PLoS ONE: il significato prognostico di Apoptosis-Related Biological marcatori in cinese cancro gastrico pazienti

Astratto

Contesto e obiettivo

The Sims prognosi varia tra i pazienti con la stessa fase, quindi c'era bisogno di nuovi fattori prognostici e predittivi. Lo scopo di questo studio era di valutare il rapporto dei marcatori biologici apoptosi-correlati, quali p53, Bcl-2, Bax, e c-myc, e le caratteristiche clinico-patologici e il loro valore prognostico.

Metodi

Dal 1996 al 2007, 4426 pazienti aveva subito curativa gastrectomia D2 per cancro gastrico presso la Fudan University di Shanghai Cancer center. Tra 501 pazienti, i livelli di espressione di p53, Bcl-2, Bax, e c-myc sono state esaminate mediante immunoistochimica. Il valore prognostico di marcatori biologici e la correlazione tra marcatori biologici e altri fattori clinico-patologici sono stati studiati.

Risultati

Ci sono stati 339 maschi e 162 femmine con un'età media di 57. Le percentuali di positivi espressione di p53, bcl-2, Bax, e c-myc erano 65%, 22%, 43% e 58% rispettivamente. C'è stata una forte correlazione tra p53, Bax, e l'espressione di c-myc ( P
= 0.00). C'era significativa associazione tra Bcl-2, e l'espressione Bax ( P
< 0,05). espressione di p53 correlata con il grado istologico ( P
= 0.01); bcl-2 con stadio patologico ( P
= 0.00); espressione Bax con maschile ( P
= 0,02), il grado istologico ( P
= 0.01), il tipo di Borrmann ( P
= 0.01), la localizzazione del tumore ( P
= 0.00), metastasi linfonodali ( P
= 0.03), e lo stadio patologico ( P
= 0,03); l'espressione di c-myc con il tipo Borrmann ( P
= 0.00). Bcl-2 espressione è stata correlata con una buona sopravvivenza in analisi univariata ( P
= 0.01). L'analisi multivariata ha mostrato che Bcl-2 espressione e stadio patologico sono stati definiti come fattori prognostici indipendenti. Ci sono state differenze significative di tassi complessivi di sopravvivenza a 5 anni in base alla Bcl-2 espressione o non in fase IIB ( P
= 0.03).

Conclusione

L'espressione di Bcl-2 è stato un fattore prognostico indipendente per i pazienti con cancro gastrico; potrebbe essere un candidato per il sistema di stadiazione del cancro gastrico

Visto:. Liu X, Cai H, Huang H, Z Lungo, Shi Y, Y Wang (2011) il significato prognostico di apoptosi-Related marcatori biologici in cinesi cancro gastrico pazienti. PLoS ONE 6 (12): e29670. doi: 10.1371 /journal.pone.0029670

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Giappone

Ricevuto: June 29, 2011; Accettato: 2 dicembre 2011; Pubblicato: 28 dicembre 2011

Copyright: © 2011 Liu et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

Finanziamento:. Gli autori non hanno alcun sostegno o finanziamento di riferire

Conflitto di interessi:. Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione

Introduzione

Sebbene l'incidenza di cancro gastrico è stato sostanzialmente in calo. per diversi decenni, era ancora la quarta più comune di cancro e la seconda causa più frequente di morte per cancro [1], [2]. Era molto importante per prevedere con precisione il rischio di prognosi sfavorevole per massimizzare l'effetto terapeutico e minimizzare gli effetti avversi nel trattamento di pazienti affetti da cancro. Tra i fattori prognostici sono ora disponibili per il cancro gastrico, il fattore prognostico più preciso e importante è stato il palcoscenico UICC TNM. Come risultato della variabilità della prognosi nella stessa fase di cancro gastrico, era impossibile prevedere con precisione la prognosi attraverso le procedure convenzionali. Pertanto, è stato essenziale per la ricerca di altri fattori specifici per identificare sottogruppi di pazienti con decorso più aggressiva della malattia. Recentemente, alcuni studi hanno dimostrato che altri fattori patologici, quali il numero di linfonodi positivi, la presenza di coinvolgimento linfonodale extracapsulare, e le dimensioni del tumore aveva un valore prognostico addizionale [3] - [5]. Dato che alcuni marcatori biologici, come oncogeni, geni oncosoppressori, regolatori del ciclo cellulare, e geni di riparazione del DNA, sono stati relativi a genesi del tumore, la crescita, invasione e metastasi, molti scienziati sono stati dedicati alla ricerca di nuovi fattori prognostici con questi marcatori molecolari. Nonostante il fatto che alcuni studi hanno valutato il significato prognostico dei marcatori, come p53, bcl-2, Bax, e c-myc nel cancro gastrico, i risultati erano controversi [6] - [11]. Inoltre, questi studi precedenti sono stati condotti alla ricerca il valore prognostico addizionale dei marcatori per la 6 ° tappa UICC TNM, era urgente per chiarire la relazione tra questi produttori e la 7a tappa UICC TNM. Alla fine, non ci sono stati studi che hanno valutato l'espressione di questi significato prognostico molecolare nei pazienti con cancro gastrico in Cina. Pertanto, abbiamo valutato l'espressione di marcatori biologici quali p53, Bcl-2, Bax, e c-myc in questo studio.

