Plos ONE: Naravna zgodovina malignega boleznijo kosti želodčnega raka: Končni rezultati raziskave Večsrediščna kostnih metastaz

Povzetek

Ozadje

Bone metastaze predstavlja večjo klinični problem pri napredovalem raku želodca (GC), kot je preživetje v zvezi z boleznijo izboljša. V literaturi je zelo malo podatkov o naravni zgodovini bolezni kosti v GC so na voljo.

Bolniki in metode

Podatki o clinicopathology, rezultatov okostja, povezanih z okostjem povezanih dogodkov (SRE), in kostni usmerjene terapije za 208 bolnikov, umrlih GC z znaki kostne metastaze smo statistično obdelali.

Rezultati

Mediani čas do kostnih metastaz je bil 8 mesecev (CI 95%, 6.125-9.875 mesecev) razmišljajo vse vključeno bolnikov. Srednje število Sreš /bolnik je bil eden. Manj kot polovica bolnikov (31%) je prišlo do vsaj enega in samo 4 in 2% imeli najmanj dva in tri dogodke, oz. Mediana vrednost časa do prvega in drugega SRE bili 2 in 4 mesece, v tem zaporedju. Mediana preživetja je bila 6 mesecev po kosti metastaz diagnozo in 3 mesece po prvem SRE. Mediana preživetja pri bolnikih, ki niso izkusili Sreš je bil 5 mesecev. Med bolniki, ki so prejemali zoledronske kisline pred prvega SRE, srednji čas do pojava prvega SRE je signifikantno podaljšana v primerjavi s kontrolo (7 mesecev vs 4 mesece za nadzor; P
: 0,0005).

Sklepi

za naše znanje, to retrospektivna analiza je največji multicentrična študija dokazati, da kostnih metastaz pri GC niso tako redki, so pogosto agresiven in povzroči relativno zgodnji pojav SRE pri večini bolnikov. Dejansko, naši veliki študiji, ki je vključevala 90 bolnikov, zdravljenih z ZOL, je pokazala, prvič v literaturi, znatno podaljšanje časa do prvega SRE in povečanje v času srednje preživetja po diagnozi kostnih metastaz. Skupaj, lahko ti podatki potrjujejo pozitivne učinke ZOL pri bolnikih GC

Navedba. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) Naravna zgodovina malignega boleznijo kosti želodčnega raka: dokončnih rezultatov ankete multicentrično kostnih metastaz. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10,1371 /journal.pone.0074402

Urednik: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kitajska

Prejeto: 13. februar 2013; Sprejeto: 1. avgust 2013; Objavljeno: 28. oktober 2013

Copyright: © 2013 Silvestris et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

