PAI) -encoded IV tipo sekrecijos sistemos (TFSS) rezultatai fosforilinimo iš Glu-Pro-Ile-Tyr-ALA ( EPIYA) motyvai ir indukcija šeimininko ląstelių patogenezės, pavyzdžiui, ląstelių pailgėjimo (kolibrių fenotipo) [9], indukcija atominės faktorius (NF) -κB aktyvavimo, interleukino (IL) -8 sekrecijos [10], ir kancerogeninio poveikio [11].

buvo pranešta, kad H
. pylori
išnaudoja cholesterolio turtingas microdomains (taip pat vadinamas lipidų plaustai) už internalizacijos ląstelių [12,13], nes daugelis ligų sukėlėjų padaryti [14-16]. Pagrindiniai komponentai lipidų plaustų yra cholesterolio, fosfolipidų ir sfingolipidų, kurie sąveikauja ir sukurti griežtas microdomains citoplazmoje membranos [17]. Keli plaustas-pasisavinti ar trikdančių agentai, pavyzdžiui, simvastatinu, metil-ciklodekstrino (MβCD) ir filipin buvo plačiai dirba biologinių funkcijų ir kompozicijų lipidų plaustai [18] tyrimą. Gydymas ląstelių cholesterolio pasisavinti agentai galite atskirti plausto susijusių baltymų ir lipidų ir teikti struktūrą nonfunctional [19]. Išeikvojimas cholesterolio buvo įrodyta, kad sumažinti CagA sukeltos patogenezę, o tai rodo, kad CagA pristatymas į epitelio ląstelių yra cholesterolio priklauso [20,21]. Be to, perkelta CagA yra susietas su vidinio lapelio plazminės membranos per betarpiško surišimo iš fosfatidilserino [13]. Tai rodo, kad H
. pylori
gali subtiliai manipuliuoti membranos cholesterolio, kuris prisideda prie CagA funkcijų ir patogenezė.

Pasak Pasaulio vėžio ataskaitos 2014, skrandžio vėžys yra penktas labiausiai paplitusi vėžio ir trečia pagrindinė priežastis, dėl vėžio susijusių mirčių visame pasaulyje [22]. Cholesterolis turtingas microdomains, kurios teikia platformas signalizacijos, yra manoma, kad būti susijęs su įvairių tipų vėžiu [23] plėtrai. Be to, cholesterolio turtingas plaustai vaidina lemiamą vaidmenį, H
. pylori
indukuotų patogenezė ir jos progresavimo skrandžio vėžio [24,25]. Neseniai gyventojų pagrindu atvejo-kontrolės tyrimas parodė, kad pacientams, gydytiems su statinais, kurie slopina 3-hidroksi-3-metil glutaril kofermento A (HMG-CoA) reduktazės, norma ribojantis fermentas cholesterolio biosintezė, eksponuojami sumažinti riziką skrandžio vėžio [ ,,,0],26]. Tačiau molekulinės mechanizmo, lemiančio statinu naudojimas lengvinančia už H
riziką. pylori
-associated skrandžio vėžys neišaiškintas. Šiame tyrime mes išnagrinėjo statinų skrandžio vėžio rizikos poveikį šioje šalyje gyventojų pagrindu atvejo-kontrolės tyrimo ir tyrė cholesterolio kiekį mažinančių statinų sąveiką ir H
. pylori
CagA sukeltos patogenezę.

Medžiagos ir metodai

a. Eksperimentinis tyrimas

Reagentai ir antikūnai.

CagA antikūnas ir fosfotirozino (4G10) antikūnų buvo įsigytas iš Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, JAV). Lipofectamine 2000 buvo nupirktas iš Invitrogen (Carlsbad, CA, JAV). Liuciferazė substratas ir β-galaktozidazė ekspresijos vektorius buvo įsigytas iš PROMEGA (Madison, MA, JAV). Simvastatinas, lovastatinas, RhoA inhibitorius (Y27632) ir visų kitų cheminių medžiagų buvo aukščiausios klasės komerciškai prieinamų ir perkamos iš Sigma-Aldrich (St Louis, MO, JAV).

Mobilusis ir bakterijų kultūra.

