PLoS ONE: Natural History Kwaadaardige botziekte bij maagkanker: Final Resultaten van een Multicenter botmetastase Survey

De abstracte

Achtergrond

botmetastase vertegenwoordigt een toenemend klinisch probleem in gevorderde maagkanker ( GC) als ziektegerelateerde overleving verbetert. In de literatuur weinig gegevens over de natuurlijke geschiedenis van botziekte in GC zijn beschikbaar.

Patiënten en Methoden

Gegevens over clinicopathology, skelet resultaten, skelet-gerelateerde gebeurtenissen (SRE) en bot- gerichte therapieën voor 208 overledenen GC patiënten met aanwijzingen van botmetastasen werden statistisch geanalyseerd.

Resultaten

De mediane tijd tot botmetastase was 8 maanden (CI 95%, 6,125-9,875 maanden) overweegt alles inbegrepen patiënten. Mediane aantal SREs /patiënt was één. Minder dan de helft van de patiënten (31%) trad ten minste enige 4 en 2% trad minimaal twee en drie gebeurtenissen resp. Mediane eerste en tweede SRE waren 2 en 4 maanden, respectievelijk. Mediane overleving na 6 maanden botmetastase diagnose en 3 maanden na de eerste SRE. De mediane overleving bij patiënten die niet ervaren SRE was 5 maanden. Onder de patiënten die zoledroninezuur ontvangen vóór de eerste SRE, de mediane tijd tot verschijning van de eerste SRE was significant verlengd in vergelijking met controle (7 maanden versus 4 maanden voor de controle; P bestellen: 0,0005).

Conclusies

voor zover wij weten, deze retrospectieve analyse is de grootste multicenter studie aangetoond dat botmetastasen van GC niet zo zeldzaam zijn vaak agressief en resulteren in relatief vroege fase van SRE in de meeste patiënten. Inderdaad, onze grote studie die 90 patiënten behandeld met ZOL opgenomen, toonden voor het eerst in de literatuur, een aanzienlijke verlenging van de tijd tot de eerste SRE en toename van de mediane overlevingstijd na de diagnose van botmetastase. Tezamen kunnen deze gegevens de gunstige effecten van ZOL in GC patiënten ondersteunen

Visum:. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) Natural History Kwaadaardige botziekte bij maagkanker: Final Resultaten van een Multicenter botmetastase Survey. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10.1371 /journal.pone.0074402

Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China

Ontvangen: 13 februari 2013; Aanvaard: 1 augustus 2013; Gepubliceerd: 28 oktober 2013

Copyright: © 2013 Silvestris et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. De auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker (GC) is de vierde meest voorkomende. kankerdiagnose wereldwijd bij mannen na longkanker, prostaatkanker en colorectale en de vijfde bij vrouwen na borst-, colorectale, baarmoederhals en long met een verwacht optreden van 640.000 en 350.000 gevallen in 2011 respectievelijk [1]. Ongeveer 8% van de totale gevallen en 10% van de jaarlijkse sterfgevallen door kanker wereldwijd worden toegeschreven aan GC [2]. Curatieve behandeling van lokaal beperkt GC is maagresectie met regionale lymphadenectomy bedoeld om macroscopische en microscopische ziekte te verwijderen. Wanneer omgekeerd gelegen plaatsen betrokken zijn, geen optimale therapeutische strategie is nog niet vastgesteld. Bijna een derde van de patiënten GC presenteert metastatische ziekte en na curatieve resectie, meer dan een derde van alle patiënten uiteindelijk de lever-specifieke recidieven zal ontwikkelen [3]. Naast lever verspreiden, andere belangrijke plaatsen van GC metastase peritoneum, longen en botten. Tot op heden zijn slechts weinig studies verricht naar het ontstaan ​​van botmetastasen in GC, met één rapport gericht op het thema [4]. Bovendien weinig internationale richtlijnen bevelen tot botmetastase routinematig te evalueren op het moment van de diagnose of tijdens de follow-up of farmacologische behandeling. Botmetastasen in GC zijn voornamelijk osteolytische afbreuk te doen aan de integriteit van het bot en het induceren van botpijn. Inderdaad, ze resulteren in aanzienlijke morbiditeit bij patiënten uit de geassocieerde botcomplicaties (SRE), gedefinieerd als pathologische fractuur, de behoefte aan radiotherapie botpijn, chirurgische ingrepen voor het behandelen of dreigende breuk, ruggenmerg en zenuwwortel compressie te voorkomen, en hypercalciëmie [4]. SREs leiden tot significante afname van functionele onafhankelijkheid, het verlies van autonomie en aantasting van de kwaliteit van leven [5] patiënten. Radiotherapie lijkt de meest voorkomende SRE GC patiënten d.w.z. ongeveer 95% van patiënten radiotherapie, 8% daarvan ontwikkelen pathologische fractuur en andere 8% vereisen chirurgische decompressie [4]. Ondanks botmetastase veroorzaakt hoge tarieven van de SRE, heeft dit onderwerp in GC slechts weinig aandacht gekregen. Vroege opsporing en de beschikbaarheid van nieuwe primaire therapieën patiënt overleving verlengd, waardoor het verlaten van patiënten met botmetastasen risico op SRE voor een langere tijd.