nasprotujočimi si interesi. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca (GC) je četrti najpogostejši. diagnoza rak na svetu pri moških po pljuč, prostate in debelega črevesa ter petina pri ženskah sledi dojke, debelega črevesa, materničnega vratu in pljuč s pričakovano pojavnost 640.000 in 350.000 primerov v letu 2011, in sicer [1]. Približno 8% vseh primerov in 10% smrti letnih raka po vsem svetu pripisujejo GC [2]. Kurativno zdravljenje lokalno omejena GC želodca resekcijo z regionalno limfadenektomijo namenjen odpravi makroskopske in mikroskopske bolezni. Nasprotno, ko gre za oddaljeni strani, je še bila vzpostavljena optimalna terapevtska strategija. Skoraj ena tretjina bolnikov GC predstavlja metastatsko bolezen in po kurativno resekcijo, več bo ena tretjina vseh bolnikov sčasoma razvije ponovitev posamezne jeter [3]. Poleg tega, da širi jeter, drugih večjih mest v GC metastaz so trebušne votline, pljuča in kosti. Do danes je bilo le nekaj študij o nastopu kostnih metastaz v GC, z eno poročilo osredotoča na temo [4]. Poleg tega je nekaj mednarodne smernice priporočajo rutinsko oceni kostne metastaze v času diagnoze ali med spremljanjem ali farmakološkega zdravljenja. Metastazami v kosteh v GC se v glavnem osteolitična škodujejo celovitosti kosti in indukcijo bolečine v kosteh. Dejansko imajo za posledico znatno obolevnost pacientov iz pridruženih povezanih z okostjem povezanih dogodkov (SRE), ki je opredeljena kot patološki zlomi, da je treba za radioterapijo za bolečine v kosteh, kirurških posegov za zdravljenje ali preprečevanje grozečo zlom, hrbtenjačo in živčnih korenin stiskanje, in hiperkalciemija [4]. SRE povzroči znatno zmanjšanje funkcionalne neodvisnosti, izgubo avtonomije in oslabitev kakovost bolnikovega življenja [5]. Zdi se, radioterapija, da je najpogostejši SRE pri bolnikih GC to je približno 95% bolnikov, ki so prejemali radioterapijo, 8% jih razvije patološke zlome in še 8% potrebno kirurško dekompresijo [4]. Kljub kostne metastaze povzroča visoko stopnjo SRE, je ta tema v GC prejela le malo pozornosti. Zgodnje odkrivanje in razpoložljivost novih osnovnih terapij druge preživetje bolnikov, zaradi česar bolniki s kostnimi metastazami grozi SRE za daljši čas.

Na koncu je to, da nam je znano, je največji multicentrična študija preiskuje naravno zgodovino bolnikov z zasevki v kosteh od GC obstajajo v literaturi.

bolniki in metode

Etika izjava

To multicentrični retrospektivno opazovalno raziskavo je odobril Odbor za etiko za koordinatorja centra (National Cancer Institute Bari). Glede na naše Odbor za etiko, pisno soglasje ni potrebno. V bistvu je to retrospektivna opazovalna študija, če upoštevamo samo umrl bolnikov, pri katerih zaposlovanje v raziskavi ni vplival na njihovo obravnavo.

zasnova študija

A retrospektivna, opazovalna multicentrična študija naj bi se opredelila naravno zgodovino o je bila opravljena pri bolnikih GC s kostnimi metastazami v 22 italijanskih bolnišničnih centrih, v katerih so ti bolniki prejemali diagnozo in zdravljenje bolezni, od leta 1998 do 2011. Podatki so bili zbrani od bolnikov GC vseh starosti, ki so prejeli standardnih zdravljenj v skladu z vsako lasten zdravljenje prakse zdravnikovo in niso bili vključeni niti v kliničnih preskušanjih niti eksperimentalnih protokolov. Poleg tega so imeli bolniki vsaj eno kostne metastaze v času njihove bolezni in umrl GC ali želodca zapletov, povezanih z rakom. Podrobneje so bili bolniki ugotovljeno, da ima kostnih metastaz, če so izpolnjeni najmanj dve od naslednjih meril: zdravnik poročali kostne metastaze; kostne metastaze ugotovila kosti skeniranja; Zapis radioterapijo do kosti kot paliativni terapiji; identifikacija kostne metastaze, ki ga drugi oceni slikanje (npr standardni x-žarki, računalniška tomografija skandiranje, ali slikanje z magnetno resonanco skeleta).

Podatki so bili zbrani v celotnem poteku bolezni in med vsemi zdravljenja raka, vključno z operacijo, terapija z obsevanjem, kemoterapijo in biološke terapije. Spremenljivke ocenjevali vključeni starost, spol, histotype, število in mesta s kostnimi metastazami, vozla oder, vozla disekcijo, visceralne metastaze, stanje zmogljivosti ECOG v trenutku kostnih metastaz diagnoze, čas do pojava kostne metastaze, čas za prvo in nadaljnje SRE ( od diagnoze kostne metastaze), vrste sre, preživetje po prvi SRE ter vrsti in času zdravljenja z bisfosfonati s.

