PLoS ONE: Естественная история злокачественного заболевания костей у рака желудка: Окончательные результаты опроса многоцентровое костными метастазами

Абстрактный

Фон
<р> костными метастазами представляет все большую клиническую проблему при поздних стадиях рака желудка (GC), как улучшает выживаемость без признаков заболевания, связанные с. В литературе мало данных о естественной истории болезни кости в GC доступны.

Пациенты и методы
<р> Данные о clinicopathology, скелетных исходов, связанных с скелетной событий (СДСВ) и костно направленные терапии для 208 умерших больных ГЦ с признаками костными метастазами были статистически проанализированы.

Результаты
<р> Среднее время костными метастазами составила 8 месяцев (ДИ 95%, 6.125-9.875 месяцев) с учетом всех включенных пациентов. Среднее число SRES /пациента был один. Менее чем у половины пациентов (31%) испытали по меньшей мере, один и только 4 и 2% испытали по меньшей мере, два и три события, соответственно. Среднее время до первого и второго SRE были 2 и 4 месяца соответственно. Медиана выживаемости составила 6 месяцев после установления диагноза метастазов в кости и через 3 месяца после первого SRE. Медиана выживаемости у пациентов, которые не испытывали SRES было 5 месяцев. Среди пациентов, получавших золедроновой кислоты до первого SRE, медиана времени до появления первого SRE была значительно увеличена по сравнению с контролем (7 месяцев против 4-х месяцев для контроля; P
: 0,0005).

Выводы
<р> Насколько нам известно, этот ретроспективный анализ является крупнейшим многоцентровое исследование, чтобы продемонстрировать, что метастазы в кости от GC не настолько редки, обычно являются агрессивными и приводят к относительно ранним началом СДСВ у большинства пациентов. Действительно, наше большое исследование, которые включали 90 пациентов, получавших Зол, показали, впервые в литературе, значительное продление времени к первому SRE и увеличение средней продолжительности жизни после установления диагноза костных метастазов. Взятые вместе, эти данные могут поддержать положительные эффекты Зол у больных ГЦ
<р> Образец цитирования:. Silvestris N, Пантано F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, и др. (2013) Естественная история злокачественного заболевания костей у рака желудка: Окончательные результаты многоцентрового костными метастазами обследования. PLoS ONE 8 (10): e74402. DOI: 10.1371 /journal.pone.0074402
<р> Редактор: Цзянь-Синь Гао, Shanghai Jiao Tong University школы медицины, Китай
<р> Поступило: 13 февраля 2013 года; Принято: 1 августа 2013 года; Опубликовано: 28 октября 2013
<р> Copyright: © 2013 Silvestris и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка (GC) является четвертым наиболее распространенным. диагноз рака во всем мире у мужчин следующие легких, простаты и толстой и прямой кишки, а пятый, у женщин после рака молочной железы, толстой и прямой кишки, шейки матки и легких с ожидаемым заболеваемости 640000 и 350000 случаев в 2011 году, соответственно [1]. Примерно 8% от общего числа случаев и 10% ежегодных случаев смерти от рака во всем мире отнесены к GC [2]. Лечебное лечение локально ограниченного GC является резекция желудка с региональной лимфаденэктомии, предназначенной для удаления макроскопические и микроскопические заболевания. И наоборот, когда отдаленные участки вовлечены, до сих пор не было установлено, оптимальное терапевтической стратегией. Почти одна треть пациентов GC представляет метастатического и после лечебной резекции, более одной трети всех пациентов, в конечном итоге развивается печень-специфических рецидивы [3]. В дополнение к распространению печень, другие крупные сайты ГК метастазирования являются брюшина, легкие и кости. На сегодняшний день лишь несколько исследований были проведены на возникновение костных метастазов в GC, с один доклад посвящен теме [4]. Кроме того, несколько международных руководящих принципов рекомендуют регулярно оценивать костных метастазов на момент постановки диагноза или во время наблюдения или медикаментозное лечение. Костные метастазы в GC основном остеолитический ухудшая целостность костной ткани и вызывая боль в костях. В самом деле, они приводят к значительной заболеваемости у больных с ассоциированных скелетных связанных событий (СДСВ), которые определяются как патологические переломы, необходимость лучевой терапии боли в костях, хирургических вмешательств для лечения или предотвращения надвигающегося перелома, спинного мозга и нервных корешков компрессию, и гиперкальциемией [4]. SRES вызывают значительное снижение функциональной независимости, потеря автономии и ухудшение качества жизни пациентов [5]. Радиотерапии, как представляется, наиболее распространенным SRE у пациентов GC т.е. приблизительно 95% пациентов получают лучевую терапию, 8% из них развиваются патологические переломы и еще 8% требуют хирургической декомпрессии [4]. Несмотря на костными метастазами вызывает высокий уровень СДСВ, эта тема в GC получила лишь немного внимания. Раннее выявление и доступность новых методов лечения первичных продлили выживаемость пациентов, тем самым оставляя пациентов с костными метастазами с риском СДСВ в течение более длительного времени.
<Р> Наконец это, по нашим данным, самое большое многоцентровое исследование исследования естественной истории пациентов с костными метастазами существующих ГХ в литературе.