proteine ​​p53 sono stati i prodotti dei geni oncosoppressori, che ha agito attraverso la modulazione della proliferazione cellulare tramite il controllo del checkpoint G1 arresto del ciclo cellulare [12], [13]. Bcl-2 e Bax appartenevano alla famiglia Bcl-2, e il secondo è stato una delle classi più importanti di apoptosi molecole regolatrici. La famiglia di Bcl-2 sono stati classificati in due sottofamiglie: proteine ​​anti-apoptosi (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, BFL-1, vantarsi-1, e MCL-1) e le proteine ​​pro-apoptosi (Bax, Bak , BCL-Xs, cattivo, offerta, e HRK) [14]. E 'stato dimostrato che il bax di bcl-2 potrebbe influenzare la sensibilità relativa o resistenza delle cellule apoptotiche a simuli [15]. proteina c-myc era un tipo di fattore di trascrizione. Uno studio precedente ha mostrato l'espressione di c-myc è stato collegato con la proliferazione cellulare [16].

In questo studio, abbiamo valutato l'espressione di marcatori biologici quali p53, Bcl-2, Bax, e c-myc, correlato la loro espressione di caratteristiche clinico-patologici e valutato il loro valore prognostico.

Materiali e Metodi

I pazienti

Nel mese di gennaio 1996 e il dicembre 2007 4426 pazienti con istologicamente confermata primaria sottoposti adenocarcinoma gastrico curativa gastrectomia D2 presso il Dipartimento di cancro gastrico e soft Tissue Sarcoma di Fudan University di Shanghai Cancer center. Di questi pazienti, sono stati selezionati 501 casi, come i loro campioni sono stati macchiati immunohistochemically dopo il funzionamento con esame istologico di routine. I dati sono stati recuperati da rapporti attivi e patologici dei pazienti, ed i dati di follow-up sono stati ottenuti per telefono, lettera, e il database clinico ambulatoriale. Questo studio comprendeva 339 uomini e 162 donne di età compresa da 22 a 82 anni, età media era di 57 anni. Messa in scena è stata eseguita secondo la messa in scena di classificazione UICC TNM per il carcinoma dello stomaco (settima edizione, 2010). Un follow-up di tutti i pazienti è stata effettuata secondo il nostro protocollo standard (ogni tre mesi per almeno 2 anni, ogni sei mesi per i prossimi 3 anni, e dopo 5 anni ogni 12 mesi per la vita). Le voci di check-up incluso l'esame fisico, l'esame del tumore-marcatore, ecografia, radiografia del torace, tomografia computerizzata, e l'esame endoscopico. Il tempo mediano di follow-up è stata di 44.6 mesi al momento dell'analisi. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti, e questo studio è stato approvato dal Comitato Etico di Shanghai Cancer Center della Fudan University. Lo studio è stato retrospettiva.