Žmogaus skrandžio epitelio ląstelės (AGS ląstelių, ATCC CRL 1739) buvo auginamos F12 (GibcoBRL, NY, JAV). MKN45 ląstelės (JCRB0254, RIKEN Mobilusis bankas, Japonija) buvo auginamos Dulbecco Minimali pagrindinė terpė (HyClone Logan, UT, JAV). TSGH9201 ląstelės buvo auginamos RPMI1640 terpės (Gibco laboratorijos, Grand Island, NY, JAV). Dešimt procentų de-papildyti vaisiaus jaučio serumo (Hyclone) buvo įtraukta į visų kultūrų. Penicilino ir streptomicino (GibcoBRL) buvo naudojami, jei reikia. Antibiotikai nebuvo įtraukta į ląstelių kultūros terpe, H
. pylori
-infected tyrimas. O
. pylori
26.695 (ATCC 700.392) buvo nuolat auginami ant Brucella kraujo agaro lėkštelių (Becton Dickinson, Franklinas ežerų, NJ, JAV), kuriuose yra 10% avių kraujo 5% CO _{2 ir 10% O 2 sąlygos 37 ° C temperatūroje 2-3 dienas.}

analizė ląstelių gyvybingumo ir ląstelių cholesterolio.

Skrandžio epitelinės ląstelės buvo gydomi arba be įvairios koncentracijos simvastatino (0, 10, 20, ir 50 mkm) už 1 h. Trypan mėlynos dėmės buvo naudojamas matuoti statinu poveikį ląstelių gyvybingumą [20]. Po gydymo su simvastatinu, ląstelės buvo išplauti su fosfato-buferio druskų tirpalo (PBS) ir suardoma, Ultrasonication (tris 10-S eilių kambario temperatūroje). Korinis cholesterolio buvo matuojamas naudojant Amplex Red cholesterolio Bandymo komplektas (molekulinė tūtos) Pasak gamintojo nurodymų [21].

analizė pernešami CagA ir phophorylated CagA.

Immunoprecipitates analizei O
. pylori
CagA translokacijos ir phophorylation buvo paruošti naudojant atitinkamus metodus [20]. Į immunoprecipitates buvo atliktas 6,5% SDS-PAGE ir perkelti ant polivinilideno difluoridą membranos (Pall, East Hills, NY, JAV) Imunoblotingas. CagA buvo tyrinėjo naudojant pelės anti-CagA antikūnus (Santa Cruz technologijos) ir tirozino-fosforilinarai CagA buvo tyrinėjo naudojant pelės antiphosphotyrosine antikūnų (4G10) (Šiaurinė Biotechnologijos, BILLERICA, MA, JAV). Siekiant užtikrinti vienodą apkrovą kiekvieno paruošto mėginio, β-aktino iš viso ląstelių fragmentai buvo dažomi ožkos antiactin antikūnus (Santa Cruz technologijos). Atitinkamos baltymai buvo ryškinamos naudojant sustiprintą cheminės liuminescencijos REAGENTAI (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) ir buvo aptikta poveikio rentgeno filmai (Kodak, Boca Raton, FL, USA).

Laikina transfekcija NF-κB reporteris genų ir liuciferazės aktyvumo tyrimas.

AGS ląstelės buvo auginamos 12-duobučių lėkštelėse 20 h ir perkeltų su NF-κB-luc reporteris plazmidžių naudojant Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Karlovi Varai, CA, JAV) [21 ]. Po 24-h inkubacijos transfekciją, ląstelės buvo cocultured į 25 mkm simvastatino akivaizdoje, o vėliau užkrėsti H
. pylori
už daugiskaitos infekcijos (VRM) 100 6 val. Ląstelės buvo mėšlą iš indų ir tokiu pačiu kiekiu liuciferazės substrato (PROMEGA) buvo pridėta prie pavyzdžių. Liuminescencija buvo matuojamas naudojant microplate luminometer (Biotek, WINOOSKI, VT, JAV). Liuciferazė veikla buvo normalizuotas transfekciją Efektyvumas, kuri buvo nustatyta naudojant β-galaktozidazės aktyvumą cotransfected β-galaktozidazė ekspresijos vektoriumi (Promega).

Matavimas IL-8.

