Ploche ONE: Natural History of malígneho do kostí v rakoviny žalúdka: Konečné výsledky multicentrickej Kostná metastázy Survey

abstraktné

Pozadie

kostné metastázy predstavuje rastúci klinický problém u pokročilého karcinómu žalúdka ( GC) ako prežívanie bez známok ochorení súvisiacich s zlepšuje. V literatúre málo údajov o prirodzenej histórii ochorenie kostí v GC sú k dispozícii.

Pacienti a metódy

Údaje o clinicopathology, kostrové výsledky, kostných príhod (SRE), a kosti a namierenej terapia 208 zomrelých GC s preukázanou kostné metastázy boli štatisticky analyzované.

Výsledky

Priemerný čas do kostné metastázy bol 8 mesiacov (CI 95%, 6.125-9.875 mesiacov) s ohľadom na všetko zahrnuté v cene pacientov. Medián SREs /pacienta bol jeden. Menej ako polovica pacientov (31%) malo najmenej jednu a len 4 a 2% bola zaznamenaná najmenej dva a tri akcie, resp. Medián času do prvej a druhej SRE boli 2 a 4 mesiace, resp. Medián prežitia bola 6 mesiacov po kostné metastázy diagnózy a 3 mesiace po prvej SRE. Medián prežitia u pacientov, ktorí nezažili SRE bol 5 mesiacov. Medzi pacientmi, ktorí užívali kyselinu zoledrónovú pred prvým SRE, stredná doba do nástupu prvej SRE bol signifikantne predĺžený v porovnaní s kontrolou (7 mesiacov vs 4 mesiace na kontrolu; P
: 0,0005).

Závery

Pokiaľ je nám známe, tento retrospektívnej analýzy je najväčší multicentrická štúdia na preukázanie, že kostné metastázy z GC nie sú tak vzácne, sú všeobecne agresívne a mať za následok pomerne skorým nástupom SRE u väčšiny pacientov. V skutočnosti, naše rozsiahla štúdia, ktorá zahŕňala 90 pacientov liečených zol, ukázal, prvýkrát v literatúre, významné predĺženie času do prvej SRE a zvýšenie strednej doby prežitia po stanovení diagnózy kostnej metastázy. Dohromady, môžu byť tieto údaje podporujú blahodárne účinky u pacientov zol GC

Citácia :. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, T Gamucci, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) Natural History of malígneho do kostí v žalúdočnej rakovine konečných výsledkov multicentrickej kostné metastázy Survey. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10,1371 /journal.pone.0074402

Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Čína

prijatá: 13. februára 2013; Prijaté: 01.08.2013; Uverejnené: 28.října 2013

Copyright: © 2013 Silvestris et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Autori nemajú žiadnu podporu ani finančné prostriedky hlásiť

Konflikt záujmov :. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod
rakovina