Statistična analiza

Opisna statistika so bili uporabljeni za demografijo bolnikov in pojavnosti SRE. Vse intervali za preživetje smo določili po metodi Kaplan-Meier [6]. Razlike v preživetju v skladu s kliničnimi parametri ali zdravljenja so bile ocenjene s testom log-ranga in po metodi Kaplan-Meier [7], razen če ni določeno drugače opisati. V univariantne modelu, so bile vse klinične spremenljivke ocenili kot prediktorji za krajši čas do kostnih metastaz, krajši čas zaradi kostnih metastaz na SRDAP in krajši čas zaradi kostnih metastaz do smrti. Pri bolnikih, ki niso imeli posneto datum za poseben dogodek so bili cenzurirani na dan smrti. Na koncu je bil Cox sorazmernih tveganj model uporabili tudi pri analizi multivariatno preživetja. Vse pomembne spremenljivke v univariantne modela so bili uporabljeni za izgradnjo multivariatno model preživetja in srednje vrednosti so bile pridobljene iz celega meseca vrednosti, namesto frakcij. SPSS programska oprema (verzija 20.00, SPSS, Chicago, IL), je bila uporabljena za statistično analizo. A P
vrednost < 0.05 smo imeli statistično značilno

Rezultati

Značilnosti bolnikov

Analiza zapisov več kot 2000 bolnikov, umrl. GC, pustimo, da prepoznajo 208 bolnikov (10%) s kostnimi metastazami. 59 od njih (28%) je imelo kostne metastaze pri diagnozi GC in 149 (62%) razvilo kostne metastaze po GC diagnozi. 137/208 bolniki v tej raziskavi (66%) je bilo moških, v skladu z dobro znano moško prevlado GC. Srednja starost je bila 61 let. Histologijo tumorja je črevesna pri 38,9% bolnikov, razpršijo 33,7% in mešano plus nediferencirani v preostalih 27,4%. 81,4% bolnikov, ki so bili predloženi za seciranje D2 vozlišča, preostalih 18,6% na D1 seciranje. 86,3% bolnikov, ki so razvili tudi visceralnih zasevkov (tabela 1).

podvozja metastaze

Večina bolnikov (68,6%) je imela več metastazami v kosteh, preostalih 31,4%, so pokazali eno lezije. Dolge kosti bila najpogostejši mesto kostnih metastaz (52% bolnikov), čemur sledi kolka (38%) in hrbtenice (le 20% -ov). Osteolitičnimi poškodbe (52%) pa so bili precej bolj razširjena v tej skupini kot mešanih tistih (25%), medtem ko Osteoblastne poškodbe niso bile tako redke, kot je bilo pričakovano (23%) (tabela 2). Manj kot polovica bolnikov (31%) pojavil vsaj en SRE, medtem ko so poročali o dveh ali treh SRE le 4% in 2% bolnikov. Na sliki 1, so poročali pojavnost različnih SRE, in so v skladu s prejšnjimi poročili in sicer je obsevanje kosti najpogostejši SRE (47,1% vseh dogodkov), ki mu sledi patološke zlome (22,4%), operacija kosti (15,3% ) in s kompresijo hrbtenjače, kar predstavlja 10,6% celotnega števila SRE izkušeni v tej analizi. Le 4,7% vseh dogodkov predstavlja hiperkalciemija.

Predvidevanje dejavniki za preživetje po kostnih metastaz diagnozo

univariatne analize, navedene v tabeli 3, kaže, da po tem, ko je bilo preživetje diagnoza kostnih metastaz bistveno krajša v mlajši populaciji (< 61 let) (p: 0,025), pri bolnikih, predloženih D2 bezgavk disekcijo (p: 0,009), v ECOG 2/3 bolnikov (p: 0,002), in pri bolnikih, ki se ne zdravijo z bisfosfonati (p: 0,001). Zanimivo, v multivariatne analize (tabela 4), le D2 bezgavke seciranju neodvisno povezana s krajšim preživetjem po nastanku bolezni kosti (p: 0,008; HR: 2.285).