AGS ląstelės buvo gydomi 25 mikromolių simvastatino, o vėliau užkrėsti H
. pylori
už 100 MOI ir inkubuojama 16 h. Supernatantq iš ląstelių kultūrose buvo surinkti ir IL-8 buvo nustatyti lygius naudojant sumuštinį imunofermentinės analizės (ELISA) komplektas (R & D Systems, Minneapolis, MN, JAV). Pagal gamintojo nurodymus [27]

analizė H
. pylori
indukuotų kolibris fenotipas žmogaus skrandžio epitelinių ląstelių.

AGS ląstelės (1 × 10 ^{6 ląstelių) buvo auginamos 12-duobučių lėkštelėse 37 ° C temperatūroje 20 valandų. Po vieno plovimo su PBS, ląstelės buvo elgiamasi su simvastatinu (25 mikromolių), tada užsikrėtę H
. pylori
26.695 už 100 MOI 6 val. Pailgos ląstelės buvo apibrėžiamas kaip ląstelių, kurios paprastai buvo prailgintos ir turėjo plona adata-kaip išsikišimų > 20 mkm ilgio. Visi mėginiai buvo auginamos tris kartus 3 nepriklausomų eksperimentų. Iš pailgos ląstelės dalis buvo nustatyti ir ląstelės su kolibrių fenotipo buvo skaičiuojami [20].}

B. Gyventojų grindžiamas atvejo ir kontrolės tyrimas

Duomenų šaltinis.

Nacionalinis sveikatos draudimo (NHI) programa buvo įgyvendinta 1995 metais ir apima maždaug 99% Taivano gyventojų, ir turi sutartis su 97% visų medicinos paslaugų teikėjai [28]. Į NHI programos detalės buvo išsamiai aprašyta ankstesnėse ataskaitose [29,30]. Duomenų bazė suteikia diagnostikos kodus Tarptautinio klasifikatoriaus liga, devintasis Peržiūra, Klinikinė modifikacija (TLK-9-CM) formatu. Duomenų bazė užšifruoja pacientų asmeninę informaciją privatumo apsaugos ir suteikia mokslininkams anoniminis identifikavimo numerius, susijusių su atitinkamos pretenzijos informacijos, kuri apima paciento lytį, gimimo datą, registro medicininių paslaugų, ir vaistus receptų. Paciento sutikimo nereikalaujama, prieigai prie duomenų bazę. Šis tyrimas patvirtino institucinių ekspertizės valdyba Kinijos medicinos universiteto (CMU-REC-101-012). Mūsų IRB specialiai atsisakė duoti sutikimą reikalavimą.

Atrinktos dalyviai.

Šios populiacijos pagrindu atvejo-kontrolės tyrimo metu pacientams, vyresniems bent 20 metų, su neseniai diagnozuota skrandžio vėžiu (TLK-9 -CM kodas 151), 2005-2010 metų laikotarpiu buvo atrinkti iš katastrofiško ligų Paciento duomenų bazė (CIPD), priklausomai nuo atvejo grupėje. NHI siūlo katastrofišką negalavimams programą, kuri atleidžia pacientus iš bendro mokėjimo už atitinkamų medicininių paslaugų, ir įdomią apima vėžiu sergantiems pacientams. Šis indeksas data kiekvienu atveju buvo diagnozuoti skrandžio vėžį diena. Kontrolinės grupės tiriamųjų buvo nustatyta nuo išilginės sveikatos draudimo duomenų bazės 2000 (LHID 2000), duomenų bazę, kurioje pretenzijų duomenis nuo 1996 iki 2011 už 1 mln žmonių atsitiktinai atrinktų iš 2000 registro gavėjai Taivanas NHI programą. Kiekvienu atveju, vienas kontrolinis kantrūs, dažnio atitiko seksui, amžių (5-Y juostas), metai ir skrandžio vėžio diagnozę, buvo pasirinktas kaip kontroline grupe. Pacientai, sergantys koks kitas vėžys (TLK-9-CM kodai 140-208) diagnozuota prieš indekso dienos buvo atmesti. Tirti tarp atskirų statinų ir skrandžio vėžio riziką asociacija, vaistai istorija iš dviejų statinų įsigyti prieš indekso datą, simvastatino ir lovastatino, buvo analizuojami.

