PLOS ONE: histoire naturelle de la maladie osseuse maligne dans le cancer gastrique: Résultats finals d'une Multicenter osseuse Métastases Survey

Résumé

Contexte

Les métastases osseuses représente un problème clinique croissant dans le cancer gastrique avancé ( GC) que la survie liée à la maladie améliore. Dans la littérature, peu de données sur l'histoire naturelle de la maladie osseuse de GC sont disponibles.

Les données des patients et des méthodes sur clinicopathology, les résultats squelettiques, événements liés au squelette (SRE), et désossée thérapies dirigées pour 208 patients du GC décédés présentant des signes de métastases osseuses ont été analysées statistiquement.

Résultats

Le délai médian de métastases osseuses était de 8 mois (IC 95%, 6.125-9.875 mois) compte tenu de tous inclus les patients. Le nombre médian de SRE /patient était un. Moins de la moitié des patients (31%) ont au moins un et seulement 4 et 2% ont connu au moins deux et trois événements, respectivement. La durée médiane de premier et deuxième SRE étaient 2 et 4 mois, respectivement. La médiane de survie était de 6 mois après le diagnostic de métastases osseuses et 3 mois après la première SRE. La médiane de survie chez les patients qui ne souffrent SRE était de 5 mois. Parmi les patients qui ont reçu de l'acide zolédronique avant la première SRE, le temps médian à l'apparence de la première SRE était significativement prolongé par rapport au contrôle (7 mois vs 4 mois pour le contrôle; P
: 0,0005).

Conclusions

à notre connaissance, cette analyse rétrospective est la plus grande étude multicentrique à démontrer que les métastases osseuses de GC ne sont pas si rares, sont généralement agressifs et donnent lieu à l'apparition relativement précoce de SRE dans la majorité des patients. En effet, notre grande étude, qui comprenait 90 patients traités par ZOL, a montré, pour la première fois dans la littérature, une extension significative du temps de la première SRE et l'augmentation du temps de survie médian après le diagnostic de métastases osseuses. Pris ensemble, ces données peuvent soutenir les effets bénéfiques de ZOL chez les patients du GC

Citation:. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, T Gamucci, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) Histoire naturelle de la maladie osseuse maligne dans le cancer gastrique: Résultats finals d'une enquête métastase osseuse Multicenter. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10.1371 /journal.pone.0074402

Editeur: Jian-Xin Gao, Shanghai University School of Medicine Jiao Tong, Chine

Reçu le 13 Février 2013; Accepté: 1 Août 2013; Publié le 28 Octobre, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Silvestris et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

le cancer gastrique introduction (GC) est le quatrième plus commun. le diagnostic dans le monde entier chez les hommes de cancer après poumon, de la prostate et colorectal, et le cinquième chez les femmes suivant sein, colorectal, du col utérin et du poumon avec une incidence prévue de 640.000 et 350.000 cas 2011, respectivement [1]. Environ 8% du total des cas et 10% des décès par cancer dans le monde entier annuels sont attribués à GC [2]. Traitement curatif des GC confinée localement est la résection gastrique avec lymphadénectomie régionale destinée à éliminer la maladie macroscopique et microscopique. A l'inverse, lorsque les sites éloignés sont impliqués, aucune stratégie thérapeutique optimale n'a encore été établie. Près d'un tiers des patients atteints de GC présente une maladie métastatique et, après résection curative, plus d'un tiers de tous les patients finiront par développer des récurrences spécifiques du foie [3]. En plus de foie d'épandage, d'autres sites majeurs de GC métastases sont péritoine, les poumons et les os. À ce jour, seules quelques études ont été menées sur l'apparition des métastases osseuses dans GC, avec un rapport axé sur le sujet [4]. En outre, quelques lignes directrices internationales recommandent d'évaluer systématiquement les métastases osseuses au moment du diagnostic ou pendant le suivi ou le traitement pharmacologique. Les métastases osseuses en GC sont principalement ostéolytique nuisent à l'intégrité des os et induire des douleurs osseuses. En effet, elles conduisent à une morbidité significative pour les patients des événements associés liés au squelette (SRE), définies comme des fractures pathologiques, la nécessité d'une radiothérapie pour des douleurs osseuses, des interventions chirurgicales pour traiter ou prévenir une fracture imminente, la moelle épinière et des compressions radiculaires, et hypercalcémie [4]. SRE provoquent diminution significative de l'indépendance fonctionnelle, la perte d'autonomie et une altération de la qualité de vie [5] des patients. Radiothérapie semble être le SRE la plus courante chez les patients du GC-à-dire, environ 95% des patients reçoivent la radiothérapie, 8% d'entre eux développent des fractures pathologiques et 8% nécessitent une décompression chirurgicale [4]. Malgré les métastases osseuses provoque des taux élevés de SRE, ce sujet GC n'a reçu que peu d'attention. La détection précoce et la disponibilité de nouvelles thérapies primaires ont prolongé la survie des patients, laissant ainsi les patients atteints de métastases osseuses au risque de SRE pour un temps plus long.