žalúdka (GC) je štvrtou najčastejšou. diagnóza rakoviny po celom svete u mužov po transplantácii pľúc, prostaty a hrubého čreva a piaty u žien po prsníka, hrubého čreva, krčka maternice a pľúc s predpokladaným výskytom 640.000 a 350.000 prípadov v roku 2011, respektíve [1]. Približne 8% z celkového počtu prípadov a 10% ročných úmrtí na rakovinu na celom svete sú pripočítané GC [2]. Následná liečba lokálne obmedzeného GC je resekcia žalúdka s regionálnou lymfadenektómiou určený na odstránenie makroskopické a mikroskopické ochorenie. Naopak, ak sa jedná o vzdialených miestach, zatiaľ nebola stanovená žiadna optimálnej terapeutickej stratégie. Takmer jedna tretina pacientov GC predstavuje metastatické ochorenie a po kuratívnu resekcii, viac ako tretina všetkých pacientov sa nakoniec vyvíjať pečene špecifické recidívy [3]. Okrem pečene šíri ďalšie významné lokality GC metastáz sú pobrušnice, pľúca a kosti. K dnešnému dňu majú len málo štúdií bolo vykonané na začiatku kostných metastáz v GC, pričom jedna správa sa zamerala na tému [4]. Okrem toho mála medzinárodných pokyny odporúčajú, aby pravidelne vyhodnocovať kostné metastázy v čase stanovenia diagnózy alebo počas sledovania alebo farmakologická liečba. Kostné metastázy v GC sú prevažne osteolytické narušená integrita kostí a vyvolávajúce bolesť kostí. V skutočnosti majú za následok významnú chorobnosťou pre pacientov z súvisiacich kostných príhod (SRE), definované ako patologické zlomeniny, nutnosť rádioterapia bolesti kostí, chirurgické zásahy na liečbu alebo prevenciu hroziacej zlomeniny, miechy a nervového koreňa kompresie, a hyperkalciémia [4]. SRE spôsobiť výrazné zníženie funkčnej nezávislosti, strata autonómie a zhoršenie kvality života pacientov [5]. Rádioterapia sa zdá byť najbežnejšie SRE u pacientov s GC tj. Zhruba 95% pacientov prijímať rádioterapiu, 8% z nich vyvinúť patologické zlomeniny a ďalších 8% vyžadovať chirurgické dekompresiu [4]. Cez kostné metastázy spôsobuje vysokú mieru SRE túto tému v GC získal len malú pozornosť. Včasné odhalenie a dostupnosť nových primárnych terapiami rozšírená prežitie pacienta, čím ponecháva pacientov s kostnými metastázami v nebezpečenstve SREs po dlhšiu dobu.

V neposlednom rade je to, ak je nám známe, najväčší multicentrická štúdia skúmajúca prírodopis pacientov s kostnými metastázami z GC existuje v literatúre.

pacienti a metódy

Ethics vyhlásenie

Táto multicentrická retrospektívna observačná štúdia bola schválená etickou komisiou koordinátora centrá (National Cancer Institute of Bari). Podľa našich etickou komisiou, nebolo potrebné písomný súhlas. V skutočnosti sa jedná o retrospektívna pozorovacie štúdie zvažuje iba zomrelo pacientov, ktorých nábor do prieskumu nebola ovplyvnená ich liečbu.

Štúdium dizajnu

Retrospektívna observačná multicentrická štúdia s cieľom definovať prirodzený priebeh z pacientov GC s kostnými metastázami bol vykonaný v 22 talianskych nemocničných centier, v ktorých títo pacienti dostávali diagnostiku a liečbu ochorení od roku 1998 do roku 2011. dáta boli zbierané z GC pacientov všetkých vekových kategórií, ktorí dostávali štandardnú liečbu v súlade s vlastnou každá liečenie praxi lekára a neboli ani do klinických štúdií, ani experimentálnych protokolov. Okrem toho pacienti mali aspoň jeden kostné metastázy v priebehu ochorenia a zomrel na GC alebo žalúdočných komplikácií súvisiacich s rakovinou. V detailoch pacienti boli identifikované ako majúce kostné metastázy, ak dvaja z týchto kritérií boli splnené: lekár hlásené kostné metastázy; kostné metastázy identifikované kostným scanu; Záznam o ožarovanie kosti ako paliatívna terapia; identifikácia kostné metastázy u inej posúdenie zobrazovacie (napr štandardné röntgenové lúče, počítačová tomografia alebo magnetická rezonancia skeletu).

Dáta boli zbierané v ďalšom priebehu ochorenia a pri všetkých liečby rakoviny, vrátane chirurgia, rádioterapie, chemoterapia, a biologickej terapie. Premenné hodnotené zahrnuté vek, pohlavie, histotype, počtu a miesta kostnými metastázami, uzlového pódium, uzlové pitvu, viscerálnej metastázy, status stupňa performance status v okamihu kostných metastáz diagnózu, doba do objavenia sa kostné metastázy, doby do prvej a následnej SRE ( od diagnózy kostné metastázy), typy SRE, prežitie po prvej SRE a typu a doby liečby bisfosfonáty.

