PLoS ONE: Prirodoslovni malignih Bone Disease u rak želuca: Konačni rezultati za multicentrično koštane metastaze Survey

Sažetak pregled

Pozadina pregled

metastaza u kostima predstavlja sve veći klinički problem u uznapredovalim rakom želuca ( GC) kao preživljavanje bolesti povezanih poboljšava. U literaturi, malo podataka o prirodnoj povijesti bolesti kostiju u GC na raspolaganju. Pregled

Bolesnici i metode

Podaci o clinicopathology, skeletni ishoda, skeletni događaja povezanih (SRE) i bone- usmjerene terapije za 208 umrlih GC bolesnika s dokazima o koštane metastaze su statistički analizirani. pregled

Rezultati

Prosječno vrijeme metastaza u kostima bio je 8 mjeseci (CI 95%, 6.125-9.875 mjeseci) s obzirom na sve uključene pacijenata. Srednji broj SRE /pacijent je bio jedan. Manje od polovice ispitanika (31%) su doživjeli barem jedno a samo 4 i 2% doživio barem dva i tri događaja, respektivno. Prosječno vrijeme do prvog i drugog SRE su 2 i 4 mjeseca, respektivno. Medijan preživljenja bio je 6 mjeseci nakon koštane metastaze dijagnoze i 3 mjeseca nakon prvog SRE. Medijan preživljenja u bolesnika koji nisu doživjeli SRE je 5 mjeseci. Među pacijentima koji su primali zoledronsku kiselinu prije prvog SRE, medijan vremena do pojave prve SRE značajno produžen u odnosu na kontrolu (7 mjeseci vs 4 mjeseca za kontrolu; P pregled: 0,0005). Pregled

Zaključci pregled

prema našim saznanjima, ova retrospektivna analiza je najveći multicentrično ispitivanje pokazati da su koštane metastaze iz GC nisu tako rijetke, obično su agresivni i dovesti u relativno ranoj pojave SRE u većine bolesnika. Doista, naš velika studija, koja je uključivala 90 bolesnika liječenih Zol, pokazalo je, po prvi put u literaturi, značajan produljenje vremena do prvog SRE i povećanje srednje vrijeme preživljavanja nakon dijagnoze koštane metastaze. Uzeti zajedno, ovi podaci mogu podržati blagotvorne učinke Zol u GC pacijenata pregled

Izvor:. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, i sur. (2013) Povijest prirode malignih Bone Disease u rak želuca: konačnih rezultata multicentrično metastaza u kostima Survey. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10,1371 /journal.pone.0074402 pregled

Urednik: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kina pregled

Primljeno: 13. veljače 2013; Prihvaćeno: 1. kolovoz 2013; Objavljeno: 28. listopad 2013 pregled

Copyright: © 2013 Silvestris et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Autori nemaju podršku ili sredstva za prijaviti pregled