Enfin cela est, à notre connaissance, la plus grande étude multicentrique enquête sur l'histoire naturelle des patients présentant des métastases osseuses de GC existant dans la littérature.

éthique déclaration
patients et méthodes

Cette étude observationnelle rétrospective multicentrique a été approuvé par le comité d'éthique du centre coordinateur (Institut national du cancer de Bari). Selon notre comité d'éthique, un consentement écrit n'a pas été nécessaire. En fait, ceci est une étude observationnelle rétrospective ne considérant que les patients sont morts, dont le recrutement dans l'enquête n'a pas influencé leur traitement.

Conception de l'étude

Une étude multicentrique observationnelle rétrospective visant à définir l'histoire naturelle des patients du GC avec des métastases osseuses a été menée dans 22 centres hospitaliers italiens dans lesquels ces patients ont reçu le diagnostic et le traitement de la maladie de 1998 à 2011. les données ont été recueillies auprès de patients du GC de tous âges qui ont reçu des traitements standard en fonction de chaque propre traitement de la pratique du médecin et ne sont pas inclus ni dans les essais cliniques, ni des protocoles expérimentaux. En outre, les patients avaient au moins une métastase osseuse au cours de leur maladie et sont morts de GC ou de complications liées au cancer gastrique. Dans les détails, les patients ont été identifiés comme ayant des métastases osseuses si deux des critères suivants ont été satisfaits: le médecin a rapporté des métastases osseuses; métastases osseuses identifiées par scintigraphie osseuse; record de la radiothérapie à l'os comme un traitement palliatif; identification des métastases osseuses par d'autres évaluations d'imagerie (par exemple, les rayons X standard, tomographie assistée par ordinateur, ou d'imagerie par résonance magnétique du squelette).

Les données ont été recueillies tout au long de la maladie et pendant tous les traitements du cancer, y compris la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les traitements biologiques. Variables évaluées comprenaient l'âge, le sexe, histotype, le nombre et les sites de métastases osseuses, stade nodal, dissection ganglionnaire, métastases viscérales, statut de performance ECOG au moment de métastases osseuses diagnostic, le temps d'apparition de métastases osseuses, parfois à la première et SRE suivantes ( de diagnostic de métastases osseuses), les types SRE, la survie après la première SRE, et le type et les temps de traitement par bisphosphonates.

L'analyse statistique

Les statistiques descriptives ont été utilisées pour les données démographiques des patients et l'incidence de SRE. Tous les intervalles de survie ont été déterminées par la méthode de Kaplan-Meier [6]. Les différences de survie selon les paramètres cliniques ou de traitement ont été évalués par le test du log-rank et décrits par la méthode de Kaplan-Meier [7], sauf indication contraire. Dans le modèle univariée, toutes les variables cliniques ont été évalués comme prédicteurs pour le temps plus court pour les métastases osseuses, temps plus court de métastases osseuses à SRE et temps plus court de métastases osseuses à la mort. Les patients qui ne disposent pas d'une date d'enregistrement pour un événement spécifique ont été censurés à la date du décès. Enfin, le modèle de Cox proportionnelle a été appliquée à l'analyse de survie multivariée. Toutes les variables significatives dans le modèle univariée ont été utilisés pour construire le modèle multivarié de survie, et les valeurs médianes ont été calculées à partir des valeurs entières mois plutôt que des fractions. logiciel SPSS (version 20.00, SPSS, Chicago, IL) a été utilisé pour l'analyse statistique. A P
valeur < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative
de

Résultats Les caractéristiques des patients

L'analyse des dossiers de plus de 2000 patients, sont morts de. GC a permis d'identifier 208 patients (10%) avec des métastases osseuses. 59 d'entre eux (28%) présentaient des métastases osseuses au moment du diagnostic et du GC 149 (62%) ont développé des métastases osseuses après le diagnostic GC. 137/208 patients inclus dans cette étude (66%) étaient des hommes, conformément à la prédominance masculine bien connue de GC. L'âge médian était de 61 ans. Histologie tumorale était intestinale chez 38,9% des patients, diffuse 33,7% et on mélange en plus indifférenciée en 27,4% restants. 81,4% des patients ont été soumis à la dissection de noeud D2, 18,6% restants D1 dissection. 86,3% des patients ont développé également des métastases viscérales (tableau 1).