пациенты и методы

Этика заявление
<р> Это многоцентровое ретроспективное обсервационное исследование было одобрено Комитетом по этике координатора центра по (Национальный институт рака Бари). По нашим Комитета по этике, письменное согласие не требуется. На самом деле, это ретроспективное обсервационное исследование рассматривает только смерти пациентов, у которых вербовка в опросе, не повлияло на их лечение.

Дизайн исследования
<р> ретроспективное обсервационное многоцентровое исследование с целью определить естественную историю ГК пациентов с костными метастазами проводилось в 22 итальянских больничных центрах, в которых эти пациенты получали диагностику и лечение заболеваний с 1998 по 2011 год были собраны данные от GC пациентов всех возрастов, которые получали стандартное лечение в соответствии с каждой собственной обработки практики врача и не были включены ни в клинических испытаниях, ни экспериментальных протоколов. Кроме того, пациенты имели по крайней мере, один костный метастаз во время их болезни и умер от GC или рака желудка, связанных с осложнениями. В деталях, пациенты были идентифицированы как имеющие костными метастазами, если два из следующих критериев были удовлетворены: врач сообщил костных метастазов; метастазами в кости были определены сканирование костей; запись лучевой терапии кости в качестве паллиативной терапии; выявление костных метастазов с помощью другой оценки изображений (например, стандартные рентгеновские снимки, компьютерной томографии или магнитно-резонансная томография скелета).
<р> Данные были собраны на протяжении всей болезни и во время всех видов лечения рака, в том числе операции, лучевая терапия, химиотерапия и биологические методы лечения. Переменные оцениваемые включали возраст, пол, histotype, количество и участки костных метастазов, узловой этап, узловой рассечение, висцеральные метастазы, статус производительности ECOG в момент костными метастазами диагноз, время до появления метастазов в кости, раз в первый и последующие СДСВ ( от диагностики костных метастазов), типы SRE, выживание после первого SRE, а также тип и времена бисфосфонатов.

Статистический анализ
<р> Описательные статистические данные были использованы для демографических данных пациентов и заболеваемости СДСВ. Все интервалы выживаемости определяли по методу Каплана-Мейера [6]. Различия в выживаемости в соответствии с клиническими параметрами или лечения оценивали с помощью теста логарифмического рангового и описано по методу Каплана-Мейера [7], если не указано иное. В однофакторного модели все клинические показатели были оценены в качестве предикторов для более короткое время к костными метастазами, более короткое время от костных метастазов до SRE и более короткое время от костных метастазов до смерти. Пациенты, которые не имеют дату записи для конкретного события были подвергнуты цензуре на дату смерти. И, наконец, модель пропорциональных рисков Кокса была применена к многомерный анализ выживаемости. Все существенные переменные в одномерный модели были использованы для создания многомерной модели выживания, и средние значения были получены из целого месяца значений, а не фракции. Программное обеспечение SPSS (версия 20.00, SPSS, Чикаго, Иллинойс) использовали для статистического анализа. A значение P
&л; 0,05 считалось статистически значимым

Результаты

Пациент характеристики
<р> Анализ записей более 2000 пациентов, умерли от. ГХ, позволило идентифицировать 208 пациентов (10%) с метастазами в кости. 59 из них (28%) имели костных метастазов при диагностике GC и 149 (62%) разработали костных метастазов после установления диагноза ГХ. 137/208 пациентов, включенных в это исследование (66%) были мужского пола, в соответствии с известным мужским доминированием GC. Средний возраст составил 61 лет. Опухоль гистологии был кишечном в 38,9% больных, диффузный в 33,7% и смешанный плюс недифференцированные в оставшейся 27,4%. 81,4% пациентов были представлены рассечения D2 узла, остальные 18,6% до D1 рассечение. 86,3% пациентов разработал также висцеральных метастазов (таблица 1).