Tot slot is dit, voor zover wij weten, de grootste multicenter onderzoek naar de natuurlijke historie van de patiënten met botmetastasen van GC bestaande literatuur.

patiënten en methoden

Ethics statement

Dit multicenter retrospectieve observationele studie is goedgekeurd door de ethische commissie van de coördinator centrum (National Cancer Institute of Bari). Volgens onze ethische commissie, werd een schriftelijke toestemming niet nodig. In feite is dit een retrospectieve observationele studie gezien alleen overleden patiënten bij wie de werving in het onderzoek niet beïnvloed hun behandeling.

Studie ontwerp

Een retrospectieve, observationele multicenter studie gericht op het natuurlijke verloop te definiëren GC patiënten met botmetastase werd uitgevoerd in 22 Italiaanse ziekenhuis centra waarin deze patiënten kregen de diagnose en behandeling van de ziekte van 1998 tot 2011. Er werden gegevens verzameld van GC patiënten van alle leeftijden die standaard behandelingen die in overeenstemming met elk een eigen behandeling van de praktijk van de arts en werden niet opgenomen niet in klinische proeven of experimentele protocollen. Bovendien patiënten hadden ten minste één botmetastase tijdens hun ziekte en stierven GC of gastrische kanker gerelateerde complicaties. In de details, werden de patiënten geïdentificeerd als bot metastase als twee van de volgende criteria zijn voldaan: de arts gemeld bot metastase; bot metastase geïdentificeerd door botscan; record van radiotherapie op het bot als een palliatieve therapie; identificatie van botmetastase andere beeldvormend onderzoek (bijv standaard röntgenstraling, computertomografie scan of MRI van het skelet).

De gegevens werden verzameld gedurende het ziekteverloop en gedurende alle behandelingen van kanker, waaronder chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie, biologische therapie. Variabelen die opgenomen leeftijd, geslacht, histotype, aantal en plaatsen van botmetastase of knooppunt stadium of knooppunt dissectie, viscerale metastasen, ECOG de toestand op het moment van botmetastasen diagnose, tijd tot verschijnen van botmetastase, tijden eerste en volgende SRE ( vanaf de diagnose van botmetastase), SRE types, de overleving na de eerste SRE, en het type en de tijden van bisfosfonaat therapie.

Statistische analyse

beschrijvende statistiek werden gebruikt voor de demografie van de patiënten en de incidentie van SRE. Alle overleving uitgevoerd werden bepaald door de Kaplan-Meier-methode [6]. De verschillen in overleving afhankelijk van de klinische parameters of behandeling werden geëvalueerd door de logranktoets en beschreven door de Kaplan-Meier-methode [7], tenzij anders vermeld. In de univariate model werden alle klinische variabelen berekend als voorspellers voor kortere tijd botmetastase, kortere van botmetastasen en SRE kortere tijd van botmetastasen dood. Patiënten die niet een opgenomen datum voor een bepaalde gebeurtenis had werden gecensureerd op de datum van overlijden. Tenslotte werd het Cox proportional hazards model toegepast op de multivariate overlevingsanalyse. Alle belangrijke variabelen in het model univariate werden gebruikt om de multivariate model overleven bouwen en mediane waarden werden verkregen door het hele maanden waarden plaats fracties. SPSS software (versie 20,00, SPSS, Chicago, IL) werd gebruikt voor statistische analyse. Een P
waarde < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant

Resultaten

Patient kenmerken

De analyse van de gegevens van meer dan 2000 patiënten overleden aan. GC, mag 208 patiënten (10%) identificeren botmetastasen. 59 daarvan (28%) had botmetastase in de GC diagnose en 149 (62%) ontwikkelden botmetastase GC na diagnose. 137/208 patiënten in dit onderzoek (66%) waren mannen, consistent met de bekende mannelijke dominantie van GC. De mediane leeftijd was 61 jaar. Tumor histologie was intestinale in 38,9% van de patiënten, diffuse 33,7% en gemengde plus ongedifferentieerd in de overige 27,4%. 81,4% van de patiënten zijn voorgelegd aan dissectie D2 knooppunt, de resterende 18,6% tot D1 dissectie. 86,3% van de patiënten ontwikkelden ook viscerale metastasen (tabel 1).