Predvidevanje dejavniki pojava kostne metastaze

v univariantne analize (tabela 5), ​​mediani čas do nastopa skeletne bolezni je bil bistveno krajši po stopnji T (p < 0,001) in pri bolnikih z drugimi kot črevesne in razpršeni hystology (p: 0,007), z G3 tumor (p: 0,026), in ki so bili opravljeni na D2 bezgavke seciranje (p: 0,026). Multivariatna analiza (tabela 6) je razvidno, da le D2 bezgavke seciranju neodvisno povezana s krajšim diagnozi kostnih metastaz (p: 0,013; HR: 2,708).

podvozja rezultatov in SRE, v celotni populaciji

Vsi bolniki GC vključeni v to študijo ( N
= 208) je pokazala mediano celotni čas preživetja 14 mesecev (CI 95% 12,025-15,975) in mediani čas do diagnoze kostne metastaze 8 mesecev (CI 95%, 6.125-9.875 mesecev). Mediana stopnja največje bolečine v kosteh, ki ima izkušnje po diagnozi kostne metastaze je bil 8 mesecev (razpon 0-10), medtem ko je bila mediana raven bolečine doživeli v času diagnoze 5 mesecev (razpon 0-9). Na čas metastazami v kosteh diagnozo, 27% bolnikov je pokazala Status je ECOG uspešnosti 2 ali 3. Mediana število SRE bolniki doživeli je bil eden (razpon 0-3). Mediani čas do prvega SRE po potrjeno diagnozo kostne metastaze je 2 meseca (CI 95%, 1.536-0-2.464 mesecev), ki kažejo na resnost kostne metastaze v PK. Mediani čas do drugega SRDAP je bil 4 mesece (CI 95%, 3.457-4.865 mesecev). Mediana preživetja od diagnoze kostne metastaze je 6 mesecev (CI 95%, 5.068-6.932 mesecev). Mediana preživetja po razvoju prvega SRE je bil 3 mesece (CI 95%, 2.049-3.951 mesecev). Mediana preživetja pri bolnikih, ki niso izkusili Sreš je bil 5 mesecev (CI 95%, 3.785-6.125 mesecev). Vsi podatki, opisani so navedene v tabeli 7.

podvozja rezultati in SRE po času metastazami v kosteh videz

Celotna populacija je bila razdeljena na tri skupinami prebivalstva (sinhrono kostnih metastaz, metachronous metastazami v kosteh in bolnikov z le metastaze v kosteh) in vsak podskupine bila značilna za naslednje parametre: značilnosti klinični, patološki in metastazami v kosteh, SRE in skeletnih rezultatov. Vsako pomembna razlika je bilo glede na starost, spol, histologijo visceralnih metastaz, vrste, lokacije in število kostnih poškodb. Zanimivo, večina bolnikov (66,7%) samo z metastazami v kosteh izkušeni, kot pogostejše SRDAP, sevanje kosti v primerjavi z 55,6% in 52,2% bolnikov s sinhroni in metachronous metastazami oz. Zanimivo je, da mediana preživetja po metastazami v kosteh diagnoza povzročila ista (5 mesecev) v treh skupinah bolnikov, ki kažejo na slabo prognozo je tesno povezano s prisotnostjo kostne bolezni pri bolnikih z GC. Vsi podatki so zbrani v tabeli 8.