Kintamieji interesus.

Bendras -morbidities buvo nustatyti bent tris kartus iš pagrindinių /antrinių diagnozių pagal ambulatorinių apsilankymų ir /ar hospitalizacijos. Kiekvienam pacientui buvo gauti įrašai lydinčiomis ligomis, esančių nuo indekso dienos. Kintamuosius įtraukti lytis, amžius ir gretutinės ligos, įskaitant H
. pylori
-infection (TLK-9-CM kodas 041,86), gastritas (TLK-9-CM kodai 535.0, 535.1, 535.3, 535,4, 535.5), skrandžio ligos (TLK-9-CM kodai 531-533 ), skrandžio polipų (TLK-9-CM kodas 211,1), gastroezofaginio refliukso liga (TLK-9-CM kodai 530.81 ir 530.11), ir kepenų cirozė (TLK-9-CM kodas 571). Šie kintamieji buvo potencialūs suklydimo susijęs su skrandžio vėžiu.

Statistinė analizė.

seksu skirtumai, amžiaus (20-39 m, 40-64 m, 65-74 m, ir ≥ 75 y), vaistai istorija simvastatinas ir lovastatinas ir lydinčiomis ligomis buvo lyginami tarp skrandžio vėžio atvejų ir pagal naudojant chi kvadrato testas kontrolės. Mes naudojome T
testą nuolat kintamųjų. Vienmatės ir daugiamatis besąlygiška logistinės regresijos modelis buvo naudojamas apskaičiuoti šansų santykį (AR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (CIS). Atokiausiems regionams ir 95% KĮ buvo matuojamas ištirti skrandžio-vėžys susijęs su vaistų vartojimo ir lydinčiomis ligomis riziką. Daugiamatė analizė buvo atliekama, siekiant prisitaikyti prie galimų painiojimą (įskaitant lydinčiomis ligomis iš H
. pylori
infekcija, skrandžio ligos, gastroezofaginio refliukso liga, skrandžio polipas, cirozė, ir gastritas). Nustatyta paros dozė (DDD), kurį rekomenduoja Pasaulio sveikatos organizacija (PSO), buvo laikoma, kad vidutinis palaikomoji dozė per dieną nuo narkotikų. Vidutinė metinė DDD buvo apskaičiuojamas dalinant bendras sukauptas DDD iš dienų skaičiaus per metus. Pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes pagal pirmą kvartiliui ir Antras kvartilis platinimo dozės. Visi tyrimai buvo atliekami naudojant SAS statistinę programinę įrangą (versija 9.3 Windows; SAS Institute, Inc., Cary, NC, JAV). Visi statistiniai tyrimai buvo atliekami 2-tailed reikšmingumo lygmeniu 0,05.

Rezultatai

statinu Sumažina Mobilieji Cholesterolis

Jei išanalizuoti, ar statinais įtakos ląstelių cholesterolio, AGS ląstelės buvo išvalytos su simvastatinu (0-50 mkm) ir užsikrėtę laukinio tipo O pervežimas. pylori
26.695; tada buvo nustatyta Viešojo cholesterolio lygis. Kaip nurodyta pav 1A, simvastatinas-paveiktų ląstelių pasižymėjo žymiai sumažintą lygį korinio cholesterolio, kurio koncentracija yra priklausomu būdu. Iš H
gyvybingumas. pylori parsisiųsti ir ląstelės buvo vos įtakos gydymo simvastatinu (pav 1B).

statinu sumažėjimai O
. pylori
CagA Translocation ir fosforilinimo

mažesnio lygio ląstelių cholesterolio apie perkėlimas ir fosforilinimo CagA į H
įtaka. pylori
-infected skrandžio epitelio ląstelės buvo nagrinėjama. Kaip nurodyta 2 pav, iš pernešami ir tirozino-fosforilinto CagA koncentracija buvo žymiai sumažintas AGS ląstelių gydomi 25 mkm simvastatino. Ši tendencija taip pat buvo pastebėtas kitų skrandžio vėžio ląstelių linijas, MKN45 ir TSGH9201 ląstelės. Šie rezultatai parodė, kad sumažintos lygiai ląstelių cholesterolio pasiektus simvastatino susilpnintas CagA perkėlimas ir fosforilinimo H
. pylori
-infected ląstelės.