colorazione immunoistochimica

p53, Bcl-2, Bax, e c-myc sono stati rilevati con il metodo di immunoistochimica. Tutti gli anticorpi primari e gli anticorpi monoclonali murini sono stati acquistati da Dako (Hamburg. Germania). La colorazione immunoistochimica è stata eseguita con il metodo (ELPS) sistema polimerico migliorare etichettato, con il 10%, i materiali inclusi in paraffina fissati in formalina. Seriali 5 micron sezioni di paraffina sono stati deparaffinised con xilene e idratata con ehanol acqua /deionizzata. Le sezioni sono state poi incubate con metanolo /0,3% H _{2O 2 per 10 minuti e hanno bloccato con colorazione non specifica il blocco reagente. Dopo incubazione overnight a 4 ° C con l'anti-p53, Bcl-2, Bax, e l'anticorpo c-myc (diluito 1:100, 1:100, 1:100, 1:100, rispettivamente), le sezioni sono state trattate secondo la norma dell'immunoperossidasi metodi che utilizzano un biotina streptavidina perossidasi kit complesso (LSAB + Kit /HRP; Dako). La reazione perossidasi è stato poi sviluppato con diaminobenzidina (Dako). sezioni di controllo negativi sono stati sottoposti alla stessa procedura, tranne che il primo anticorpo è stato sostituito con PBS. Nessuna colorazione positiva è stata osservata nei controlli. La posizione di colorazione era prevalentemente nel citoplasma delle cellule per Bax e c-myc, citoplasma e cytomembrane per Bcl-2, il nucleo per la p53.}

colorazione immunoistochimica punteggio

Tutte le fette sono stati valutati da due patologi senza conoscenza del risultato clinico. La percentuale di cellule e intensità di colorazione immunoreattiva sono stati valutati in ciascun campione. La percentuale di cellule immunoreattive è stata classificata su una scala da 0 a 4: nessuna colorazione viene ottenuto come 0, 1-10% di cellule marcate ottenuto come 1, 11-50% come 2, 51-80% come 3 e 81- 100% come 4. Le intensità di colorazione è stata classificata da 0 a 3: 0 è definito come negativo, 1 debole, 2 come moderato, e 3 come forte rispettivamente. I dati grezzi sono stati convertiti al punteggio immunoistochimica (IHS) moltiplicando i punteggi quantità e intensità. Un punteggio IHS di 9-12 è stata considerata come una forte immunoreattività (+++), 5-8 come moderata (++), 1-4 debole (+), e 0 negativo (-). Sul ultima analisi, i casi hanno avuto un punteggio inferiore a 1 sono stati considerati come negativi, e ≥1 è stato considerato come positivo.

L'analisi statistica

L'associazione tra fattori clinico-patologici e di marcatori biologici è stato valutata con il test chi-quadrato. tasso di sopravvivenza a cinque anni è stato calcolato con il metodo di Kaplan-Meier, e le differenze tra le curve di sopravvivenza sono stati esaminati con log-rank test. Tutte le variabili significative osservate in analisi univariata sono stati inclusi nell'analisi di sopravvivenza multivariata utilizzando rischi proporzionali di Cox modello. Il livello di significatività è stato accettato P
< 0.05. Le analisi statistiche e grafici sono stati eseguiti utilizzando il pacchetto statistico SPSS 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Risultati

caratteristiche clinico-patologiche

Ci sono stati 339 maschi e 162 femmine (2,09: 1), con un'età media di 57 anni. C'era 57 (11,4%) i primi tumori gastrici e 444 (88,6%) di cancro gastrico avanzato. Secondo il tipo istologico, tumori ben differenziati sono stati osservati in 9 (1,8%) pazienti, moderatamente differenziato in 164 (32,7%) pazienti, e tumori scarsamente differenziati a rimanere 328 (65.5%) pazienti. Secondo il tipo Borrmann, 57 (10,4%) erano di tipo 0, 36 (7,2%) di tipo I, 15 (3,0%) di tipo II, 371 (74,0%) di tipo III, 22 (4,4%) di tipo IV. Dei 501 pazienti, 159 (31,7%) hanno avuto tumori localizzati nel terzo superiore, 72 (14,4%) hanno avuto tumori nel terzo medio, 244 (48,7%) avevano tumori nel terzo inferiore dello stomaco e 26 (5,2%) tumori aveva occupato due terzi o più di stomaco. Metastasi linfonodali è stata osservata in 356 pazienti, il tasso di metastasi era 71,1%. La distribuzione dei stadio patologico è stato il seguente: 35 (7.0%) pazienti appartenevano a stadio IA, 52 (10,4%) IB, 60 (12,0%) IIA, 83 (16,5%) IIB, 88 (17,6%) IIIA, 83 ( 16,5%) IIIB, e 100 (20,0%) IIIC.