Каркасные Метастазы
<р> Большинство пациентов (68,6%) имели множественные метастазы в кости, а остальные 31,4% показали ни одного поражения. Длинные кости были наиболее частой локализацией метастазов в кости (52% пациентов), а затем бедра (38%) и позвоночника (только 20% с). Остеолитических поражения (52%) были гораздо более распространены в этой группе, чем смешанные из них (25%), а остеобластические поражения не были настолько редки, как и ожидалось (23%) (таблица 2). Менее чем у половины пациентов (31%) испытали по меньшей мере один SRE в то время, два и три СДСВ были зарегистрированы только 4% и 2% больных, соответственно. На рисунке 1, случаи различных СДСВ сообщаются и согласуются с предыдущими сообщениями, т.е., лучевая терапия в кости является наиболее распространенным SRE (47,1% всех событий), с последующим патологическим переломом (22,4%), операции на кости (15,3% ) и компрессией спинного мозга, на долю которого приходится 10,6% от общего числа SRES, испытываемых в этом анализе. Только 4,7% всех событий представлен гиперкальциемии.

Прогностические факторы выживаемости после диагностики костных метастазов
<р> однофакторный анализ, приведены в таблице 3, показывает, что выживаемость после диагностики костных метастазов была значительно короче у молодого населения (&61; ЛТ лет) (р: 0.025), у пациентов, представленных D2 лимфатических узлов рассечение (р: 0,009), в ECOG 2/3 больных (р 0,002), а у больных не получавших бисфосфонаты (р: 0,001). Интересно, что в многомерном анализе (таблица 4) только D2 лимфатических узлов рассечение независимо коррелирует с более коротким выживанием после появления заболевания костей (р: 0,008; HR: 2,285).

Прогностические факторы возникновения костных метастазов <бр>

в одномерном анализе (таблица 5), среднее время до начала скелетной заболевания была значительно короче в зависимости от Т стадии (р &л; 0,001) и у больных с другими, чем кишечный и диффузный гистология (р: 0,007), с опухоль G3 (р: 0,026), и которые подверглись D2 лимфатических узлов рассечение (р: 0,026). Многомерный анализ (таблица 6) показывает, что только D2 лимфатических узлов рассечение независимо коррелирует с более коротким временем для диагностики костных метастазов (р: 0,013; HR: 2,708).

скелетов результатов и SRES в общей популяции

Все пациенты GC включены в это исследование ( N
= 208) показал средний общей выживаемости 14 месяцев (ДИ 95%, 12.025-15.975) и медиана времени до диагностики костных метастазов 8 месяцев (95% CI, 6.125-9.875 месяцев). Средний уровень максимальной костной боли, испытываемой после установления диагноза костных метастазов составила 8 месяцев (диапазон, 0-10), а медиана уровень болевые ощущения в момент постановки диагноза составляет 5 месяцев (диапазон, 0-9). На момент диагностики костных метастазов, у 27% пациентов показали статус ECOG Performance 2 или 3. Среднее число SRES, испытываемых пациентами, был одним (диапазон, 0-3). Среднее время до первого SRE после подтвержденным диагнозом костными метастазами составила 2 месяца (ДИ 95%, 1.536-0-2.464 месяцев), что свидетельствует о серьезности костных метастазов в GC. Среднее время второго SRE было 4 месяца (ДИ 95%, 3.457-4.865 месяцев). Медиана выживаемости от диагностики костных метастазов составила 6 месяцев (ДИ 95%, 5.068-6.932 месяцев). Медиана выживаемости после развития первого SRE составил 3 месяца (ДИ 95%, 2.049-3.951 месяцев). Медиана выживаемости у пациентов, которые не испытывали SRES было 5 месяцев (ДИ 95%, 3.785-6.125 месяцев). Все данные, описанные представлены в таблице 7.