statinu sušvelnina O
. pylori
indukuotų patogenezė

pernešami /fosforilinarai CagA skrandžio epitelinių ląstelių yra susijęs su aktyvinimo NF-κB ir gamybos IL-8, po indukcijos kolibris fenotipas formavimas [10] , Ištirti mechanizmą, atsakingą už statinų slopinamos H
. pylori
CagA funkcijos, buvo analizuojami NF-κB liuciferazė veikla ir IL-8 gamybą. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad gydymas ląstelių su 25 mkm simvastatino ir vėlesnio užsikrėtimo H
. pylori
sumažino NF-κB promotoriaus aktyvumą ir sekrecijos IL-8 (3 pav) lygį. Mes tada patikrino, ar simvastatinas, be to, slopina perkėlimas ir fosforilinimo CagA, taip pat konkrečiai sumažina CagA sukeltos atsakymus vertinant kolibris fenotipą ląstelių. AGS ląstelės buvo išvalytos su arba be simvastatino (25 mikromolių), o vėliau užkrėsti H
. pylori
. Maždaug 60% ląstelių, atstovaujama Hummingbird fenotipą, palyginti su sveikų ląstelių (4 pav). Ląstelėse išvalytos su 25 mkm simvastatino, kad H
proporcingai. pylori
indukuotų ląstelių pailgėjimas buvo gerokai sumažinta. Kadangi H
. pylori
CagA gali skatinti RhoA priklausomas aktyvavimo NF-κB [31,32], mes toliau nagrinėjo iš RhoA inhibitorius mūsų išvadas vaidmenį. Kaip parodyta S1 paveiksle O pervežimas. pylori
indukuotų NF-κB rengėjas veikla buvo ženkliai sumažintas ląstelių gydant arba simvastatino arba RhoA inhibitorius palyginti su, kad neapdorotas grupei. Tuo pačiu metu, gydymas simvastatinu ir RhoA inhibitorius, taip pat gerokai susilpnintas H
. pylori
CagA sukeltos kolibris fenotipas (S2 pav). Šie rezultatai sutampa su ankstesniais pranešimais, kur RhoA buvo parodyta tarpininkauti slopinantį poveikį statinu [33,34], nurodant, kad statinų ne tik sumažinti mobiliojo cholesterolio, bet ir nuslopintas cholesterolio kelią tarpiniams metabolitai. Kartu paėmus, mūsų rezultatai rodo, kad simvastatinas sumažino mobiliojo cholesterolio ir slopina cholesterolio kelią tarpinių kad sumažinamas geranylgeranylated RhoA priklausomas aktyvavimo NF-κB, todėl silpninimo CagA Translokacijas /fosforilinimo lygio ir sumažinti į kolibrių fenotipas H
. pylori
-infected ląstelės.

Demografiniai analizė

iš 19728 pacientų bendra su neseniai diagnozuota skrandžio vėžio buvo nustatytos nuo 2005 iki 2010 ir 19727 pacientai sudarė kontrolinę grupę. Tarp atrinktų pacientų, 63,0% buvo vyrai ir 61,0% buvo 65 metų amžiaus ar vyresni (1 lentelė). Amžiaus vidurkis (± SN) buvo 67,7 ± 14,2 metų pacientams, kuriems diagnozuotas skrandžio vėžys ir 67.3 ± 14.4 metai, kurių kontrolinės grupės pacientų. Pacientų, su vaistų istorijos simvastatino ir lovastatino buvo mažesnis skrandžio vėžio grupėje, nei kontrolinėje grupėje. Ligoniai, sergantys skrandžio vėžio eksponuojami žymiai didesnį paplitimą lydinčiomis ligomis nei padarė kontrolę, įskaitant H
. pylori
infekcija (3,41%, palyginti su 0,38%), skrandžio ligos (75,3% vs 40,4%), gastroezofaginio refliukso liga (14,6%, lyginant su 5,00%), skrandžio polipų (2,65%, palyginti su 0,37%), kepenų cirozė (31.9 %, palyginti su 26,6%), o gastritas (54,1%, palyginti su 40,6%).

