PLOS ONE: história natural da doença ósseo maligno no câncer gástrico: Resultados finais de um Multicenter metástase óssea Survey

Abstract

Fundo

metástase óssea representa um problema clínico cada vez maior no cancro gástrico avançado ( GC) como a sobrevivência relacionada com a doença melhora. Na literatura, poucos dados sobre a história natural da doença óssea em GC estão disponíveis.

Pacientes e Métodos

Os dados sobre clinicopathology, os resultados esqueléticos, complicações ósseas (SRE) e de ossos terapias direcionadas para 208 pacientes falecidos GC com evidência de metástase óssea foram analisados ​​estatisticamente.

resultados

O tempo médio para metástases ósseas foi de 8 meses (IC 95%, 6.125-9.875 meses) considerando todos incluídos pacientes. número médio de SRE /paciente era um deles. Menos de metade dos pacientes (31%) experimentaram pelo menos um e apenas 4% e 2 experimentaram pelo menos dois e três eventos, respectivamente. tempos médios para a primeira e segunda SRE foram 2 e 4 meses, respectivamente. A sobrevida média foi de 6 meses após o diagnóstico de metástase óssea e 3 meses após a primeira SRE. A sobrevivência média em pacientes que não tiveram SREs foi de 5 meses. Entre os pacientes que receberam o ácido zoledrônico antes do primeiro SRE, o tempo médio para o aparecimento do primeiro SRE foi significativamente prolongada em comparação com o controlo (7 meses vs 4 meses, para controle;
P: 0,0005).

Conclusões

para o nosso conhecimento, esta análise retrospectiva, é o maior estudo multicêntrico para demonstrar que as metástases ósseas de GC não são tão raros, são comumente agressiva e resultar em início relativamente precoce de SREs na maioria dos pacientes. Com efeito, a grande estudo que incluiu 90 pacientes tratados com ZOL, demonstrou, pela primeira vez na literatura, uma extensão significativa de tempo para a primeira SRE e aumento do tempo médio de sobrevivência após o diagnóstico de metástases ósseas. Tomados em conjunto, estes dados podem suportar os efeitos benéficos da ZOL em pacientes GC

Citation:. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) história natural da doença ósseo maligno no câncer gástrico: Resultados finais de um osso Pesquisa Metástase Multicenter. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10.1371 /journal.pone.0074402

editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, China

Recebido: 13 de fevereiro de 2013; Aceito: 01 de agosto de 2013; Publicação: 28 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Silvestris et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico (CG) é o quarto mais comum. diagnóstico de câncer em todo o mundo em homens após transplante de pulmão, próstata e colorretal, eo quinto em mulheres após o de mama, colo-rectal, cervical e pulmão com uma incidência esperada de 640.000 e 350.000 casos em 2011, respectivamente [1]. Aproximadamente 8% do total de casos e 10% das mortes por cancro em todo o mundo anuais são atribuídos a GC [2]. O tratamento curativo da GC confinado localmente é a ressecção gástrica com linfadenectomia regional destinado a eliminar a doença macroscópica e microscópica. Por outro lado, quando os sítios distantes estão envolvidos, nenhuma estratégia terapêutica óptima foi ainda estabelecida. Quase um terço dos pacientes GC apresenta doença metastática e, após a ressecção curativa, mais de um terço de todos os pacientes irão eventualmente desenvolver recorrências específicas do fígado [3]. Além de fígado se espalhando, outras principais locais de metástase GC são peritônio, pulmões e ossos. Até o momento, poucos estudos têm sido realizados sobre o aparecimento de metástases ósseas em GC, com um relatório centrou-se sobre o tema [4]. Além disso, poucas diretrizes internacionais recomendam avaliar rotineiramente metástase óssea no momento do diagnóstico ou durante o acompanhamento ou tratamento farmacológico. metástases ósseas em GC estão prejudicando principalmente osteolítico integridade óssea e induzir a dor óssea. Na verdade, eles resultar em morbidade significativa para os pacientes das complicações ósseas associadas (SREs), definida como fraturas patológicas, a necessidade de radioterapia para dor óssea, intervenções cirúrgicas para tratar ou prevenir uma fratura iminente, medula espinhal e compressões raiz nervosa, e hipercalcemia [4]. SREs causar diminuição significativa da independência funcional, perda de autonomia e comprometimento da qualidade de vida [5] dos pacientes. A radioterapia parece ser o SRE mais comum em pacientes GC isto é, aproximadamente 95% dos pacientes receberam radioterapia, 8% deles desenvolvem fracturas patológicas e outra 8% necessitam de descompressão cirúrgica [4]. Apesar de metástase óssea provoca altas taxas de SRE, este tópico em GC só tiver recebido pouca atenção. A detecção precoce e disponibilidade de novas terapias primárias estenderam a sobrevivência do paciente, deixando, assim, pacientes com metástase óssea em risco de SREs por um longo tempo.