suprotstavljenih interesa. autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je četvrti najčešći. rak je dijagnoza u svijetu u muškaraca slijedi pluća, prostate i debelog crijeva, a peti u žena sljedećem dojki, debelom crijevu, grlića maternice i pluća s očekivanom incidencijom 640.000 i 350.000 slučajeva u 2011. godini, odnosno [1]. Oko 8% od ukupnog broja slučajeva, a 10% godišnjih smrtnih slučajeva raka u svijetu se pripisuju GC [2]. Tretman za liječenje lokalno ograničenom GC je želučana resekcija s regionalnim Limfadenektomija namijenjen za uklanjanje makroskopske i mikroskopske bolesti. Isto tako, kada udaljena mjesta su uključeni, bez optimalna terapijska strategija još nije uspostavljena. Gotovo trećina GC pacijenata predstavlja metastatske bolesti, a nakon kurativne resekcije, više od jedne trećine svih pacijenata s vremenom će se razviti ponavljanje jetra specifična [3]. Osim širenja jetre, druge glavne nalazišta GC metastaze su peritoneuma, pluća i kosti. Do danas, samo nekoliko studija je provedena na početku koštanih metastaza u GC, sa jednom izvješću usmjerene na temu [4]. Osim toga, nekoliko međunarodnih smjernice preporučuju rutinski ocjenjivati ​​kosti metastaza u vrijeme postavljanja dijagnoze ili tijekom praćenja ili farmakološkog liječenja. Koštane metastaze na GC uglavnom osteolitička narušavanje integriteta kostiju i izaziva bol u kostima. Zapravo, oni rezultirati značajnim morbiditet bolesnika s pripadajućim skeletnim povezanih događaja (SRE), definirani kao patološka fraktura, potreba za radioterapijom bolovi u kostima, kirurških zahvata u liječenju ili prevenciji predstojeću lom, leđne moždine i korijena živca kompresije, i hiperkalcemija [4]. SRE uzrokovati značajno smanjenje funkcionalne nezavisnosti, gubitak autonomije i umanjenje kvalitete života bolesnika [5]. Radioterapija čini se da je najčešći SRE u bolesnika GC tj oko 95% pacijenata dobivaju radioterapiju, 8% njih razvije patološke frakture, a drugi 8% zahtijevati kiruršku dekompresiju [4]. Unatoč koštane metastaze uzrokuju visoke stope SRE, ova tema u GC je dobila samo malo pažnje. Rano otkrivanje i dostupnost novih primarnih terapije Vam druge preživljavanje pacijenata, ostavljajući bolesnika s koštanim metastazama u opasnosti od SRE za duže vrijeme. Pregled

Na kraju je to, da naše znanje, najveći je multicentrično ispitivanje istražuje prirodnu povijest bolesnika s koštanim metastazama iz GC postoje u literaturi. pregled

Bolesnici i metode

Etika izjava pregled

Ovaj multicentrično retrospektivna promatranja studija je odobren od strane Etičkog povjerenstva koordinatora centra (National Cancer Institute Bari). Prema našem etičkom povjerenstvu, pisani pristanak nije potreban. U stvari, to je retrospektivna promatranja studija s obzirom umro samo pacijenata čiji zapošljavanje u istraživanju nisu utjecale na njihov tretman. Pregled

Dizajn studije pregled

Retrospektivna, promatranja multicentrično ispitivanje s ciljem da definira prirodnu povijest GC bolesnika s metastazama na kostima je provedeno u 22 talijanskih bolničkim centrima u kojima su ovi pacijenti dobili dijagnozu i liječenje bolesti od 1998. do 2011. Podaci su prikupljeni iz GC bolesnike svih dobnih skupina koji su primili standardne tretmane u skladu sa svaki na svoj liječenje liječnika praksu i nisu bili uključeni ni u kliničkim ispitivanjima, niti eksperimentalnih protokola. Osim toga, bolesnici imali barem jednu koštane metastaze tijekom svoje bolesti i umro od GC ili želučanih komplikacija vezanih za rak. U detalje, pacijenti su bili identificirani kao vlasništvo koštane metastaze, ako dva od sljedećih kriterija su zadovoljeni: liječnik izvijestio metastaza u kostima; koštane metastaze identificirati skeniranja kostiju; Zapis radioterapije u kosti kao palijativna terapija; identifikacija koštane metastaze po drugoj procjeni slike (npr standardne x-zrake, kompjutorizirana tomografija skeniranje, ili magnetska rezonancija kostura). pregled

Podaci su prikupljeni tijekom tijek bolesti, a tijekom svih liječenja raka, uključujući i operacije, Radioterapija, kemoterapija i biološka terapija. Varijable ocijenjeni su dob, spol, Histotip, broj i mjesta koštane metastaze, limfnim čvorovima fazu, limfnim čvorovima seciranje, vaskularnim metastazama, status ECOG performansi u trenutku koštane metastaze dijagnozu, vrijeme je za pojavu metastaza u kostima, vrijeme do prvog i naknadne SRE ( od dijagnoze koštane metastaze), Sre vrste, preživljavanje nakon prvog SRE, te vrsti i vremenu bisfosfonata terapije. pregled