statinu naudojimas mažina skrandžio vėžio
rizika

Pacientams, kurie naudojami simvastatinas eksponuojami žymiai mažesnę riziką skrandžio vėžio (Pritaikytas arba = 0,76, 95% PI = 0,70-0,83) (2 lentelė). Taip pat buvo pastebėta, kad sumažėjo rizika skrandžio vėžio nustatytų lovastatino pacientų, palyginti su tais, kurie nebuvo naudoti lovastatino (koreguotas = 0,79, 95% PI = 0,72-0,87). Į Dispersinės analizės duomenimis, O
. pylori
infekcija (koreguotas = 5.09, 95% PI = 3,98-6,51), skrandžio ligos (koreguotas = 4,00, 95% PI = 3,82-4,19), gastroezofaginio refliukso liga (koreguotas = 2.13, 95 % PI = 1,97-2,31), skrandžio polipas (koreguotas = 5.14, 95% PI = 3,98-6,62), ir gastritas (koreguotas = 1.15, 95% PI = 1,10-1,20) buvo susijęs su padidėjusiu šansai skrandžio vėžio. Mes atliko dozės dydžiu susietą reakciją analizę, naudojant nedalyvaujančiųjų statinų kaip kontrolinės grupės (3 lentelė). Palyginti su nedalyvaujančiųjų statinų, pacientams, gydomiems Simvastatino gydymo eksponuojami žymiai sumažinti skrandžio vėžio riziką visose dozių grupėse (Pritaikytas arba = 0,70, 95% PI = 0.59-0.83 < 5 DDD; koreguotas = 0,76, 95% PI = 0,65-0,88 už 5-25 DDD ir koreguotas = 0,79, 95% PI = 0,70-0,88, ≥ 25 DDD). Lovastatinas taip pat buvo susijęs su žymiai sumažinti skrandžio vėžio riziką visose dozių grupėse (Pritaikytas arba = 0.84, 95% PI = 0.72-0.98 už < 5 DDD; koreguotas = 0,78, 95% PI = 0,67-0,91 už 5-15 DDD ir koreguotas = 0,80, 95% PI = 0,71-0,90, ≥ 25 DDD). Mes tada nustatyti, ar tarp statinų vartojimo ir skrandžio vėžio riziką asociacija skiriasi pacientams diagnozuotas H
. pylori
infekcija (4 lentelė). Rezultatai parodė, kad pacientams diagnozuotas H
. pylori
infekcija, pakoreguotų arba skrandžio vėžiu pacientams nustatytas simvastatino 0,25 (95% PI = 0,12-0,50), palyginti su įskaitant įsigytus be recepto simvastatino. Ta pati tendencija taip pat buvo pastebėtas ir pacientams, gydytiems lovastatino, bet rizika sumažėjo aptinkama nereikšmingais kiekiais. Mes toliau analizuojama, ar statino naudojimas buvo susijęs su įvairių tipų skrandžio vėžio atsiradimo. Kaip parodyta 5 lentelėje, pacientai, kurie naudojami simvastatiną pasižymėjo žymiai sumažintą riziką proksimalinės tipo, distalinio tipo, ir kitų tipų skrandžio vėžio. Be to, pacientams, kuriems buvo nustatytos lovastatino parodė mažesnį pavojų kitų tipų skrandžio vėžiu, palyginti su tais, kurie nebuvo naudoti lovastatino.