Skeletmetastasen

De meerderheid van de patiënten (68,6%) hadden meerdere uitzaaiingen in de botten en de resterende 31,4% toonde enkele laesie. Pijpbeenderen waren de meest voorkomende plaats van botmetastase (52% van de patiënten), gevolgd door de heup (38%) en de wervelkolom (slechts 20% s). Osteolytische laesies (52%) waren veel voor in deze groep dan degene gemengde (25%) terwijl osteoblastische laesies niet zo zeldzaam als verwacht (23%) (tabel 2). Minder dan de helft van de patiënten (31%) minstens één SRE terwijl zijn twee en drie SRE gerapporteerd in slechts 4% en 2% van de patiënten. In figuur 1, zijn de incidentie van verschillende SREs gerapporteerd en zijn in overeenstemming met eerdere rapporten dwz wordt radiotherapie op het bot van de meest voorkomende SRE (47,1% van alle gebeurtenissen), gevolgd door pathologische fractuur (22,4%), chirurgie van het bot (15,3% ) en ruggenmergcompressie, goed voor 10,6% van het totale aantal SRE ervaren in deze analyse. Slechts 4,7% van alle gebeurtenissen wordt vertegenwoordigd door hypercalciëmie.

Voorspellende factoren van overleving na botmetastasen diagnose

De univariate analyse, in tabel 3, blijkt dat de overleving na de diagnose van botmetastasen aanzienlijk was korter bij jongere populatie (< 61 jaar) (p: 0,025), bij patiënten D2 lymfe knopen ingediend dissectie (t: 0,009), bij ECOG 2/3 patiënten (p: 0,002), en bij patiënten niet behandeld met bisfosfonaten (p: 0,001). Intrigerend, in multivariate analyse (Tabel 4) alleen D2 lymfeklieren dissectie onafhankelijk correleert met een kortere overleving na botziekte voorval (t: 0,008; HR: 2.285).

Voorspellende factoren van het begin van het bot metastase

in univariate analyse (Tabel 5), de mediane tijd tot het optreden van skelet ziekte was significant korter volgens T-stadium (p < 0,001) en bij patiënten met uitzondering intestinale als diffuse hystology (t: 0,007), met G3 tumor (p: 0,026), en die had ondergaan D2 lymfeklieren dissectie (p: 0.026). De multivariate analyse (tabel 6) blijkt dat slechts D2 lymfeklieren dissectie onafhankelijk gecorreleerd met een kortere tijd om de diagnose van botmetastasen (t: 0,013; HR: 2.708).

Skeletal uitkomsten en SRE in de totale populatie

Alle GC patiënten opgenomen in dit onderzoek ( N
= 208) toonde een mediane overleving tijd van 14 maanden (CI 95%, 12,025-15,975) en een mediane tijd tot de diagnose van botmetastase van 8 maanden (95% CI, 6,125-9,875 maanden). De mediaan van de maximale botpijn ervaren na diagnose van botmetastase was 8 maanden (range, 0-10), terwijl de mediane pijn met ervaring op het moment van diagnose was 5 maanden (range, 0-9). Op het moment van botmetastasen diagnose, 27% van de patiënten vertoonde een ECOG performance status van 2 of 3. Het mediane aantal SREs ervaren door patiënten was één (range, 0-3). De mediane tijd tot de eerste SRE na bevestigde diagnose van botmetastase was 2 maanden (CI 95%, 1.536-0-2.464 maanden), een indicatie van de ernst van de botmetastase in GC. De mediane tijd tot de tweede SRE was 4 maanden (CI 95%, 3,457-4,865 maanden). Mediane overleving van de diagnose van botmetastase was 6 maanden (CI 95%, 5,068-6,932 maanden). Mediane overleving na de ontwikkeling van het eerste SRE was 3 maanden (95% CI, 2,049-3,951 maanden). Mediane overleving bij patiënten ondervonden SRE was 5 maanden (95% CI, 3,785-6,125 maanden). Alle genoemde gegevens zijn vermeld in tabel 7.