Statistička analiza pregled

korišteni su Deskriptivna statistika za demografiju bolesnika i učestalosti SRE. Svi intervala preživljavanja određene su Kaplan-Meier metodi [6]. Razlike u opstanak u skladu s kliničkim parametrima ili liječenja su ocijenjeni od strane log-rank testa i opisao Kaplan-Meier metodi [7], osim ako nije drugačije određeno. U univarijantne modelu, sve kliničke varijable su ocijenjeni kao prediktori za kraće vrijeme do metastaza u kostima, kraće vrijeme od koštanih metastaza u SRE i kraće vrijeme od metastaza u kostima do smrti. Pacijenti koji nisu imali snimljeno datum za određeni događaj su cenzurirani na dan smrti. Konačno, Cox proporcionalnih rizika model primijenjen na multivarijatne analize preživljavanja. Sve značajne varijable u modelu univarijantne su korišteni za izgradnju varijacija, preživljavanje, a medijan vrijednosti su izvedeni iz cijelog mjeseca vrijednostima, a ne frakcije. SPSS softvera (verzija 20.00, SPSS, Chicago, IL) je bio korišten za statističku analizu. P pregled vrijednost < 0,05 smatrana je statistički značajna pregled

Rezultati

Karakteristike pacijentica

Analiza evidencije o više od 2000 pacijenata, umro od. GC, ostavljena da se identificiraju 208 pacijenata (10%) s metastazama na kostima. 59 od njih (28%) imalo metastaze kosti pri postavljanju dijagnoze GC i 149 (62%) razvijene koštane metastaze, nakon GC dijagnoze. 137/208 pacijenti uključeni u ovu studiju (66%) su muškarci, u skladu s poznatom muškom dominacijom GC. Srednja dob je 61 godina. Tumor Histologija bio intestinalnu u 38.9% pacijenata, difuzni na 33,7% i pomiješa plus nediferencirani u preostalom 27,4%. 81,4% bolesnika su dostavljena D2 čvora disekcije preostali 18,6% na D1 seciranje. 86.3% bolesnika razvio i vaskularnim metastazama (Tablica 1). Pregled

koštane metastaze

Većina bolesnika (68,6%) imalo je više koštanih metastaza, a preostalih 31,4% su pokazali jednu leziju. Duge kosti su najčešće mjesto metastaza u kostima (52% bolesnika), nakon čega slijedi kuka (38%) i kralježnicu (samo 20% s). Osteolitičke lezije (52%) su bili daleko više prevladava u ovoj grupi od onih miješanih (25%), dok osteoblastične lezije nisu bili tako rijetki kao što se očekivalo (23%) (Tablica 2). Manje od polovice ispitanika (31%) doživjeli barem jedan SRE a, dvije i tri SRE zabilježeni su u samo 4% i 2% pacijenata, respektivno. Na slici 1, incidencija raznih SRE su izvijestili i da su u skladu s prethodna izvješća, odnosno, radioterapija kostiju je najčešći SRE (47,1% od svih događaja), a zatim patološke frakture (22,4%), operacije na kostima (15,3% ) i kompresije leđne moždine, što je iznosilo 10,6% od ukupnog broja SRE iskustvom u ovoj analizi. Samo 4,7% od svih događanja predstavljen je hiperkalcemija. Pregled

Prediktivni faktori za preživljavanje nakon koštane metastaze dijagnoze

Jednosmjerna analiza, izvijestio je u tablici 3, pokazuje da je preživljavanje nakon dijagnoze koštanih metastaza bila je značajno kraće u mlađoj populaciji (< 61 godina) (str: 0,025), u bolesnika koji podnose D2 limfnih čvorova disekcija (str: 0,009), u ECOG 2/3 bolesnika (p: 0.002), te u bolesnika koji nisu tretirani s bisfosfonatima (p: 0,001). Zanimljivo, u multivarijatne analize (Tablica 4.) samo D2 limfni čvorovi seciranje samostalno korelira s kraćim opstanak nakon nastanka koštane bolesti (p: 0.008 hr: 2,285). Pregled