Finalmente, este é, a nosso conhecimento, o maior estudo multicêntrico investigar a história natural dos pacientes com metástases ósseas de GC existentes na literatura.

pacientes e Métodos

Ética declaração

Este estudo retrospectivo observacional multicêntrico foi aprovado pela Comissão de centro coordenador de Ética (Instituto Nacional do Câncer de Bari). De acordo com a nossa Comissão de Ética, não era necessária uma autorização por escrito. Na verdade, este é um estudo retrospectivo observacional, considerando somente morreu pacientes cujo recrutamento na pesquisa não influenciou o seu tratamento.

Desenho do estudo

Um estudo multicêntrico retrospectivo observacional teve por objetivo definir a história natural dos pacientes do GC com metástase óssea foi realizado em 22 centros hospitalares italianas em que esses pacientes receberam diagnóstico e tratamento da doença de 1998 a 2011. os dados foram coletados de pacientes GC de todas as idades que receberam tratamentos padrão, de acordo com cada auto tratar prática do médico e não foram incluídos nem em ensaios clínicos nem protocolos experimentais. Além disso, os pacientes tiveram pelo menos uma metástase óssea durante o curso de sua doença e morreu de GC ou complicações relacionadas ao câncer gástrico. Em detalhes, os pacientes foram identificados como tendo metástases ósseas se dois dos seguintes critérios foram satisfeitos: médico informou metástase óssea; metástase óssea identificada por cintilografia óssea; registro de radioterapia óssea como uma terapia paliativa; identificação de metástases ósseas por outros exames de imagem (por exemplo, radiografias convencionais, tomografia computadorizada ou ressonância magnética do esqueleto).

Os dados foram coletados durante todo o curso da doença e durante todos os tratamentos contra o cancro, incluindo cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia e terapias biológicas. Variáveis ​​analisadas incluíram idade, sexo, histotipo, número e locais de metástase óssea, estágio nodal, dissecção nodal, metástases viscerais, performance status ECOG no momento da metástases ósseas diagnóstico, tempo para aparecimento de metástases ósseas, vezes a primeira e SREs subsequentes ( de diagnóstico de metástase óssea), os tipos de SRE, a sobrevivência após a primeira SRE, tipo e tempo de tratamento com bifosfonatos.

a análise estatística

a estatística descritiva foi utilizada para dados demográficos do paciente e incidência de SREs. Todos os intervalos de sobrevivência foram determinadas pelo método de Kaplan-Meier [6]. As diferenças na sobrevivência, de acordo com os parâmetros clínicos ou tratamento foram avaliadas pelo teste de log-rank e descrito pelo método de [7] de Kaplan-Meier, a menos que especificado de outra forma. No modelo univariado, todas as variáveis ​​clínicas foram avaliadas como preditores para menor tempo de metástase óssea, menor tempo de metástases ósseas para SRE e menor tempo de metástases ósseas à morte. Os pacientes que não têm uma data gravada para um evento específico foram censurados na data da morte. Finalmente, aplicou-se o modelo de riscos proporcionais de Cox para análise de sobrevida multivariada. Todas as variáveis ​​significativas no modelo univariada foram utilizados para construir o modelo multivariado de sobrevivência, e os valores médios foram obtidos a partir de valores de todo o mês, em vez de frações. software SPSS (versão 20.00; SPSS, Chicago, IL) foi utilizado para a análise estatística. A P
valor < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

As características dos pacientes

A análise dos registros de mais de 2.000 pacientes, morreram de. GC, permitiu identificar 208 pacientes (10%) com metástases ósseas. 59 deles (28%) tinham metástases ósseas no diagnóstico e GC 149 (62%) desenvolveram metástases ósseas após o diagnóstico de GC. 137/208 pacientes incluídos neste estudo (66%) eram do sexo masculino, consistente com a predominância do sexo masculino conhecido de GC. A idade média foi de 61 anos. Tumor histologia foi intestinal em 38,9% dos pacientes, difusa em 33,7% e misturou-se mais indiferenciada nos restantes 27,4%. 81,4% dos pacientes foram submetidos à dissecção do nó D2, os restantes 18,6% para D1 dissecção. 86,3% dos pacientes desenvolveram também metástases viscerais (Tabela 1).