zdravljenjem z bisfosfonati

Med 208 bolniki s kostnimi metastazami so 43,5% zdravljenih s zoledronske kisline (ZOL) (upravlja v odmerku 4 mg vsake 4 tednih preko 15-minutne infuzije, s prilagoditvami odmerka glede na očistek kreatinina), 3,4% pa pamidronat (v odmerku 90 mg vsake 4 tedne po 2-urni infuziji), in 53,1% ni prejela nobenega zdravljenja z bisfosfonati (tabela 2 ). ZOL je bila na splošno dobro prenašajo; samo en bolnik razvita osteonekrozo čeljusti (ONJ). Bolnik s ONJ doživela računalniški tomografiji za potrditev; ne za nazaj, sojenje je bilo opravljeno. Opozoriti je treba, da ni bil preventivno zobozdravstvo na voljo pred začetkom zdravljenja z bisfosfonati, saj je veliko bolnikov, vključenih v študijo zdravili pred 2006. Pri bolnikih, ki se zdravijo ZOL imeli več srednji čas preživetja po diagnozi kostnih metastaz v primerjavi z bolniki naives za zdravljenje z bisfosfonati ( 8 mesecev [CI%, 6.210-9.790 mesecev] proti 5 mesecev [CI%, 4.147-5.853 mesecev], v tem zaporedju) ( P
: 0,001, tabela 3). Poleg tega so pri bolnikih, ki so prejemali ZOL pred nastopom SRDAP (31 bolnikov) doživeli, po diagnozi kostnih metastaz, v času statistično višji kot pri bolnikih, ki niso prejemali zdravljenja z bisfosfonati (7 mesecev [CI%, 6.790- 12.430 mesecev] v primerjavi s 4 mesec [CI%, 3.870-6.600 mesecev], P
: 0,0005). (Slika 2).

Pogovor

Za naše znanje, ta študija je največji multicentrična raziskava preiskuje naravno zgodovino metastazami v kosteh pri bolnikih z GC. Bone metastaze je bil potrjen v približno 10% naših pregledanih bolnikov GC, in ta odstotek je precej višja od pričakovane [8] - [11]. V tej študiji so bili vključeni vsi bolniki z vsaj enim znanim kostne metastaze, nasprotno, so bili izpuščeni več bolnikov s slabo dokumentirano kostnih metastaz. Še več, bolniki z dokumentiranimi kostnih metastaz, vendar so bili živi ob vstopu v študijo, so bili izključeni. Visoko število vključenih bolnikov in merila omejevalni vključitev podpirajo zanesljivost te pojavnosti. Med 10% bolnikov GC s kostnimi metastazami, približno ena tretjina jo predstavili ob začetnem GC diagnozo, medtem ko so ostali razviti kostne metastaze pri napredovanju bolezni. Zanimivo je, da mediana preživetja po kostne metastaze diagnoze posledica enaka v obeh študijskih skupinah (5 mesecev). Še več, ti dve populacije kosti bolnikov z metastatskim GC ni pokazala nobene bistvene razlike v smislu značilnosti klinični, patološki in metastazami v kosteh, SRE in skeletnih rezultatov. Pomanjkanje razlik rezultat bi bil lahko kažejo na slabo prognozo, povezane z boleznijo kosti pri bolnikih GC. Le polovica kostnih poškodb so litičen in blastnimi poškodbe (23%), ki niso bili tako redki, kot smo že poročali v literaturi [12], [13]. Aksialni skelet je bil vključen v samo 20% bolnikov, GC, vključenih v raziskavo, je frekvenca nižja od tiste, opažene pri raku dojke (83%) [14] ali poročajo Park v GC (86%) [15]. Bolniki so pokazali, da večina metastatskih mest v dolgih kosti (52%), sledijo kolka (38%) in hrbtenice. Vendar pa lahko mesta metastatske rasti ureja mehanizem metastaz.