Prediktivni čimbenici pojave metastaza u kostima

u univarijantne analize (Tablica 5), ​​prosječno vrijeme do početka skeletne bolesti bila je značajno kraća prema T fazi (p < 0,001) te u bolesnika s drugima nego crijevnih i difuznog hystology (p: 0.007), uz G3 tumora (p: 0.026), a koji je kroz D2 limfni čvorovi seciranje (p: 0.026). Multivarijatna analiza (Tablica 6) pokazuje da samo D2 limfni čvorovi seciranje neovisno povezana s kraćim vremenom dijagnozi koštanih metastaza (p: 0.013; HR: 2,708). Pregled

skeletnih ishoda i SRE u ukupnoj populaciji

Svi pacijenti GC uključeni u ovu studiju ( N pregled = 208) su pokazali Prosječno vrijeme preživljavanja od 14 mjeseci (CI 95%, 12,025-15,975) i medijan vremena do dijagnoze koštane metastaze 8 mjeseci (95% CI, 6.125-9.875 mjeseci). Srednja razina maksimalne bolovi u kostima doživjeli nakon dijagnoze koštane metastaze je 8 mjeseci (raspon 0-10), dok je srednji nivo bol iskusio u vrijeme postavljanja dijagnoze bila je 5 mjeseci (raspon 0-9). U vrijeme koštane metastaze dijagnozu, 27% bolesnika pokazala ECOG izvedbi Status 2. ili 3. Srednji broj SRE iskusili pacijenti bio jedan (raspon 0-3). Medijan vremena do prvog SRE nakon potvrđenom dijagnozom metastaze kosti je 2 mjeseca (95% Cl, 1.536-0-2.464 mjeseci), što je upućivalo na težini metastaze kosti u GC. Medijan vremena do drugog SRE bio 4 mjeseca (CI 95%, 3.457-4.865 mjeseci). Medijan preživljenja od dijagnoze koštane metastaze je 6 mjeseci (CI 95%, 5.068-6.932 mjeseci). Medijan preživljenja nakon razvoju prvog SRE bio 3 mjeseca (CI 95%, 2.049-3.951 mjeseci). Medijan preživljenja u bolesnika koji nisu doživjeli SRE bio 5 mjeseci (CI 95%, 3.785-6.125 mjeseci). Svi podaci opisani su u tablici 7.

Skeletni se stječu SRE prema vremenu metastaze kostiju izgled pregled

Cijela populacija je podijeljena u tri subpopulacija (sinkroni koštanim metastazama, metachronous metastaza u kostima i pacijenata sa samo metastaze na kostima), a svaka podskupina obilježila za sljedeće parametre: klinički, patološki i metastaze kostiju karakteristika, SRE i skeleta ishoda. Svaka značajna razlika pronađena je u smislu dobi, spolu, histologiju, vaskularnim metastazama, vrsti, lokaciji i broju kostiju lezija. Zanimljivo, većina bolesnika (66,7%), a samo koštanih metastaza iskusni, kao češća SRE, zračenje kosti u usporedbi s 55,6% i 52,2% bolesnika s sinkronih i metachronous metastaza, respektivno. Zanimljivo je da je medijan preživljenja nakon koštane metastaze dijagnoza rezultirali su isti (5 mjeseci) u tri skupine bolesnika, ukazujući na lošu prognozu striktno odnose na prisutnost bolesti kostiju u GC pacijenata. Svi podaci su prikazani u tablici 8. pregled