metástases ósseas

A maioria dos pacientes (68,6%) teve múltiplas metástases ósseas e os restantes 31,4% apresentaram lesão única. os ossos longos foram o local mais comum de metástases ósseas (52% dos pacientes), seguido de anca (38%) e da coluna (apenas 20% s). lesões osteolíticas (52%) foram muito mais prevalente do que neste grupo os mistos (25%) enquanto que as lesões osteoblásticas não eram tão raros como esperado (23%) (Tabela 2). Menos de metade dos pacientes (31%) experimentaram pelo menos uma enquanto SRE, dois e três SREs têm sido relatados em apenas 4% e 2% dos pacientes, respectivamente. Na Figura 1, as incidências de diferentes SREs são relatados e são consistentes com relatórios anteriores, ou seja, a radioterapia ao osso é o SRE mais comum (47,1% de todos os eventos), seguido por fractura patológica (22,4%), cirurgia de osso (15,3% ) e pela compressão da medula espinhal, o que representou 10,6% do número total de SREs experientes nesta análise. Apenas 4,7% de todos os eventos é representado por hipercalcemia.

fatores preditivos de sobrevida após o diagnóstico de metástases ósseas

A análise univariada, apresentados na Tabela 3, demonstra que a sobrevivência após o diagnóstico de metástases ósseas foi significativamente mais curto na população mais jovem (< 61 anos) (p: 0,025), em pacientes submetidos à D2 linfonodos dissecação (p: 0,009), no ECOG 2/3 pacientes (p: 0,002), e em pacientes não tratados com bisfosfonatos (p: 0,001). Curiosamente, na análise multivariada (Tabela 4), apenas D2 linfonodo a se correlaciona de forma independente com uma menor sobrevida após a ocorrência da doença óssea (p: 0,008; HR: 2.285).

fatores preditivos de aparecimento de metástases ósseas

na análise univariada (Tabela 5), ​​o tempo médio para o início da doença esquelética foi significativamente mais curto de acordo com a fase T (p < 0,001) e em pacientes com outras análise histológica intestinal e difuso (p: 0,007), com tumor G3 (p: 0,026), e que foram submetidos a D2 linfonodo a (p: 0,026). A análise multivariada (Tabela 6) mostra que apenas D2 linfonodos dissecação independentemente correlacionada com um tempo mais curto para diagnóstico de metástases ósseas (p: 0,013; HR: 2.708).

resultados esquelético e SREs na população total

Todos os pacientes GC incluídos neste estudo ( N
= 208) apresentaram um tempo de sobrevida global mediana de 14 meses (IC 95%, 12,025-15,975) e um tempo médio de diagnóstico de metástase óssea de 8 meses (IC 95%, 6.125-9.875 meses). O nível médio de dor máxima óssea experimentou após o diagnóstico de metástase óssea foi de 8 meses (variação, 0-10), enquanto, a nível de dor média experimentada no momento do diagnóstico foi de 5 meses (variação, 0-9). No momento do diagnóstico metástases ósseas, 27% dos pacientes mostraram um estado de desempenho ECOG de 2 ou 3. O número médio de SREs experimentados por pacientes foi de uma (gama de 0-3). O tempo médio para a primeira SRE após diagnóstico confirmado de metástase óssea foi de 2 meses (CI de 95%, 1.536-0-2.464 mês), indicativa da gravidade de metástases ósseas em GC. O tempo médio para a segunda SRE foi de 4 meses (IC 95%, 3.457-4.865 meses). A sobrevivência média do diagnóstico de metástases ósseas foi de 6 meses (CI de 95%, 5.068-6.932 meses). A sobrevida média após o desenvolvimento do primeiro SRE foi de 3 meses (IC 95%, 2.049-3.951 meses). A sobrevivência média em pacientes que não tiveram SREs foi de 5 meses (IC 95%, 3.785-6.125 meses). Todos os dados descritos são apresentados na Tabela 7.

resultados e SREs esqueléticos de acordo com o tempo de metástases ósseas aparência