Каркасные результаты и SRES в зависимости от времени костных метастазов появление
<р> Все население было разделено на три субпопуляции (синхронные метастазы в кости, метахронных костных метастазов и пациентов с только метастазы в кости), и каждая подгруппа была охарактеризована следующими параметрами: клинические, патологические и костных метастазов характеристики, SRES и скелетные результатов. Любое существенное различие было обнаружено с точки зрения возраста, пола, гистологии, висцеральных метастазов, типа, места и количества костных повреждений. Интересно, что большинство пациентов (66,7%) только с метастазами в кости испытали, как более частое SRE, излучение кости по сравнению с 55,6% и 52,2% больных с синхронными и метахронных метастазов, соответственно. Интересно, что средняя продолжительность жизни после того, как метастазы в кости диагноз привел те же (5 месяцев) в трех группах больных, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе строго связано с наличием заболевания костей у больных ГЦ. Все данные приведены в таблице 8.

Bisphosphonate терапия
<р> Среди 208 пациентов с костными метастазами, 43,5% обрабатывали золедроновой кислоты (ZOL) (администрируемых в дозе 4 мг каждые 4 недели через 15-минутной инфузии, с коррекцией дозы на основе клиренса креатинина), 3,4% получали памидронат (в дозе 90 мг каждые 4 недели через 2-часовой инфузии), а 53,1% не получали никакого лечения бисфосфонатами (таблица 2 ). ZOL был в целом хорошо переносится; Только у одного больного развилась остеонекроза челюсти (ОНЧ). Пациент с ONJ прошли компьютерная томография для подтверждения; не ретроспективный судебное решение не было выполнено. Следует отметить, что ни один профилактический уход за зубами не было предложено ранее бисфосфонатов, так как многие пациенты, включенные в исследование, получали лечение до 2006 пациентов, получающих лечение Зол имели больше медианная продолжительность жизни после постановки диагноза метастаза в кости, по сравнению с пациентами naives для лечения бисфосфонатами ( 8 месяцев [CI%, 6.210-9.790 месяцев] по сравнению с 5 месяцев [CI%, 4.147-5.853 месяцев], соответственно) ( P
: 0,001, таблица 3). Кроме того, у пациентов, получавших Зол до наступления SRE (31 пациентов) испытали это, после диагностики костных метастазов, в время статистически выше, чем у пациентов, не получавших лечение бисфосфонатами (7 месяцев [CI%, 6.790- 12.430 месяцев] в сравнении с 4-х месяцев [CI%, 3.870-6.600 месяцев], P
: 0,0005). (Рисунок 2).