Med vsemi kliničnih in patoloških parametrov soodvisnih z mediano časa do diagnoze kostnih metastaz in mediane preživetja po videzu skeletne bolezni, le D2 bezgavke disekcijo na multivariatne analize, povzročil neodvisno povezana z obema rezultatov. Poleg tega je v univariantne analizi vozlišča odrska ni v korelaciji niti s časom do skeletne bolezni, niti s preživetjem po kostne bolezni (podatki niso prikazani). Ni jasno klinično ali biološko racionalno za razlago teh korelacij. To je jasno pokazala v literaturi, da je število pregledanih vozlišč v GC močan neodvisni napovedni dejavnik boljšega preživetja [16] - [18], ni podatkov, so poročali o potencialno škodljiv učinek obsežnega limfadenektomijo. Z dejanskim znanjem, lahko predpostavljamo, samo na potencialno rakave celice "širjenja kosti učinek", ki ga D2 seciranje sprožil. Mediana časa preživetja 6 mesecev po diagnozi skeletne metastaze v naši raziskavi prebivalstva je višja kot smo že poročali v literaturi [12]. Iz tega razloga se lahko večina teh bolnikov ima zelo izčrpajoče skeletne zapletov (tj Sreš), ki močno vplivajo na kakovost njihovega življenja. Mediana preživetja po SRE nastopu je bila le 3 mesece, verjetno zaradi agresivnih SRE, ki vplivajo na preživetje, ali drugih zapletov, povezanih z SRE. Mediani čas do diagnoze kostne metastaze je bil 8 mesecev in mediani čas do prvega SRE je zelo kratka (le 2 meseca), kar kaže na potrebo po učinkovitem ciljno kosti terapijo s ciljem, da odloži kosti metastaz videz in Sreš. Bisfosfonati (kot ZOL, pamidronata in klodronata) so zelo učinkoviti inhibitorji osteoklasti resorpcije kosti in so se pogosto uporablja za zdravljenje in preprečevanje Sreš iz kostnih zasevkov v solidnih tumorjev in diseminiranim plazmocitomom [18] - [22]. ZOL je edina bisfosfonat z odobrenim učinkovitosti v vseh solidnih tumorjev. Perspektive podatki o učinkovitosti bisfosfonatov na kostno metastatskega raka želodca manjkajo v literaturi. V zadnjem času se je aktivator receptor kapa-B zaviralcev ligand denosumabom jedrski faktor pokazala tudi veliko učinkovitost pri zmanjšanju SRE pri bolnikih s kostnimi metastazami iz trdnih tumorjev [23] pa Denosumab ne v obdobju, ki ga nastavi bilo na voljo izven kliničnega preskušanja naše retrospektivne analize baze podatkov. Naša velika raziskava, ki je vključevala 90 bolnikov, zdravljenih z ZOL, je pokazala, prvič v literaturi, znatno podaljšanje časa do prvega SRE in povečanje v času srednje preživetja po diagnozi kostnih metastaz. Skupaj, lahko ti podatki potrjujejo pozitivne učinke ZOL pri bolnikih GC. Te ugotovitve so v skladu z nedavno objavljenimi podatki, ki kažejo, da je zdravljenje zoledronske kisline bistveno podaljša mediano časa do prvega SRE in vodi, kot tudi za trend k izboljšanju celokupnega preživetja v kosti bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke [24]. Poleg tega, čeprav je bilo intravenoznih bisfosfonati povezana z obrestno mero, odvisno od zmanjšanja odmerka in infuzijskih ledvične funkcije [25], v sedanji študiji ledvične varnostni profil ZOL v GC je bila podobna ledvic varnostnim profilom pri bolnikih, ki niso zdravljenih z bisfosfonati.

Omejitev te raziskave vključujejo njegovo retrospektivno oblikovanje in vključitev neizbranega heterogenih kohorti bolnikov z vsemi vrstami histološke variant GC, kakor tudi vrsto zdravil proti raku. Vendar vrste bolnikov, vključenih v to študijo predstavlja tipičen scenarij pravi klinični praksi. Druga omejitev pregled grafikona je heterogenost standardiziranih metod za odkrivanje kostnih metastaz, vsak metodologija ima svojo mejo detekcije.

Za naše znanje, to retrospektivna analiza je največji multicentrična študija, dokazati, da je kost metastaze iz GC niso tako redki, so pogosto agresiven in povzroči relativno zgodnji pojav SRE pri večini bolnikov.

• Plos ONE: Mycoplasma hyorhinis Aktivira NLRP3 Inflammasome in spodbuja migracije in invazije želodčnega raka celic
• Plos ONE: Okrepljeno Izražanje Long nekodiranih RNA HotAir je povezana z razvojem želodca Cancer