bifosfonatima pregled

Među 208 bolesnika s metastazama na kostima, 43,5% su tretirani s zoledronsku kiselinu (tiazol) (davan u dozi od 4 mg svaka 4 tjedna preko 15 minuta infuzije, uz prilagodbu doze na temelju klirens kreatinina), 3,4% dobio pamidronat (primjenjuje u dnevnoj dozi od 90 mg svaka 4 tjedna pomoću 2-satna infuzija), a 53,1% nije dobio bisfosfonatima terapiju (tablica 2 ). Zol je općenito dobro podnosi; samo jedan pacijent razvio osteonekroze čeljusti (ONJ). Pacijent s ONJ doživio kompjutorizirana tomografija skeniranje za potvrdu; nema retrospektiva presuda je izvršena. Treba napomenuti da niti jedna preventivna stomatološka skrb je ponudio prije bisfosfonamog terapiju, jer mnogi pacijenti uključeni u studiju primili tretman prije 2006. Bolesnici koji Zol tretman imao više srednja vrijednost vremena preživljenja nakon dijagnoze koštane metastaze u usporedbi s pacijentima naives za liječenje s bisfosfonatima ( 8 mjeseci [CI%, 6.210-9.790 mjeseci] nasuprot 5 mjeseci [CI%, 4.147-5.853 mjeseci], redom) ( P pregled: 0.001, Tablica 3). Osim toga, pacijenti koji su primili Zol prije početka SRE (31 bolesnika) su ga doživjeli, nakon dijagnoze koštanih metastaza, u vrijeme statistički značajno viša nego bolesnici koji nisu primili terapiju bisfosfonatima (7 mjeseci [CI%, 6.790- 12.430 mjeseci] u odnosu na 4 mjeseca [CI%, 3.870-6.600 mjeseci], P
: 0,0005). (Slika 2). Pregled

Rasprava pregled

Prema našim saznanjima, ovo istraživanje je najveći multicentrično istraživanje istražuje prirodnu povijest metastatske bolesti kostiju u bolesnika s GC. Bone metastaze potvrđeno je u oko 10% naših prikazivan GC pacijenata, a taj postotak je dosta veći nego što se očekivalo [8] - [11]. U ovom istraživanju, uključeni su svi pacijenti s barem jednim poznatim metastaze na kostima, s druge strane, nekoliko bolesnika s slabo dokumentirana metastaze kosti su izostavljeni. Osim toga, pacijenti s dokumentiranim metastaza u kostima, ali koji su bili na životu ulaska u studiju, bili su isključeni. Velik broj uključenih pacijenata i restriktivne Kriteriji za uključivanje podržati pouzdanost ovog upada. Među 10% GC pacijenata s metastazama na kostima, otprilike trećina je predstavljen na početne dijagnoze GC, dok su drugi razvili koštane metastaze u napredovanju bolesti. Zanimljivo je da je medijan preživljenja nakon koštane metastaze dijagnoze rezultiralo isti u obje studijske grupe (5 mjeseci). Osim toga, ove dvije populacije kostiju pacijenata metastatskih GC nije pokazalo nikakvu značajnu razliku u odnosu na klinički, patološki i metastaze kostiju karakteristika, SRE i skeleta ishoda. Nedostatak ishoda razlika bi mogla biti indikativan za lošu prognozu povezane s bolestima kostiju u GC pacijenata. Samo pola koštanih lezija bila razorena i blastic lezije (23%) nije tako rijetka kao što je ranije u literaturi [12], [13]. Aksijalni skelet je bio uključen u samo 20% od GC pacijenata uključenih u istraživanje, frekvencija je niža od one koja je opažena kod raka dojke (83%) [14] ili izvijestila Park u GC (86%) [15]. Pacijenti su pokazali većinu metastatskih mjesta u dugim kostima (52%), nakon čega slijedi kuka (38%) i kralježnice. Međutim, mjesta metastatskog rasta može se ravnati prema mehanizmu metastaza. Pregled