métastases osseuses

La majorité des patients (68,6%) avaient de multiples métastases osseuses et 31,4% restants ont montré une lésion unique. Les os longs ont été le site le plus fréquent des métastases osseuses (52% des patients), suivie d'une hanche (38%) et de la colonne vertébrale (seulement 20% s). lésions ostéolytiques (52%) étaient beaucoup plus répandus dans ce groupe que ceux mixtes (25%) alors que les lésions ostéoblastiques ne sont pas si rares que prévu (23%) (tableau 2). Moins de la moitié des patients (31%) ont connu au moins un tout SRE, deux et trois SRE ont été signalés dans seulement 4% et 2% des patients, respectivement. Dans la figure 1, l'incidence des différents SRE sont signalés et sont compatibles avec les rapports précédents à savoir, la radiothérapie à l'os est le SRE le plus fréquent (47,1% de tous les événements), suivie par une fracture pathologique (22,4%), chirurgie osseuse (15,3% ) et par la compression de la moelle épinière, ce qui représentait 10,6% du nombre total de SRE expérimentés dans cette analyse. Seulement 4,7% de tous les événements est représenté par hypercalcémie.

Les facteurs prédictifs de la survie après le diagnostic de métastases osseuses

L'analyse univariée, rapportés dans le tableau 3, montre que la survie après le diagnostic de métastases osseuses était significativement plus courte dans une population plus jeune (< 61 ans) (p: 0,025), chez les patients soumis à D2 ganglions lymphatiques dissection (p: 0,009), en ECOG 2/3 patients (p: 0,002), et chez les patients non traités par bisphosphonates (p: 0,001). Curieusement, en analyse multivariée (tableau 4.) que D2 ganglions lymphatiques dissection est corrélée indépendamment avec une survie plus courte après l'apparition de la maladie osseuse (p: 0,008; HR: 2,285).

Les facteurs prédictifs de l'apparition des métastases osseuses

en analyse univariée (Tableau 5), le temps médian jusqu'à l'apparition de la maladie squelettique était significativement plus courte en fonction du stade T (p < 0,001) et chez les patients avec d'autres que hystology intestinal et diffus (p: 0,007), avec G3 tumeur (p: 0,026), et qui avaient subi à D2 dissection des ganglions lymphatiques (p: 0,026). L'analyse multivariée (tableau 6) montre que seulement D2 ganglions lymphatiques dissection corrélée indépendamment avec un temps plus court pour le diagnostic de métastases osseuses (p: 0,013; HR: 2,708).

résultats Squelettique et SRE dans la population générale

Tous les patients du GC inclus dans cette étude ( N
= 208) ont montré une durée de survie globale médiane de 14 mois (IC 95%, 12,025 à 15,975) et un temps médian au diagnostic des métastases osseuses de 8 mois (IC à 95%, 6.125-9.875 mois). Le niveau médian de la douleur osseuse maximale subie après le diagnostic de métastases osseuses était de 8 mois (extrêmes, 0-10), tandis que, le niveau de la douleur médiane connu au moment du diagnostic était de 5 mois (extrêmes, 0-9). Au moment de métastases osseuses diagnostic, 27% des patients ont un statut ECOG de performance de 2 ou 3. Le nombre médian de SRE rencontrés par les patients a été l'un (plage, 0-3). Le temps médian à la première SRE diagnostic après confirmé des métastases osseuses était de 2 mois (IC à 95%, 1.536-0-2.464 mois), indiquant la gravité des métastases osseuses en GC. Le temps médian à la seconde SRE était de 4 mois (IC à 95%, 3.457-4.865 mois). La survie médiane dans le diagnostic de métastases osseuses était de 6 mois (IC à 95%, 5.068-6.932 mois). La médiane de survie après le développement de la première SRE était de 3 mois (IC à 95%, 2.049-3.951 mois). La médiane de survie chez les patients qui ne souffrent SRE était de 5 mois (IC à 95%, 3.785-6.125 mois). Toutes les données décrites sont rapportées dans le tableau 7.