espressione di p53

espressione di p53 è stato positivo nel 64,9% di tutti i tessuti di cancro gastrico. p53 colorazione è stata osservata nel nucleo delle cellule di carcinoma (Figura 1). espressione di p53 è stata associata con Bax e c-myc (Tabella 1). istologia correlata con l'espressione di p53 ben differenziato. Non c'era alcuna correlazione con il sesso, l'età, il tipo Borrmann, localizzazione del tumore, metastasi linfonodali, e lo stadio patologico (Tabella 2).

Bcl-2 espressione

bcl-2 è stato positivo in 22,2% di tutti i tessuti di cancro gastrico. bcl-2 colorazione è stata osservata nel citoplasma e cytomembrane delle cellule di carcinoma (Figura 1). bcl-2 è stato associato con Bax (Tabella 1). C'era correlazione con stadio patologico, ma nessuna correlazione con il sesso, l'età, il tipo istologico, tipo Borrmann, localizzazione del tumore, metastasi linfonodali, e (Tabella 2).

espressione Bax

espressione bax è stato positivo nel 42,9% di tutti i tessuti di cancro gastrico. bax colorazione è stata osservata nel citoplasma delle cellule di carcinoma (Figura 1). espressione bax era associata con p53, bcl-2 e c-myc (Tabella 1). Il sesso femminile, moderatamente differenziato, Borrmann II, terza posizione superiore, e metastasi linfonodali correlati con l'espressione Bax. Come lo stadio patologico è aumentata, l'espressione di bax è diventato più frequente. Non c'era alcuna correlazione con l'età (Tabella 2).

c-myc espressione

c-myc espressione era positivo nel 58,1% di tutti i tessuti di cancro gastrico. colorazione c-myc è stata osservata nel citoplasma delle cellule di carcinoma (Figura 1). c-myc è stata associata con p53 e bax (Tabella 1). Borrmann III correlata con l'espressione di c-myc. Non c'era alcuna correlazione con il sesso, l'età, il tipo istologico, localizzazione del tumore, metastasi linfonodali, e lo stadio patologico (Tabella 2). Inoltre, i dati grezzi sulle caratteristiche clinico-patologiche e valutazioni immunoreattività per 501 casi di cancro gastrico è stato mostrato come una tabella complementare in un formato Excel (Tabella S1).

Univariato

L'over-tutti e cinque tasso di sopravvivenza year era 53,7% per tutti i 501 pazienti. tasso di sopravvivenza a cinque anni è stata 64,9% e del 50,5% in 2 pazienti BCL-Bcl-2 positivi e negativi, rispettivamente, e questa differenza era statisticamente significativa (Fig. 2). Fatta eccezione per bcl-2, i fattori prognostici significativi inclusi: sito del tumore, tipo Borrmann, lo stato dei linfonodi, e stadio patologico. Tabella 3 ha mostrato risultati in analisi univariata per i fattori prognostici.

multivariata analisi

analisi di sopravvivenza multivariata, tra cui tutti i fattori prognostici significativi menzionati nell'analisi univariata, è stata effettuata per determinare i fattori prognostici indipendenti per il cancro gastrico . L'analisi multivariata utilizzando rischi proporzionali di Cox ha mostrato che il modello Bcl-2 espressione e stadio patologico sono stati fattori prognostici indipendenti (Tabella 4).

Confronto di sopravvivenza in base ai marcatori biologici durante il medesimo stadio

Secondo 7 UICC TNM Staging System, il cancro gastrico è stato diviso in 7 tappe: stadio IA, IB palco, stadio IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC. Sulla base all'espressione Bcl-2, ogni fase è stata divisa in Bcl-2 positivo e Bcl-2 di gruppo negativo. Ci sono state differenze significative di sopravvivenza più di tutto di 5 anni tra il gruppo negativo Bcl-2 positivo e Bcl-2 secondo stadio IIB ( P
= 0.003). Inoltre, abbiamo scoperto che vi erano differenze significative di over-all sopravvivenza a 5 anni tra Bcl-2 positivo e Bcl-2 di gruppo negativo in base al Borrmann III ( P
= 0,002); differenze non significative in base alla fase II e fase III (Figura 3).