Обсуждение
<р> Насколько нам известно, это исследование является крупнейшим многоцентровое обследование исследования естественной истории метастатического заболевания костей у больных с GC. Костный метастаз был подтвержден в примерно 10% от наших скринингу пациентов GC, и этот процент достаточно выше, чем ожидалось [8] - [11]. В настоящем исследовании, были включены все пациенты с по крайней мере одним известным костными метастазами, наоборот, несколько пациентов с плохо документированы метастазами в кости, были опущены. Кроме того, у пациентов с документально костных метастазов, но которые были живы на момент начала исследования, были исключены. Большое количество включенных пациентов и ограничительные критерии включения поддержки надежность этого падения. Среди 10% больных ГХ с костными метастазами, примерно одна треть представил его в момент первоначального диагноза ГК, в то время как другие развивали костных метастазов во время прогрессирования заболевания. Интересно, что средняя продолжительность жизни после установления диагноза костных метастазов привело одинаковой в обеих исследуемых группах (5 месяцев). Кроме того, эти две популяции костей пациентов с метастатическим GC не показали каких-либо существенных различий в плане клинических, патологических и костных метастазах характеристик, SRES и скелетные результатов. Отсутствие результатов различий может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе, связанного с заболеванием костей у больных ГЦ. Только половина из костных поражений были литическую и бластный поражения (23%) были не столь редки, как сообщалось ранее в литературе [12], [13]. Осевого скелета был вовлечен только 20% пациентов GC, включенных в исследование, частота ниже, чем это наблюдается при раке молочной железы (83%) [14] или сообщает парк в GC (86%) [15]. Пациенты показали большинство метастатических очагов в длинных трубчатых костей (52%), далее следуют бедра (38%) и позвоночника. Тем не менее, сайты метастатического роста могут регулироваться с помощью механизма метастазирования.
<Р> Среди всех клинических и патологических параметров коррелировали с медианой времени до диагностики костных метастазов и медианы выживаемости после появления скелетные заболевания, только D2 лимфатических узлов рассечение , при многомерном анализе, независимо приведенных коррелирует с обоими результатами. Кроме того, в однофакторного анализа, узлы постановка не коррелировали ни с течением времени к скелетным заболеванием, ни с выживанием после заболевания костей (данные не показаны). Существует не четкий клинический или биологический рациональным для объяснения этих корреляций. Это ясно продемонстрировано в литературе, что в GC число рассматриваемых узлов является сильным независимым предиктором лучшей выживаемостью [16] - [18] и, никакие данные не сообщалось о потенциальном пагубном воздействии обширной лимфаденэктомии. С фактических знаний, мы можем предположить только на потенциал раковых клеток костного "эффект распространения", вызванного D2 диссекции. Средняя продолжительность жизни 6 месяцев после установления диагноза скелетных метастазов в исследуемой популяции выше, чем сообщалось ранее в литературе [12]. По этой причине большинство из этих пациентов могут возникнуть чрезвычайно изнурительных костных осложнений (т.е. СДСВ), которые оказывают глубокое воздействие на их качество жизни. Медиана выживаемости после появления SRE было всего 3 месяца, возможно, из-за агрессивных СДСВ, влияющих на выживание, или другие осложнения, связанные с СДСВ. Среднее время диагностики костных метастазов составила 8 месяцев, а среднее время до первого SRE был очень коротким (всего 2 месяца), тем самым подчеркивая необходимость эффективного костно-направленной терапии с целью отсрочить появление метастазов в кости и СДСВ. Бисфосфонаты (такие как Зол, памидронат и клодроната) являются весьма эффективными ингибиторами остеокластов-опосредованной резорбции кости и широко используются для лечения и профилактики SRES от костных метастазов в солидных опухолях и множественной миеломы [18] - [22]. ZOL является единственным бисфосфонатов с утвержденной эффективностью во всех солидных опухолей. Перспективные данные об эффективности бисфосфонатов в кости метастатическим раком желудка отсутствуют в литературе. Совсем недавно, активатор рецептора ядерного фактора каппа-B ингибитор лиганда деносумаба также показал широкую эффективность для уменьшения SRE у пациентов с костными метастазами из солидных опухолей [23] Однако, деносумаб не был доступен за пределами клинического исследования в течение периода, натянутого наш ретроспективный анализ базы данных. Наше большое исследование, которые включали 90 пациентов, получавших Зол, показали, впервые в литературе, значительное продление времени к первому SRE и увеличение средней продолжительности жизни после установления диагноза костных метастазов. Взятые вместе, эти данные могут поддержать положительные эффекты Зол у пациентов GC. Эти данные находятся в соответствии с недавно опубликованным данным, показывающие, что лечение золедроновой кислоты значительно продлить среднее время до первого SRE и свинца, а также с тенденцией к улучшенной общей выживаемости в костях больных метастатическим колоректальным раком [24]. Кроме того, несмотря на то внутривенное введение бисфосфонатов были связаны с дозы и скорость инфузии-зависимой уменьшается в почечной функции [25], в настоящем исследовании почек профиль безопасности Зол в GC был похож на почечную профилем безопасности у пациентов, не получавших бисфосфонаты.
<р> Ограничения этого исследования включают его ретроспективный дизайн и включение невыбранного гетерогенной когорты пациентов со всеми типами гистологических вариантов GC, а также целый ряд противоопухолевых методов лечения. Тем не менее, типы пациентов, включенных в это исследование представляет собой типичный сценарий реальной клинической практике. Другим ограничением обзора графика является разнородность стандартизированных методов, используемых для обнаружения костных метастазов, причем каждая методика имеет свой предел обнаружения.
<Р> Насколько нам известно, этот ретроспективный анализ является крупнейшим многоцентровое исследование, чтобы продемонстрировать, что кость метастазы из GC не столь уж редки, обычно являются агрессивными и приводят к относительно ранним началом СДСВ у большинства пациентов.

• PLoS ONE: Mycoplasma hyorhinis Активизирует NLRP3 инфламмасома и способствует миграции и инвазии клеток рака желудка
• PLoS ONE: Enhanced Выражение Long некодирующие РНК HOTAIR ли связано с развитием желудочной Cancer