Diskusijos

HMG-CoA reduktazės inhibitorių, visuotinai žinomas kaip statinais, yra plačiai nustatytas sumažinti cholesterolio kiekį kraujo serume. Statinai yra susijęs su keliais apsaugines funkcijas, įskaitant sumažinti kepenų ląstelių karcinoma [35] riziką, stiprinti chemosensitivity į gaubtinės žarnos vėžio [36], ir sumažinti mirties riziką pacientams, sergantiems prostatos vėžiu [37]. Šio tyrimo rezultatai parodė pastovų, kad statinų naudojimas gali sumažinti skrandžio vėžio riziką. Ankstesnių tyrimų tai rodo atvirkštinį ryšį tarp statinų vartojimo ir skrandžio vėžio riziką rezultatai buvo aptinkama nereikšmingais kiekiais [38,39]. Be to, šios ataskaitos buvo grindžiami mažų imčių dydžių ir nebuvo sureguliuoti potencialių painiojimą. Priešingai, iš epidemiologinius įrodymų visuma sintetinamas neseniai metaanalizė šia tema parama statistiškai reikšmingą atvirkštinę asociaciją tarp statinų vartojimo ir skrandžio vėžio rizika [40,41]. Mes naudojome visoje šalyje duomenų bazę ir pratęsė laikotarpį nuo 2005 iki 2010 m tolesnei analizei. A 19728 pacientų, sergančių skrandžio vėžiu ir 19727 nesergančių pacientų skrandžio vėžio viso dalyvavo šiame tyrime. Be to, daugiamatis analizė buvo pakoreguota kelių galimų painiojimą, įskaitant lydinčiomis ligomis yra H
. pylori
infekcija, skrandžio ligos, gastroezofaginio refliukso liga, ir gastritas. Todėl šio tyrimo rezultatai buvo labai patikimas ir atitiktų Chiu ir kt
, išvados, kuris pranešė apie statinų naudoti riboto skrandžio vėžio rizika asociaciją, atliekant gyventojų pagrindu atvejo-kontrolės tyrimo [ ,,,0],26].

mechanizmus, sukeliančius imunitetą reguliuojančių poveikį statinais tirta kitų tyrėjų. Poveikis pelių makrofagų statinams susilpnintas lipopolisacharido (LPS) indukuotų prouždegiminių citokinų gamybą [42]. Be to, LPS-iššūkis serume IL-1β ir TNF-alfa, ir monocitų-aktyvavimo Toll-kaip receptorių 2 (TLR2) ir TLR4 sumažėjo gydomiems žmonėms statinų [43]. Gydymas , Staphylococcus aureus
su didelės koncentracijos statinų lėmė gerokai antimikrobinio aktyvumo [44]. Tačiau šiame tyrime, bakterinė gyvybingumas nebuvo paveikti H
gydymą. pylori
su 0-50 mkm statinais (pav 1A). CagA yra pagrindinis lemiamas veiksnys NF-κB aktyvavimo po IL-8 sekrecijos ir yra labai svarbus H
. pylori
indukuotų skrandžio uždegimas [10]. Ankstesni tyrimai parodė, kad cholesterolio lipidų plaustas ardančių išeikvojimas /pasisavinti agentai žymiai sumažina CagA-tarpininkaujant patogenezę nuosekliai [20,21]. Todėl įmanoma, kad kovos su O
. pylori
indukuotų-uždegimas veiksmų statinų buvo tarpininkaujant iš cholesterolio, kuris gali trukdyti CagA-funkcijas šeimininko ląsteles, o ne H
išeikvojimo. pylori
augimas.

Statinai yra žinoma, kad sumažinti sunkių bakterinių infekcijų riziką, įskaitant Chlamidijos pneumonija
[45] Clostridium difficile
[46 ] Streptococcus pneumonija
[47], ir , Staphylococcus aureus
[48]. Imunomoduliuojantį savybės statinų tik iš dalies paaiškinti galimą antiinfection mechanizmą. Šiame dokumente nurodoma, kad statinai sumažintas NF-κB rengėjas veiklos ir IL-8 gamyba (3 pav). Šie rezultatai patvirtina ankstesnių tyrimų, rodantis, kad statinai gali paveikti transkripcijos faktorius, AP 1 ir NF-κB, taip sumažinant uždegimą skatinančių citokinų [49] sekreciją. Be to, statinų elgesys buvo pastebėtas slopinti H
. pylori
indukuotų gastritas pelėms [50]. Ilgalaikis statinų terapija sumažina lėtiniu gastritu sunkumą, net H
buvimą. pylori
infekcija [51]. Statinai gali būti naudojamas kaip adjuvantai, siekiant pagerinti H
. pylori
likvidavimo normos standartinių antibiotikų [52]. Nors šie tyrimai paaiškino pleiotropic funkcijas giliavandenėms statinais, tiksli molekulinį mechanizmą (-us) likvidavimo H
. pylori parsisiųsti ir sumažintas O
. pylori-
susijusios ligos, reikalingi tolesniam tyrimui.