Discussione

L'identificazione dei fattori prognostici nel carcinoma gastrico è stato essenziale per predire la sopravvivenza dei pazienti e determinare strategie terapeutiche ottimali. Molti studi hanno indicato che la profondità di invasione e metastasi linfonodali sono stati i più importanti fattori prognostici nel carcinoma gastrico [17], [18]. Come risultato della variabilità della prognosi entro stessa fase patologica del carcinoma gastrico, ci sono stati un sacco di ricerche per marcatori biologici specifici per identificare i pazienti con prognosi peggiore [19] - [21]. Nel frattempo, l'espressione di p53, Bcl-2, Bax, e c-myc erano noti per essere correlati con tumorogenesi. Pertanto, lo scopo di questo studio è stato quello di verificare se questi marcatori biologici possono essere utilizzati come fattori prognostici aggiuntivi per tradizionale stadio TNM nel cancro gastrico. In questo studio, l'espressione di queste proteine ​​è stato studiato in 501 casi di resezione tumori gastrici umani primari.

I tassi espressione immunoistochimica di p53, Bcl-2, Bax, e c-Myc sono stati 64,9%, 22,2% , 42,9%, 58,1%, rispettivamente, e questi risultati sono stati coerenti con i tassi di espressione di altri studi pubblicati come 17-84,1%, 12,7-67%, 42,4-58,0%, 23,5-72,9%, rispettivamente [9], [12 ], [22] - [26]. p53 ha svolto un ruolo importante nella apoptosi. E 'più frequentemente alterato nei tumori umani. Wild-tipo proteina p53 indotta arresto della crescita a G1 /fase S del ciclo cellulare in risposta al danno del DNA, impedendo così la proliferazione delle cellule. Muto-tipo p53 ha perso la funzione, e ha permesso cellule con DNA danneggiato a proliferare. In questo studio, una correlazione inversa tra p53 e il tipo istologico è stato trovato, che ha dimostrato che la deregolamentazione di p53 potrebbe comportare proliferazione incontrollata nel cancro gastrico. E 'stato coerente con uno studio precedente [22]. Era polemiche per quanto riguarda il valore prognostico di p53, alcuni studi hanno riportato che p53 è risultata associata a prognosi infausta [27], [28], mentre altri hanno riferito che p53 non ha alcuna influenza sulla prognosi [29], [30]. La nostra ricerca ha dimostrato che p53 non era correlata alla prognosi del cancro gastrico. Bax ha agito come un acceleratore di apoptosi sulla vita delle cellule. Un precedente studio ha proposto che il rapporto di bax di Bcl-2 ha avuto un ruolo fondamentale nel regolare la propensione per l'apoptosi [31]. Nel presente studio, l'espressione di Bax è stato associato a quello di Bcl-2 e Bax sovraespressione correlato in modo significativo con alcune caratteristiche clinico-patologici come il sesso, il tipo istologico, tipo Borrmann, localizzazione del tumore, e metastasi linfonodali. Abbiamo trovato che i pazienti con l'espressione positiva di Bax erano inclini a presentare metastasi linfonodali, e Bax non è stato un fattore prognostico indipendente. Questo risultato è stato diverso da una ricerca precedente. Anagnostopoulos et al. [24] hanno riportato che l'espressione Bax negativo gastrica è stata associata con metastasi linfonodali e poveri prognosi clinica. I motivi per i risultati in conflitto non erano chiari. Era possibile che le differenze genetiche tra le persone occidentali e gli orientali hanno contribuito a questo. Il c-myc proto-oncogene è stato un master regolatore della proliferazione cellulare e la trasformazione sia con mezzi trascrizionali e nontranscriptional, ed è stato spesso liberalizzato nei tumori umani. Ninomiya et al. [26] hanno riportato che l'eccesso di reattività al prodotto c-myc verificati più frequentemente nei tumori invasivi che nei tumori localizzati, e c-myc espressione produzione nel tessuto del cancro correlato bene con diffusione peritoneale, e pazienti con espressione positiva c-myc avuto la prognosi più poveri quelli con c-myc espressione negativa. Nel presente studio, non abbiamo trovato alcuna relazione tra l'espressione di c-myc e il comportamento invasivo e la prognosi diverso tipo Borrmann. Abbiamo scoperto che l'espressione di c-myc era più associata con Borrmann III.