Štatistická analýza

Popisná štatistika boli použité pre demografiu pacientov a výskyt SREs. Intervaly prežitie boli stanovené metódou podľa Kaplan-Meiera [6]. Rozdiely v prežitie podľa klinických parametrov alebo ošetrenie boli vyhodnotené pomocou log-rank testu a opísaný v Kaplanove-Meierove metódy [7], pokiaľ nie je uvedené inak. V jednorozmerné modelu, všetky klinické premenné boli hodnotené ako prediktory pre kratšie doby do kostné metastázy, kratšiu dobu od kostných metastáz do SRE a kratšej dobe od kostné metastázy do smrti. Pacienti, ktorí nemali nahranú dátum pre určité udalosti boli cenzurované k dátumu smrti. A konečne, Cox pomerného rizika model bol aplikovaný na analýze multivariačný prežitie. Všetky významné premenné v jednorozmerné modeli boli použité na vytvorenie multivariačný model prežitie a stredné hodnoty boli odvodené z celej mesiace hodnoty skôr než frakcie. software SPSS (verzia 20.00, SPSS, Chicago, IL) bol použitý pre štatistickú analýzu. A P
hodnota menšia ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú

Výsledky

Charakteristiky pacientov

Z analýzy záznamov o viac ako 2000 pacientov zomrelo. GC, sa nechá určiť 208 pacientov (10%) s kostnej metastázy. 59 z nich (28%) malo kostné metastázy v diagnostike a GC 149 (62%) vyvinutý kostné metastázy po GC diagnózy. 137/208 Pacienti zaradení do tejto štúdie (66%) boli muži, v súlade so známou mužského prevahou GC. Stredný vek bol 61 rokov. Histológiu bol črevnej v 38,9% pacientov, rozptýlené v 33,7% a zmiešajú a bližšie neurčené vo zvyšných 27,4%. 81,4% pacientov boli podrobené pitve D2 uzla, zvyšných 18,6% na D1 pitve. 86,3% pacientov tiež viscerálny metastázami (tabuľka 1).

Kostná metastázy

Väčšina pacientov (68,6%) malo viac kostných metastáz a zvyšných 31,4% ukázala jediný lézie. Dlhé kosti boli najčastejším miestom kostné metastázy (52% pacientov) nasledované bedra (38%) a chrbtice (iba 20% s). Osteolytické lézie (52%) boli oveľa rozšírenejšie v tejto skupine, ako tie, zmiešané (25%), zatiaľ čo Osteoblastické lézie neboli tak zriedka, ako sa očakávalo (23%) (tabuľka 2). Menej ako polovica pacientov (31%) malo najmenej jednu SRE zatiaľ čo dva a tri SRE boli hlásené iba 4% a 2% pacientov, resp. Na obrázku 1 sú uvedené a sú v súlade s predchádzajúcou správy teda výskyt rôznych SRE, ožarovanie kosti je najbežnejší SRE (47,1% všetkých akcií), nasleduje patologickú fraktúrou (22,4%), chirurgická (15,3% ) a kompresiu miechy, čo predstavovalo 10,6% z celkového SREs skúsenosťami v tejto analýze. Iba 4,7% všetkých udalostí je reprezentovaný hyperkalcémii.

Prediktívne faktory prežitia po kostných metastáz diagnostiky

jednorozmerné analýze, uvedené v tabuľke 3, ukazuje, že prežitie po stanovení diagnózy kostných metastáz bola významne kratšia u mladšej populácie (menej ako 61 rokov) (P: 0,025), u pacientov predložených D2 lymfatických uzlín pitva (p: 0,009), v ECOG 2/3 pacientov (p: 0,002), a pacientov, ktorí neboli liečení bisfosfonáty (p 0,001). Je zaujímavé, že v viacrozmerné analýzy (tabuľka 4) iba D2 lymfatických uzlín pitva nezávisle koreluje s kratšou prežitia po vzniku ochorenia kostí (P: 0,008; HR: 2,285).