Skeletal uitkomsten en SRE naar tijd van botmetastasen verschijning

De hele bevolking was verdeeld in drie subpopulaties (synchroon botmetastasen, metachrone botmetastasen en patiënten met alleen botmetastasen) en elke subgroepen werd gekarakteriseerd op de volgende parameters: klinische, pathologische en botmetastasen kenmerken, SRE en skelet resultaten. Geen significant verschil werd gevonden in termen van leeftijd, geslacht, histologie, viscerale metastasen, type, locatie en het aantal bot laesies. Intrigerend is het merendeel van de patiënten (66,7%) met alleen botmetastasen ervaren, omdat de frequentere SRE, straling been tegenover 55,6% en 52,2% van de patiënten met synchrone metachrone metastasen resp. Interessant mediane overleving na botmetastasen diagnose geleid hetzelfde (5 maanden) in de drie groepen patiënten, indicatief voor de slechte prognose strikt verband houden met de aanwezigheid van botziekte GC patiënten. Alle gegevens worden samengevat in tabel 8.

bisfosfonaten

Van de 208 patiënten met botmetastase, werden 43,5% behandeld met zoledroninezuur (ZOL) (toegediend in een dosis van 4 mg om de 4 weken via een 15 minuten durende infusie, met aanpassingen van de dosering op basis van de creatinineklaring), ontvingen 3,4% pamidronaat (toegediend in een dosis van 90 mg elke 4 weken via 2 uur durende infusie), en 53,1% had geen bisfosfonaat behandeling (tabel 2 niet ontvangen ). ZOL was over het algemeen goed verdragen; slechts één patiënt ontwikkelde osteonecrose van de kaak (ONJ). Patiënt met ONJ onderging een CT-scan ter bevestiging; geen terugwerkende jurering werd uitgevoerd. Hierbij moet worden opgemerkt dat er geen preventieve tandheelkundige zorg werd aangeboden voordat therapie met bisfosfonaten, omdat veel patiënten opgenomen in de studie kregen een behandeling voor 2006. Patiënten die ZOL behandeling hadden een langere mediane overleving na de diagnose van botmetastase in vergelijking met patiënten Naives voor behandeling met bisfosfonaten ( 8 maanden [CI%, 6,210-9,790 maanden] versus 5 maanden [CI%, 4,147-5,853 maanden], respectievelijk) ( P bestellen: 0,001, tabel 3). Bovendien hebben patiënten die ZOL die vóór het begin van SRE (31 patiënten) is ondervonden, de diagnose van botmetastasen, in een tijd statistisch hoger dan patiënten die geen behandeling ontvingen met bisfosfonaten (7 maanden [CI%, 6.790- 12,430 maanden] versus 4 maanden [CI%, 3,870-6,600 maanden], P bestellen: 0,0005). (Figuur 2).

Discussie

Voor zover ons bekend, deze studie is de grootste multicenter onderzoek onderzoek naar de natuurlijke geschiedenis van botmetastasen bij patiënten met GC. Botmetastase werd bevestigd bij ongeveer 10% van de gescreende GC patiënten, en dit percentage vrij hoger dan verwacht [8] - [11]. In deze studie, alle patiënten met ten minste één bekende botmetastase bevatten, omgekeerd, verschillende patiënten met slecht gedocumenteerde botmetastasen werden weggelaten. Bovendien, patiënten met gedocumenteerde botmetastasen, maar die leven in de studie waren, werden uitgesloten. Het hoge aantal opgenomen patiënten en het restrictieve inclusie criteria ondersteunen de betrouwbaarheid van deze inval. Onder de 10% GC patiënten met botmetastase, ongeveer eenderde heeft dit tijdens de initiële diagnose GC, terwijl de andere botmetastase ontwikkeld tijdens ziekteprogressie. Interessant mediane overleving na botmetastasen diagnose resulteerde hetzelfde in beide studiegroepen (5 maanden). Bovendien hebben deze twee populaties van bot uitgezaaide GC patiënten toonden geen significant verschil in termen van klinische, pathologische en botmetastasen kenmerken, SRE en skelet resultaten. Het gebrek aan resultaat verschillen kunnen wijzen op de slechte prognose verbonden botziekte GC patiënten. Slechts de helft van botletsels waren lytische en blastische laesies (23%) waren niet zo zeldzaam als eerder in de literatuur [12], [13]. De axiale skelet betrokken was slechts 20% GC patiënten in het onderzoek opgenomen, de frequentie lager dan die waargenomen bij borstkanker (83%) [14] of gerapporteerd door Park GC (86%) [15]. Patiënten vertoonden de meeste metastasen in lange botten (52%), gevolgd door heup (38%) en wervelkolom. Echter, plaatsen van metastatische groei beheerst door het mechanisme van metastase.