résultats et SRE Skeletal en fonction du temps de métastases osseuses apparence

La population entière a été divisée en trois sous-populations (métastases osseuses synchrones, des métastases osseuses métachrones et patients avec seulement des métastases osseuses) et chaque sous-groupes a été caractérisée par les paramètres suivants: métastases cliniques, pathologiques et osseuses caractéristiques, SRE et les résultats squelettiques. Toute différence significative n'a été observée en termes d'âge, le sexe, l'histologie, des métastases viscérales, le type, le site et le nombre de lésions osseuses. Curieusement, la majorité des patients (66,7%) avec des métastases osseuses seulement connu comme SRE plus fréquent, le rayonnement à l'os par rapport aux 55,6% et 52,2% des patients présentant des métastases synchrones et métachrone, respectivement. Fait intéressant, la médiane de survie après le diagnostic de métastases osseuses a entraîné les mêmes (5 mois) dans les trois groupes de patients, indiquant la mauvais pronostic strictement liée à la présence de la maladie osseuse chez les patients du GC. Toutes les données sont résumées dans le tableau 8.

bisphosphonates thérapie

Parmi les 208 patients atteints de métastases osseuses, 43,5% ont été traités avec de l'acide zolédronique (ZOL) (administré à une dose de 4 mg toutes les 4 semaines par perfusion de 15 minutes, avec ajustement de la dose en fonction de la clairance de la créatinine), 3,4% ont reçu pamidronate (administré à une dose de 90 mg toutes les 4 semaines par perfusion de 2 heures), et 53,1% ne recevaient aucun traitement par bisphosphonates (tableau 2 ). ZOL était généralement bien toléré; un seul patient a développé une ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). Patient avec ONJ a subi une tomodensitométrie pour la confirmation; aucune décision rétrospective a été réalisée. Il convient de noter qu'aucun des soins dentaires préventifs a été offert avant un traitement par bisphosphonates, car de nombreux patients inclus dans l'étude ont reçu un traitement avant 2006. Les patients recevant un traitement ZOL avaient un temps de survie plus longue médiane après le diagnostic de métastases osseuses par rapport aux patients naïfs de traitement par bisphosphonates ( 8 mois [CI%, 6.210-9.790 mois] contre 5 mois [CI%, 4.147-5.853 mois], respectivement) ( P
: 0,001, tableau 3). En outre, les patients qui ont reçu ZOL avant le début de SRE (31 patients) ont fait l'expérience, après le diagnostic de métastases osseuses, dans un temps statistiquement plus élevé que les patients qui ne reçoivent pas un traitement par bisphosphonates (7 mois [IC%, 6.790- 12.430 mois] par rapport à 4 mois [IC%, 3.870-6.600 mois], P
: 0,0005). (Figure 2).

Discussion

À notre connaissance, cette étude est la plus vaste enquête multicentrique enquête sur l'histoire naturelle de la maladie osseuse métastatique chez les patients avec GC. Les métastases osseuses a été confirmée dans environ 10% de nos patients GC dépistées, et ce pourcentage est assez élevé que prévu [8] - [11]. Dans la présente étude, tous les patients ayant au moins un connu des métastases osseuses ont été inclus, à l'inverse, plusieurs patients atteints de mal documenté métastases osseuses ont été omises. En outre, les patients présentant des métastases osseuses documentées, mais qui étaient en vie au début de l'étude, ont été exclus. Le nombre élevé de patients inclus et les critères d'inclusion restrictifs soutiennent la fiabilité de cette incidence. Parmi les 10% des patients atteints de GC avec des métastases osseuses, environ un tiers présenté au moment du diagnostic initial du GC, tandis que les autres ont développé des métastases osseuses lors de la progression de la maladie. Fait intéressant, la médiane de survie après le diagnostic de métastases osseuses a entraîné le même dans les deux groupes d'étude (5 mois). En outre, ces deux populations de patients métastatiques osseuses GC n'a pas montré de différence significative en termes de métastases cliniques, pathologiques et osseuses caractéristiques, SRE et les résultats squelettiques. L'absence de différences de résultats pourrait être indicative du mauvais pronostic lié à la maladie osseuse chez les patients du GC. Seulement la moitié des lésions osseuses étaient lytique et les lésions blastiques (23%) ne sont pas si rares comme indiqué précédemment dans la littérature [12], [13]. Le squelette axial a été impliqué dans seulement 20% des patients du GC inclus dans l'enquête, la fréquence est inférieure à celle observée dans le cancer du sein (83%) [14] ou rapporté par Park à GC (86%) [15]. Les patients ont montré que la majorité des sites métastatiques dans les os longs (52%), suivie de la hanche (38%) et la colonne vertébrale. Cependant, les sites de la croissance métastatique peuvent être régis par le mécanisme de métastases.