Prediktívne faktory vzniku kostné metastázy

v jednorozmerné analýze (tabuľka 5), ​​stredná doba do nástupu ochorenia skeletu bola podstatne kratšia podľa T fázu (p < 0,001) au pacientov s inými zariadeniami ako čreva a rozptýlené hystology (p: 0,007), pričom G3 tumor (p: 0,026), a ktorý podstúpil na D2 lymfatických uzlín pitva (p: 0,026). Multivariačný analýza (tabuľka 6) ukazuje, že iba D2 lymfatických uzlín pitva nezávisle koreluje s kratšou dobou k diagnóze kostných metastáz (p: 0,013; HR: 2,708).

Skeletové výsledkov a SREs u celkovej populácie

Všetci pacienti GC v rámci tejto štúdie ( N
= 208) ukázala strednej celkovej doby prežitia 14 mesiacov (95% interval spoľahlivosti, 12,025-15,975) a priemerný čas do diagnózu kostnej metastázy 8 mesiacov (95% interval spoľahlivosti, 6.125-9.875 mesiacov). Stredná úroveň maximálnej bolesti kostí, ktorý má skúsenosti po stanovení diagnózy kostnej metastázy 8 mesiacov (rozmedzie 0 až 10), zatiaľ čo stredná úroveň bolesti došlo v čase diagnózy bol 5 mesiacov (rozmedzie 0-9). V tom čase kostných metastáz diagnózy 27% pacientov vykázalo stav ECOG Performance 2 alebo 3. Medián SREs u pacienta bol jeden (rozmedzie 0-3). Priemerná doba do prvej SRE po potvrdenou diagnózou kostné metastázy bol 2 mesiace (95% interval spoľahlivosti, 1.536-0-2.464 mesiacov), čo ukazuje na závažnosti kostné metastázy v GC. Medián času do druhej SRE bol 4 mesiace (CI 95%, 3.457-4.865 mesiacov). Stredná doba prežitia od diagnózy kostnej metastázy bola 6 mesiacov (95% interval spoľahlivosti, 5.068-6.932 mesiacov). Stredná doba prežitia po vývoji prvej SRE bola 3 mesiace (95% interval spoľahlivosti, 2.049-3.951 mesiacov). Medián prežitia u pacientov, ktorí nezažili SRE bol 5 mesiacov (CI 95%, 3.785-6.125 mesiacov). Všetky údaje opísané sú uvedené v tabuľke 7.

Skeletové znalosti a SRE podľa času kostných metastáz vzhľad

Celá populácia bola rozdelená do troch podskupín (synchrónny kostných metastáz, metachronních kostných metastáz a pacientov s iba kostné metastázy) a každý z podskupín bol charakteristický pre nasledovné parametre: klinické, patologické a kostnými metastázami vlastnosťami, SRE a kostrových výsledky. Akýkoľvek významný rozdiel bol zistený z hľadiska veku, pohlavia, histológie, viscerálnej metastázy, typ, miesto a počtu kostných lézií. Je zaujímavé, že u väčšiny pacientov (66,7%), iba s kostnými metastázami skúsenosti, ako je častejšie SRE, žiarenia ku kosti v porovnaní s 55,6% a 52,2% pacientov s synchrónne a metachronních metastáz, v danom poradí. Je zaujímavé, že stredná doba prežitia po kostnými metastázami diagnózy za následok rovnaké (5 mesiacov) v troch skupinách pacientov, čo ukazuje na zlou prognózou sa týka výlučne na prítomnosť ochorenia kostí u pacientov s GC. Všetky dáta sú zhrnuté v tabuľke 8.