Van alle klinische en pathologische parameters gecorreleerd met een mediane tijd tot de diagnose van botmetastase en de mediane overleving na skeletaandoeningen verschijning, alleen D2 lymfeklieren dissectie bij multivariate analyse resulteerde onafhankelijk gecorreleerd met beide uitkomsten. Bovendien, in univariate analyse knooppunten staging niet gecorreleerd geen tijd om botziekte, noch overleving na botziekte (gegevens niet getoond). Er is geen duidelijke klinische of biologische rationale voor het verklaren van deze correlaties. Het wordt duidelijk aangetoond in de literatuur dat GC het aantal onderzochte knooppunten is een sterke onafhankelijke voorspellers van betere overleving [16] - [18] en geen gegevens zijn gerapporteerd op mogelijke schadelijke gevolgen van een uitgebreide lymfadenectomie. Met behulp van de kennis kunnen we alleen maar veronderstellen over een mogelijke kankercel "bone verspreiden effect" veroorzaakt door D2 dissectie. De mediane overlevingstijd van 6 maanden na de diagnose van skeletale metastase in studiepopulatie is hoger dan eerder gerapporteerd in de literatuur [12]. Om deze reden is de meerderheid van deze patiënten kan zeer slopende skeletale complicaties (dat wil zeggen SRE), die diep hun kwaliteit van leven van invloed te ervaren. De mediane overleving na SRE voorval was slechts 3 maanden, mogelijk als gevolg van agressieve SREs invloed zijn op overleving, of andere complicaties in verband met SRE. De mediane tijd tot de diagnose van botmetastase was 8 maanden en de mediane tijd tot de eerste SRE was erg kort (slechts 2 maanden), waardoor de noodzaak van effectieve-bone gerichte therapie gericht op botmetastase uiterlijk en SRE vertragen benadrukken. Bisfosfonaten (zoals ZOL, pamidronaat en clodronaat) zijn zeer effectieve remmers van osteoclast-gemedieerde botresorptie en zijn op grote schaal gebruikt voor de behandeling en preventie van SRE botmetastasen van solide tumoren en multiple myeloom [18] - [22]. ZOL is de enige bisfosfonaat met goedgekeurde werkzaamheid in alle vaste tumoren. Perspectief gegevens over de werkzaamheid van bisfosfonaten in het bot uitgezaaide maagkanker ontbreken in de literatuur. Meer recent werd de receptoractivator van nucleaire factor kappa-B ligandremmer denosumab ook aangetoond brede werkzaamheid van SRE verminderen bij patiënten met botmetastase van vaste tumoren [23] echter denosumab niet beschikbaar buiten een klinische proef in de opgespannen door periode onze retrospectieve database-analyse. Onze grote studie die 90 patiënten behandeld met ZOL opgenomen, toonden voor het eerst in de literatuur, een aanzienlijke verlenging van de tijd tot de eerste SRE en toename van de mediane overlevingstijd na de diagnose van botmetastase. Tezamen kunnen deze gegevens de gunstige effecten van ZOL in GC patiënten te ondersteunen. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de recent gepubliceerde gegevens waaruit blijkt dat zoledroninezuur behandeling mediane tijd aanzienlijk te verlengen tot de eerste SRE en leidt ook tot een trend in de richting van een verbeterde algehele overleving in het bot uitgezaaide darmkanker patiënten [24]. Bovendien, hoewel intraveneuze bisfosfonaten zijn geassocieerd met dosis en infusiesnelheid-afhankelijke afname in nierfunctie [25], in deze studie de renale veiligheidsprofiel van ZOL in GC was vergelijkbaar met de renale veiligheidsprofiel bij patiënten niet behandeld met bisfosfonaten.

Beperkingen van deze studie omvatten de retrospectieve en integratie van een ongeselecteerde heterogene groep van patiënten met alle soorten histologische varianten van GC, alsmede diverse antikanker therapieën. De categorieën patiënten in dit onderzoek geven de typische scenario van een echte klinische praktijk. Een andere beperking van een grafiek beoordeling is de heterogeniteit van gestandaardiseerde methoden voor het detecteren van botmetastasen, waarbij elke methode zijn eigen detectiegrens.

Voor zover wij weten, deze retrospectieve analyse is de grootste multicenter studie demonstreren dat bot metastasen van GC niet zo zeldzaam zijn vaak agressief en resulteren in relatief vroege fase van SRE in de meeste patiënten.

• PLoS ONE: Mycoplasma hyorhinis activeert de NLRP3 inflammasoom en bevordert de migratie en invasie van maagkanker Cells
• PLoS ONE: verhoogde expressie van Long niet-coderende RNA hetelucht wordt geassocieerd met de ontwikkeling van maagkanker