Od svih kliničkih i patoloških parametara u korelaciji s prosječno vrijeme do dijagnoze metastazama na kostima i medijan preživljavanja nakon nastupa bolest skeleta, samo D2 limfni čvorovi seciranje na multivarijatne analize, neovisno rezultiralo povezana s oba ishoda. Osim toga, u univarijatne analize, čvorovi staging ne korelira ni s vremena na skeletne bolesti, niti s preživljavanjem nakon bolesti kostiju (podaci nisu prikazani). Ne postoji jasna klinička ili biološki racionalno za objašnjenje ove korelacije. To jasno je pokazao u literaturi da je u GC je broj ispitanih čvorova je snažna nezavisna prediktori bolje preživljavanje [16] - [18] i ne postoje podaci su izvijestili o potencijalnom štetnog učinka opsežnog Limfadenektomija. Sa stvarnim znanjem, možemo pretpostaviti samo na "kosti širi efekt" potencijal stanica raka potaknuta D2 seciranje. Prosječno vrijeme preživljavanja od 6 mjeseci nakon dijagnoze skeletnih metastaza u našoj ispitivanoj populaciji je veći od onoga što je ranije izvijestili u literaturi [12]. Iz tog razloga većina tih pacijenata može se pojaviti vrlo oslabiti skeletne komplikacije (npr SRE) koji duboko utječu na njihovu kvalitetu života. Medijan preživljenja nakon SRE pojave je samo 3 mjeseca, vjerojatno zbog agresivnih SRE utječu na preživljavanje, ili drugih komplikacija vezanih uz SRE. Medijan vremena do dijagnoze koštane metastaze je 8 mjeseci, a srednje vrijeme do prvog SRE bio je vrlo kratak (samo 2 mjeseca), čime naglašavaju potrebu za učinkovitom terapijom kosti ciljane ciljem da se odgodi metastaza u kostima izgled i SRE. Bisfosfonati (kao što su tiazol, pamidronat, i klodronata) su visoko učinkoviti inhibitori osteoklasta posredovane resorpcije kosti te su naširoko koristi za liječenje i prevenciju SRE koštanih metastaza kod solidnih tumora i multipli mijelom [18] - [22]. Zol je jedini bisfosfonata s odobrenim učinkovitosti u svim solidnih tumora. Perspektiva podaci o učinkovitosti bisfosfonata u koštanoj metastatskog karcinoma želuca nedostaje u literaturi. U novije vrijeme, aktivator receptora nuklearnog faktora kappa-B inhibitora ligand denosumab je također pokazao velik djelotvornost smanjenja SRE u pacijenata s metastazama na kostima od krutih tumora [23], međutim, denosumab nije bio dostupan izvan kliničkom ispitivanju tijekom razdoblja trajala od naša retrospektivna analiza baze podataka. Naša velika studija, koja je uključivala 90 bolesnika liječenih Zol, pokazalo je, po prvi put u literaturi, značajan produljenje vremena do prvog SRE i povećanje srednje vrijeme preživljavanja nakon dijagnoze koštane metastaze. Uzeti zajedno, ovi podaci mogu podržati blagotvorne učinke Zol u GC pacijenata. To su nalazi u skladu s nedavno objavljenim podacima koji pokazuju da liječenje zoledronsku kiselina značajno produžiti medijan vremena do prvog SRE i dovesti te do trenda prema poboljšanom ukupnog preživljavanja u kosti metastatskih bolesnika s kolorektalnim karcinomom [24]. Osim toga, iako su intravenski bisfosfonati su povezane s dozi i brzina infuzije ovisne smanjenjem bubrežne funkcije [25], u studiji bubrežna sigurnosni profil tiazol u GC bila slična bubrega sigurnosni profil u bolesnika nisu tretirane s bisfosfonatima. pregled

Ograničenja ove studije uključuju njegovu retrospektivnu dizajn i uključivanje neselekcioniranoj heterogene skupine pacijenata sa svim vrstama histoloških tipova karcinoma GC, kao i niz antitumorskih terapija. Međutim, vrste pacijenata uključenih u ovu studiju predstavlja tipičan scenarij pravi kliničkoj praksi. Drugo ograničenje od grafikonu pregled je heterogenost standardiziranih metoda koje se koriste za detekciju koštanih metastaza, a svaka metodologija ima svoju granicu detekcije. Pregled

Prema našim saznanjima, ova retrospektivna analiza je najveći multicentrično ispitivanje pokazati da kost metastaze iz GC nisu tako rijetke, obično su agresivni i dovesti u relativno ranoj pojave SRE u većine bolesnika. pregled