bisfosfonáty

Z 208 pacientov s kostnej metastázy, 43,5% sa zmieša s kyselinou zoledrónovou (zol) (vedeného v dávke 4 mg každé 4 týždňov cez 15-minútovej infúzie, s úpravy dávky na základe klírensu kreatinínu), 3,4% získalo pamidronátu (ktorým bol podaný v dávke 90 mg každé 4 týždne cez 2-hodinovej infúzie) a 53,1% nedostala žiadnu liečbu bisfosfonáty (tabuľka 2 ). ZOL bol všeobecne dobre znášaný; Len u jedného pacienta vyvinula osteonekróza čeľuste (ONJ). Pacient s OČ podstúpil počítačová tomografia skenovanie na potvrdenie; no retrospektívnu Adjudication bola vykonaná. Je potrebné poznamenať, že žiadny preventívnu zubnú starostlivosť bola ponúknutá pred bisfosfonáty, pretože mnoho pacientov zaradených do štúdie liečení skôr, než 2006. pacientov liečených zol mal dlhšie stredná doba prežitia po stanovení diagnózy kostnými metastázami v porovnaní s pacientmi naives pre liečbu s bisfosfonáty ( 8 mesiacov [CI%, 6.210-9.790 mesiacov] v porovnaní s 5 mesiacov [CI%, 4.147-5.853 mesiacov], v tomto poradí), ( P
: 0,001, tabuľka 3). Okrem toho, u pacientov, ktorí dostávali zol pred nástupom SRE (31 pacientov) zažili to, po stanovení diagnózy kostných metastáz, v čase, štatisticky významne vyššia ako u pacientov, ktorí nedostávali liečbu bisfosfonáty (7 mesiacov [CI%, 6.790- 12.430 mesiacov] oproti 4 mesiace [CI%, 3.870-6.600 mesiacov], P
: 0,0005). (Obrázok 2).

Diskusia

Pokiaľ je nám známe, táto štúdia je najväčší multicentrická prieskum vyšetrovať prirodzený priebeh kostných metastáz u pacientov s GC. Kostné metastázy bola potvrdená v približne 10% našich pacientov detekčné GC, a toto percento je pomerne vyššia, než sa očakávalo, [8] - [11]. V tejto štúdii boli zahrnutí všetci pacienti s aspoň jedným známym kostné metastázy, naopak, bolo vynechané niekoľko pacientov so zle dokumentovanú kostnej metastázy. Navyše pacienti s zdokumentovaných kostnými metastázami, ale ktorí boli nažive pri vstupe do štúdie, boli vylúčení. Vysoký počet zahrnutých pacientov a reštriktívne kritériá pre zaradenie podporujú spoľahlivosť tohto vplyvu. Medzi 10% pacientov GC s kostnej metastázy, približne tretina je predložená v čase stanovenia diagnózy GC, zatiaľ čo iní vyvinuli kostné metastázy počas progresie ochorenia. Je zaujímavé, že stredná doba prežitia po diagnostikovaní kostných metastáz za následok rovnaké v oboch študijných skupín (5 mesiacov). Okrem toho tieto dve populácie pacientov kostných metastatických GC nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel, pokiaľ ide o klinický, patologický a kostnými metastázami vlastnosťami, SRE a kostrových výsledky. Nedostatok výsledných rozdielov môže byť indikatívne pre zlé prognóze spojené s kostnej ochorenia u pacientov s GC. Iba polovica kostných lézií boli rozkladový a blastov lézie (23%) neboli tak vzácne, ako bolo oznámené predtým v literatúre [12], [13]. Osová kostra bola zapojená iba 20% pacientov GC do prieskumu zahrnuté, frekvencia je nižšia, než bolo pozorované u karcinómu prsníka (83%) [14] alebo hlási Park GC (86%) [15]. Pacienti ukázala väčšina metastatických miest v dlhých kostiach (52%), nasledované podľa bedra (38%) a chrbtice. Avšak, miesta metastatického rastu sa môže riadiť mechanizmom metastáz.