Parmi tous les paramètres cliniques et pathologiques en corrélation avec le temps médian au diagnostic des métastases osseuses et la médiane de survie après l'apparition de la maladie squelettique, que la lymphe D2 noeuds dissection , en analyse multivariée, a entraîné une corrélation indépendante avec les deux résultats. Par ailleurs, dans l'analyse univariée, les noeuds intermédiaire n'a pas de corrélation avec le temps, ni à la maladie squelettique, ni avec la survie après une maladie osseuse (données non présentées). Il n'y a pas une claire clinique ou biologique rationnelle pour expliquer ces corrélations. Il est clairement démontré dans la littérature que dans GC le nombre de noeuds examinés est un fort prédicteurs indépendants de la meilleure survie [16] - [18] et, aucune donnée n'a été signalé sur un effet néfaste potentiel d'une lymphadénectomie extensive. Avec la connaissance réelle, nous ne pouvons faire l'hypothèse d'un «os propagation effet" cellule cancéreuse potentielle déclenchée par D2 dissection. Le temps moyen de survie de 6 mois après le diagnostic de métastases osseuses dans la population étudiée est supérieur à celui précédemment rapporté dans la littérature [12]. Pour cette raison, la majorité de ces patients peuvent éprouver des complications squelettiques extrêmement débilitantes (à savoir SRE) qui influent profondément leur qualité de vie. La médiane de survie après SRE événement était seulement 3 mois, peut-être à cause de SRE agressives affectant la survie, ou d'autres complications liées à la SRE. Le délai médian de diagnostic de métastases osseuses était de 8 mois et le temps médian à la première SRE était très court (seulement 2 mois), soulignant ainsi la nécessité d'une thérapie osseuse ciblée efficace visant à retarder l'os apparition de métastases et SRE. Les bisphosphonates (comme ZOL, le pamidronate et le clodronate) sont des inhibiteurs très efficaces de ostéoclastes et la résorption osseuse induite ont été largement utilisés pour le traitement et la prévention des complications osseuses de métastases osseuses chez les tumeurs solides et le myélome multiple [18] - [22]. ZOL est le seul bisphosphonate avec une efficacité approuvée dans toutes les tumeurs solides. données de point de vue sur l'efficacité des bisphosphonates dans l'os du cancer gastrique métastatique font défaut dans la littérature. Plus récemment, l'activateur du récepteur du facteur nucléaire kappa-B inhibiteur de ligand denosumab a également montré une large efficacité pour la réduction des SRE chez les patients présentant des métastases osseuses des tumeurs solides [23] Cependant, le dénosumab était pas disponible en dehors d'un essai clinique pendant la période couverte par notre analyse de base de données rétrospective. Notre vaste étude, qui comprenait 90 patients traités par ZOL, a montré, pour la première fois dans la littérature, une extension significative du temps de la première SRE et l'augmentation du temps de survie médian après le diagnostic de métastases osseuses. Pris ensemble, ces données peuvent soutenir les effets bénéfiques de ZOL chez les patients du GC. Cette constatations sont conformes aux données récemment publiées montrent que le traitement de l'acide zolédronique prolonger considérablement la durée médiane de la première SRE et de plomb, ainsi à une tendance vers une survie globale améliorée en métastatiques patients atteints de cancer colorectal osseuses [24]. En outre, bien que bisphosphonates par voie intraveineuse ont été associés à la dose et à la perfusion taux dépendant diminution de la fonction rénale [25], dans l'étude actuelle du profil de sécurité rénale de ZOL en GC était similaire au profil d'innocuité rénale chez les patients non traités par des bisphosphonates.

les limites de cette étude incluent sa conception rétrospective et l'inclusion d'une cohorte hétérogène non sélectionnée de patients atteints de tous les types de variantes histologiques de GC, ainsi que toute une gamme de thérapies anticancéreuses. Cependant, les types de patients inclus dans cette étude représentent le scénario typique d'une véritable pratique clinique. Une autre limitation d'un examen des dossiers est l'hétérogénéité des méthodes normalisées utilisées pour la détection des métastases osseuses, chaque méthode ayant sa propre limite de détection.

À notre connaissance, cette analyse rétrospective est la plus grande étude multicentrique à démontrer que l'os métastases de GC ne sont pas si rares, sont souvent agressifs et entraînent l'apparition relativement précoce de SRE dans la majorité des patients.

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