sergamumas ir mirtingumas skrandžio vėžiu išlieka aukštas visame pasaulyje. Iš statinų asociacija su mažesne rizika susirgti skrandžio vėžiu, buvo pranešta pagal epidemiologinius metaanalizė tyrimų [26,41,53]. Yra keletas mechanizmų antineoplastiniais veiksmų statinais, įskaitant ląstelę p21 ir p27 [54], ir slopinamas MYC fosforilinimo /aktyvinimo [55], kuris gali jį sušvelninti mitozė ir sukelti apoptozę. Nors iš H
koreliacija. pylori
etiologija ir skrandžio vėžys yra žinoma tiksli mechanizmas statinai "įtakos į H
. pylori
-associated skrandžio vėžys lieka neaiškus. O
. pylori
CagA yra bakterinė oncoprotein, kad gali prisidėti prie H
plėtrai. pylori
-associated navikai žinduolių [11]. Be to, jis yra gerai dokumentuota, kad CagA pristatymas į ląsteles bakterijų TFSS reikalauja membranos cholesterolio [5,13,20]. Todėl buvo pasiūlyta, kad slopinimas cholesterolio sumažina CagA pristatymą, kuris gali sukelti į H
nepakankamumas. pylori
indukuotų Kancerogeninis. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad gydymas ląstelės su statinais sumažina ląstelių cholesterolio ir slopina O
. pylori
CagA veiksmai, kurie gali daryti apsauginį poveikį nuo skrandžio vėžio.

tyrimus dėl įvairių poveikio statinais yra prieštaringi. Kai kurie tyrimai parodė, kad statinai nesumažina skrandžio vėžio [38,56] riziką. Atliekant tyrimą dėl H
. pylori
-infected graužikų modeliai, pitavastatino buvo neveiksminga, slopina skrandžio kancerogenezės [57]. Tai galėjo būti dėl to, kad skirtingų tipų statinu naudojimo analizę, nes pitavastatino nebuvo komerciškai prieinamas Taivane [53].

Šiame tyrime mes nustatėme, kad simvastatinas sumažino tiek distalinio ir proksimalinės skrandžio riziką vėžys (5 lentelė). Duomenys parodė, kad simvastatinas gali turėti įtakos ne tik H
. pylori
-associated distalinio skrandžio vėžio, tačiau taip pat gali turėti įtakos H
. pylori
-independent proksimalinio skrandžio vėžys. Mes taip pat parodė, simvastatinas lėmė daug mažesnes šansų santykį dėl distalinės skrandžio vėžiu negu proksimalinės vėžio (OR = 0,65 vs 0,82). Mūsų rezultatai parodė, kad vėžio plėtrai simvastatino slopinimas buvo ryškesnis distalinio nei proksimalinės skrandžio vėžiu, rodo, kad simvastatinas gali paveikti H
. pylori
indukuotų patogenezė. Nors O
. pylori
infekcija yra susijusi su distalinės skrandžio vėžiu, tai nėra vienintelis rizikos veiksnys plėtojant skrandžio vėžio. Pagrindiniai rizikos veiksniai distalinės skrandžio vėžiu yra H
. pylori
infekcija ir dieta, o gastroezofaginio refliukso liga ir nutukimas vaidina svarbų vaidmenį proksimalinės skrandžio vėžio [58]. Ankstesni tyrimai pranešė, kad statinų, sumažėja Barrett'o stemplės, kuri yra gastroezofaginio refliukso liga [59] komplikacija ir susijusių su nutukimu [60] riziką. Be to, mevalonato kelias neseniai buvo pranešta, kad tikrai onkogeninė [61] rodo, kad mevalonato mechanizmo inhibitoriai, pavyzdžiui, statinų, yra bona fide priešvėžiniai vaistai [62]. Šie įrodymai linijos gali paaiškinti, kodėl statinų vartojimas gali sumažinti sergamumo proksimalinės skrandžio vėžio nepriklausomai H
. pylori
infekcija.

• PLoS ONE: Žemas dažnis sinchroninės ar Metachronous navikai po endoskopinės gleivine skrodimą ankstyvojo Skrandžio vėžio neišrūšiuotos histologijos
• PLoS ONE: DNR Metilinimas į Exon 1 regiono ir sudėtingas reglamento Twist1 raiškos Skrandžio vėžio ląsteles