Zo všetkých klinických a patologických parametrov koreloval s mediánom času do diagnózu kostné metastázy a mediánom prežitia po výskyte ochorení skeletu, iba D2 lymfatické uzliny pitvu na viacrozmerné analýzy, vyústil nezávisle koreluje s oboma výsledkami. Okrem toho, v jednorozmerné analýze, uzly staging nekoreluje ani s časom na ochorenia skeletu, ani s prežitím po ochorení kostí (dáta nie sú uvedené). Nie je jasné klinické alebo biologické racionálne vysvetlenie pre tieto korelácia. To je jasne preukázané v literatúre, že v GC počet vyšetrených uzlín je silná nezávislé prediktory lepšie prežitie [16] - [18], a žiadne údaje boli hlásené na potencionálne škodlivého účinku rozsiahle lymfadenektómiou. S skutočné vedomosti, môžeme predpokladať, iba na potenciálne rakovinových buniek kostnej "šírenie efektu" vyvolané D2 pitve. Stredná doba prežitia 6 mesiacov po stanovení diagnózy kostrových metastáz v našej štúdii populácie je vyšší, než bolo oznámené predtým v literatúre [12]. Z tohto dôvodu sa väčšina týchto pacientov môže dôjsť k veľmi ochromujúce kostných komplikácií (tj SRES), ktoré zásadne ovplyvňujú kvalitu ich života. Medián prežitia po vzniku SRE bola iba tri mesiace, možno preto, že agresívnych SREs ktoré ovplyvňujú prežitie alebo iné komplikácie spojené s SRE. Stredná doba do diagnózy kostné metastázy bol 8 mesiacov a stredná doba do prvej SRE bola veľmi krátka (len 2 mesiace), čo zdôrazňuje potrebu účinnej liečby kostnej cielené, ktorého cieľom je oddialiť metastáz vzhľad kostí a SRES. Bisfosfonáty (napríklad zol, pamidronát a klodronát), sú vysoko účinné inhibítory osteoklasty sprostredkovanej resorpcie kostí a sú široko používané pre liečenie a prevenciu SRE z kostných metastáz u solídnych nádorov a mnohopočetného myelómu [18] - [22]. ZOL je jediný bisfosfonát schváleným účinnosť vo všetkých pevných nádorov. Údaje pohľad na účinnosť bisfosfonátov v kostnej karcinómom žalúdka chýba v literatúre. V poslednej dobe sa aktivátor receptoru nukleárnej faktor kappa-B denosumab inhibítora ligand tiež ukázala širokú účinnosť na zníženie SRE u pacientov s kostnej metastázy z pevných nádorov [23] Avšak, denosumab nebol k dispozícii mimo klinickej štúdii počas obdobia trvaného naša analýza retrospektívnu databázy. Naša veľká štúdia, ktorá zahŕňala 90 pacientov liečených zol, ukázal, prvýkrát v literatúre, významné predĺženie času do prvej SRE a zvýšenie strednej doby prežitia po stanovení diagnózy kostnej metastázy. Dohromady tieto údaje môžu podporovať prospešné účinky u pacientov zol GC. Tieto zistenia sú v súlade s nedávno publikovaných dát, ktoré ukazujú, že liečba kyselina zoledrónová významne predĺžiť priemerný čas do prvej SRE a vedú tiež k trendu smerom k zlepšeniu celkového prežitia u pacientov s kostnými metastatickým kolorektálnym karcinómom [24]. Okrem toho, aj keď intravenóznej bisfosfonáty sú dávané do súvislosti s poklesom na rýchlosti podávania závislé na funkciu obličiek [25], v súčasnej štúdii obličkovej bezpečnostný profil zol v GC bola podobná obličkovej bezpečnostného profilu u pacientov bez liečby bisfosfonáty.

Obmedzenie tejto štúdie zahŕňajú jeho retrospektívnu dizajn a zaradiť nevybrané heterogénne skupiny pacientov so všetkými druhmi histologických variantov GC, rovnako ako celý rad protirakovinových terapií. Avšak, typy pacientov zaradených do tejto štúdie predstavujú typický scenár skutočného klinickej praxi. Ďalším obmedzením preskúmania grafu je heterogenita štandardizovaných metód používaných pre detekciu kostné metastázy, pričom každá metóda má vlastný limit detekcie.

Pokiaľ je nám známe, táto retrospektívna analýza je najväčší multicentrická štúdia, ktorá preukázala, že kosť metastázy z GC nie sú tak vzácne, sú všeobecne agresívne a mať za následok pomerne skorým nástupom SRE u väčšiny pacientov.

• Ploche ONE: Mycoplasma hyorhinis Aktivuje NLRP3 inflamazóm a podporuje migrácie a invázie na žalúdočné rakovinu buniek
• Ploche ONE: Enhanced Expression of Long nekódujúca RNA hotair je spojený s rozvoj rakoviny žalúdka