Toda a população foi dividida em três sub-populações (metástases ósseas síncrona, metástases ósseas metacrônicos e pacientes apenas com metástases ósseas) e cada subgrupos foi caracterizado pelos seguintes parâmetros: características metástases clínicas, patológicas e osso, SREs e resultados esqueléticos. Qualquer diferença significativa foi encontrada em termos de idade, sexo, histologia, metástases viscerais, tipo, local e número de lesões ósseas. Curiosamente, a maioria dos pacientes (66,7%) com metástases ósseas única experiente, como o SRE mais frequente, a radiação do osso em comparação com 55,6% e 52,2% dos pacientes com metástases síncronas e metacrônicos, respectivamente. Curiosamente, a sobrevivência média após o diagnóstico de metástases ósseas resultou os mesmos (5 meses) em três grupos de pacientes, indicativos do mau prognóstico estritamente relacionada com a presença de doença óssea em pacientes GC. Todos os dados estão resumidos na Tabela 8.

Bisfosfonato terapia

Entre os 208 doentes com metástases ósseas, 43,5% foram tratados com ácido zoledrónico (ZOL) (administrado a uma dose de 4 mg a cada quatro semanas através de infusão de 15 minutos, com ajustes de dose com base na depuração da creatinina), 3,4% receberam pamidronato (administrado na dose de 90 mg a cada 4 semanas por meio de infusão de 2 horas), e 53,1% não receberam qualquer tratamento com bifosfonatos (Tabela 2 ). ZOL foi geralmente bem tolerado; apenas um paciente desenvolveu osteonecrose da mandíbula (ONM). Paciente com ONJ passou por uma tomografia computadorizada para confirmação; sem julgamento retrospectivo foi realizado. Deve-se notar que nenhuma assistência odontológica preventiva foi oferecido antes da terapia com bisfosfonatos, porque muitos pacientes incluídos no estudo receberam tratamento antes de 2006. Os pacientes que recebem tratamento ZOL tiveram uma sobrevida mais longa média após o diagnóstico de metástase óssea em comparação com pacientes Naives para o tratamento com bifosfonatos ( 8 meses [CI%, 6.210-9.790 meses] versus 5 meses [CI%, 4.147-5.853 meses], respectivamente) ( P
: 0,001, Tabela 3). Além disso, os pacientes que receberam ZOL antes do início do SRE (31 pacientes) apresentaram-lo, após o diagnóstico de metástases ósseas, em um tempo significativamente maior do que os doentes que não receberam tratamento com bisfosfonatos (7 meses [% CI, 6.790- 12.430 meses] versus quatro meses [CI%, 3.870-6.600 meses], P
: 0,0005). (Figura 2).

Discussão

Para nosso conhecimento, este estudo é o maior estudo multicêntrico investigar a história natural da doença óssea metastática em pacientes com GC. metástase óssea foi confirmada em aproximadamente 10% dos nossos pacientes GC triadas, e esta percentagem é bastante mais elevado do que o esperado [8] - [11]. No presente estudo, todos os pacientes com, pelo menos, uma metástase óssea conhecido foram incluídas, por outro lado, vários pacientes com metástases ósseas pouco documentada foram omitidos. Além disso, os pacientes com metástases ósseas documentadas, mas que estavam vivos no início do estudo, foram excluídos. O elevado número de pacientes incluídos e os critérios de inclusão restritivas apoiar a confiabilidade desta incidência. Entre os 10% de GC pacientes com metástases ósseas, aproximadamente um terço apresentada no momento do diagnóstico inicial de GC, enquanto que os outros desenvolveram metástases ósseas durante a progressão da doença. Curiosamente, a sobrevivência média após o diagnóstico de metástases ósseas resultou a mesma em ambos os grupos de estudo (5 meses). Além disso, estas duas populações de pacientes com metástases ósseas GC não mostraram qualquer diferença significativa em termos de características clínicas, patológicas e metástases ósseas, SREs e resultados esqueléticos. A falta de diferenças de resultado poderia ser um indicativo de mau prognóstico ligado a doença óssea em pacientes GC. Apenas metade das lesões ósseas foram lítica e as lesões blásticas (23%) não eram tão raros como previamente relatado na literatura [12], [13]. O esqueleto axial estava envolvido em apenas 20% dos pacientes do GC incluídos na pesquisa, a frequência é menor do que a observada no cancro da mama (83%) [14] ou relatado por Park em GC (86%) [15]. Os pacientes apresentaram a maioria dos sítios metastáticos em ossos longos (52%), seguido de quadril (38%) e coluna vertebral. No entanto, os sites de crescimento metastático podem ser regidos pelo mecanismo de metástase.