Il gene bcl-2 primo luogo è stato descritto come un oncogene nel linfoma follicolare. Era ben noto per inibire l'apoptosi [32], ma alcuni studi hanno riportato che la sovraespressione di Bcl-2 soppresso la proliferazione cellulare e era associata ad un comportamento meno aggressivo biologico [33], [34]. bcl-2 è stato riportato in una varietà di tumori maligni epiteliali umane compresi carcinoma gastrico. Tuttavia, il ruolo esatto e significato clinico di Bcl-2 è rimasto da chiarire. Precedenti studi hanno dimostrato che l'espressione di Bcl-2 è stato associato ad una prognosi migliore nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma gastrico [35], [36]. Pietenpol et al. [37] hanno riportato che la sovraespressione di Bcl-2 ha inibito la crescita di diverse linee cellulari di tumori solidi. Saegusa et al. [33] hanno dimostrato che la maggior parte di Bcl-2 + cellule tumorali era in uno stato non proliferativa, e l'espressione media di Ki-67 indice di marcatura e indice di marcatura apoptotico in Bcl-2 + focolai erano significativamente più basso di quello in Bcl-2- foci. Aizawa et al. [36] hanno dimostrato che l'espressione di Bcl-2 nel cancro gastrico avanzato è stato associato ad un indice apoptotico più basso e una prognosi migliore. Tutti questi studi hanno suggerito che l'attività proliferativa cellulare Bcl-2 non è solo apoptosi inibito, ma anche soppresso. Nel presente studio, abbiamo caratterizzato per la prima volta l'espressione di Bcl-2 proteine ​​nei pazienti con tumore gastrico cinesi. I nostri dati hanno mostrato che Bcl-2 è risultata significativamente correlata con una migliore sopravvivenza.

L'identificazione dei fattori prognostici nel carcinoma gastrico è stato essenziale per predire la sopravvivenza dei pazienti e determinare strategie terapeutiche ottimali. Era ben noto che la profondità di invasione e la presenza o assenza di metastasi linfonodali sono stati i più importanti fattori prognostici nel cancro gastrico. Tuttavia, era impossibile prevedere con precisione la prognosi attraverso le procedure convenzionali a causa della variabilità della prognosi nella stessa fase di cancro gastrico. Liu et al. [5] ha rilevato che ci sono state differenze significative tra il gruppo di tumori di maggiori dimensioni e il gruppo di tumori di piccole dimensioni in base alla Stage IIIB e IV. Pertanto, è stato essenziale per la ricerca di altri fattori specifici per identificare sottogruppi di pazienti con decorso più aggressiva della malattia soprattutto nel 7 edizioni del Staging System UICC TNM. Secondo il 7 ° di classificazione UICC TNM, ogni fase del cancro gastrico è stato ulteriormente suddiviso in Bcl-2 positivo e Bcl-2 di gruppo negativo. I nostri dati hanno mostrato che l'espressione di Bcl-2 fortemente influenzato la prognosi in stadio IIB. I risultati hanno indicato che l'espressione di Bcl-2 potrebbe fornire informazioni prognostiche aggiuntive nei pazienti con cancro gastrico.

Alcuni limiti di questo studio devono essere riconosciuti. In primo luogo, lo stato di Helicobacter pylori non è stato descritto. Come cancerogeno cruciale di cancro gastrico, Helicobacter pylori potrebbe essere collegato ad altri parametri come bcl-2. In secondo luogo, la relazione tra recidiva del tumore e Bcl-2 non è stato studiato.

In conclusione, l'espressione di Bcl-2 può servire come un indicatore utile per predire la prognosi dei pazienti con cancro gastrico. Pertanto, potrebbe essere un candidato per il sistema di stadiazione oltre a fattori convenzionali.

Informazioni di supporto
Tabella S1. dati grezzi
sulle caratteristiche clinico-patologiche e valutazioni immunoreattività per 501 casi di cancro gastrico
doi: 10.1371. /journal.pone.0029670.s001
(XLS)

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