Entre todos os parâmetros clínicos e patológicos correlacionados com o tempo médio de diagnóstico de metástase óssea e sobrevida média após o aparecimento da doença esquelética, única D2 linfonodos dissecação , na análise multivariada, resultou independentemente correlacionado com ambos os resultados. Além disso, na análise univariada, os nós de paragem não se correlacionou com nenhum tempo para doença esquelética, nem com a sobrevivência após a doença do osso (dados não mostrados). Não há uma clara clínica ou biológica racional para explicar essas correlações. É claramente demonstrado na literatura que no GC o número de nós examinados é um forte preditores independentes de melhor sobrevida [16] - [18] e, há dados foram relatados em um potencial efeito negativo de uma extensa linfadenectomia. Com o conhecimento actual, só pode supor em um "efeito de espalhamento de osso" célula cancerosa potencial desencadeada por D2 dissecção. O tempo médio de sobrevivência de 6 meses após o diagnóstico de metástases esqueléticas na nossa população de estudo é maior do que o previamente relatado na literatura [12]. Por esta razão, a maioria destes doentes podem apresentar complicações ósseas extremamente debilitantes (ou seja SREs) que afetam profundamente a qualidade de vida. A sobrevida média após a ocorrência SRE foi de apenas 3 meses, possivelmente por causa de SREs agressivos que afectam a sobrevivência, ou outras complicações relacionadas com a SRE. O tempo médio para o diagnóstico de metástases ósseas foi de 8 meses e o tempo médio para a primeira SRE foi muito curta (apenas 2 meses), realçando assim a necessidade de uma terapia eficaz segmentados por osso com o objectivo de atrasar a aparição de osso metástase e SREs. Os bifosfonatos (tais como ZOL, pamidronato, clodronato) e são inibidores altamente eficazes da reabsorção óssea mediada por osteoclastos e têm sido amplamente utilizados para tratar e prevenir SREs de metástases ósseas em tumores sólidos e mieloma múltiplo [18] - [22]. ZOL é o único bisfosfonato com eficácia aprovado em todos os tumores sólidos. Dados perspectiva sobre a eficácia dos bifosfonatos no cancro gástrico metastático ossos são escassos na literatura. Mais recentemente, o receptor activador do factor nuclear kappa B denosumab inibidor ligando também tem mostrado ampla eficácia para a redução SRE em doentes com metástases ósseas de tumores sólidos [23] no entanto, denosumab não estava disponível fora de um ensaio clínico durante o período medido por nossa análise de banco de dados retrospectiva. O nosso estudo grande, que incluiu 90 pacientes tratados com ZOL, demonstrou, pela primeira vez na literatura, uma extensão significativa de tempo para a primeira SRE e aumento do tempo médio de sobrevivência após o diagnóstico de metástases ósseas. Tomados em conjunto, estes dados podem suportar os efeitos benéficos da ZOL em pacientes GC. Esses achados estão de acordo com dados publicados recentemente mostram que o tratamento com ácido zoledrónico prolongar significativamente o tempo médio para a primeira SRE e levar assim a uma tendência em direção a uma sobrevivência geral melhorada em pacientes com câncer colorretal metastático de osso [24]. Além disso, embora os bifosfonatos por via intravenosa têm sido associadas com diminuições dependentes da dose e taxa de infusão na função renal [25], no presente estudo, o perfil de segurança renal de ZOL em GC foi semelhante ao perfil de segurança renal em doentes não tratados com bisfosfonatos.

As limitações deste estudo incluem o desenho retrospectivo ea inclusão de uma coorte não selecionada heterogêneo de pacientes com todos os tipos de variantes histológicas da GC, bem como uma variedade de terapias anticâncer. No entanto, os tipos de pacientes incluídos neste estudo representam o cenário típico de uma prática clínica real. Outra limitação de uma revisão de prontuários é a heterogeneidade de métodos padronizados utilizados para a detecção de metástases ósseas, com cada metodologia de ter o seu próprio limite de detecção.

Para o nosso conhecimento, esta análise retrospectiva, é o maior estudo multicêntrico para demonstrar que o osso metástases de GC não são tão raros, são comumente agressiva e resultar em início relativamente precoce de SREs na maioria dos pacientes.

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