Tikslas
Jei ekranas ir apibūdinti gemalo variantus E-cad, (CDH1) metodai 59 GCS, 59 pirmojo laipsnio giminaičiai (FDRs) GC, 20 autoimuninės metaplastic atrofinė gastritas (AMAGs) ir 52 kraujo donorai (BDS) buvo analizuojami CDH1 Rezultatai GKS, 4 missense variantai (p.G274S;. p.A298T; p.T470I; p.A592T), 1 mutacija 5'UTR (-71C > G) ir 1 mutaciją intronic IVS12 (c.1937-13T > C) regionas buvo rasta. Pirma patogeninis poveikis p.A298T mutacija buvo prognozuojama baltymų 3D modeliavimas. Romano p.G274S mutacija parodė jokios aiškios funkcinės reikšmės. Be to, pirma, intronic IVS12 (c.1937-13T > C), mutacija buvo įrodyta, kad sukelti nenormalus CDH1 Apskritai mūsų tyrimas pagerina dabartinę apibūdinimo, CDH1 nurodomoji dalis: Garziera, M, Canzonieri V Cannizzaro R Geremia S Caggiari L De Zorzi, M, et al., (2013) identifikavimas ir apibūdinimas CDH1 redaktorius: Amanda Ewart Toland, Ohajo valstijos universiteto medicinos centras, Jungtinės Amerikos Valstijos Gauta 29 balandžio 2013 m Priimtas rugsėjo 5, 2013 m Paskelbta: Vasaris 29, 2013 Visos teisės saugomos: © 2013 Garziera et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos Finansavimas:. Associazione Italiana per la Paieška stažuotes Sul Cancro (AIRC de Re N. 10.266 ir AIRC Cannizzaro Speciali programa Molekulinė klinikinės onkologijos 5x1000 N. 12.214) ir Direzione Centrale del lavoro, formazione, Università e Paieška stažuotes Della Regione Autonoma Friuli Venezia Giulia, Codice progetto 200502027001. Fundatoriai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį konkuruojančių interesų. dr Valli de Re pareiškia, kad jis yra bendraautorius ir redkolegijos narys PLoS VIENAS. Tai nekeičia autorių laikytis visų PLoS ONE politikos dalijimosi duomenimis ir medžiagų. Skrandžio vėžys (GC) išlieka ketvirtoji dažniausia piktybinių navikų visame pasaulyje, nors jos dažnis ir susijusios mirtingumas sumažėjo per pastaruosius dešimtmečius. GC prognoze yra glaudžiai susijusi su ligos stadijos diagnozės [1]. Ankstyva pradžia skrandžio vėžys (EOGC) yra apibrėžiamas kaip GC pateikti tuo 45 arba jaunesni, [2] ir turi prastą bendrą išgyvenimą [3], [4]. Dauguma GCS yra atsitiktinis ir dažnai atsiranda po Helicobacter pylori plačiausiai priimta GC histopatologinė klasifikacija (Lauren klasifikacija) [7] išskiria dviejų tipų GC. Žarnyno tipo ir difuzinis tipo. Difuzinė GC rodo didesnį paveldimo pagrindą ir apskritai blogiau prognozę, palyginti su žarnyno potipio [8]. CDH1 šiame tyrime mes išanalizavo, CDH1 rezultatai Ligonių apibūdinimas ir CDH1 Klinikiniai ir histopatologinių bruožai GC, FDR ir AMAG dalykų apibendrinti 1 ir 2 iš 59 GC pacientams, 2 (3,4%) lentelės šeimos istorija GC (S15 yra brolis S16) be atitinka kriterijus, pagal paveldėtą difuzinio GC, kaip apibrėžta Tarptautinės skrandžio vėžio sąsajas konsorciumo (IGCLC) tuo mėginio ėmimo metu. Mūsų GC serijos, 5 pavieniai anksti GC pacientai (≤45 metų) dalyvavo, bet ne CDH1 CDH1 Kitos pokyčiai lėmė Bendrų polimorfizmas (dažnis bent 1% gyventojų) arba be garso mutacijas, kad kodas tokią pačią amino rūgščių nei originalas kryptis. Nėra statistikos asociacija buvo pastebėtas tarp keturių grupių pacientų, tirtų ID 4, ID 6 arba ID 19 variantai. RefSNP (rS) numeriai nustatyti genetinius variantus anksčiau paskelbta kaip pat jų pranešta dažnių (NIEHS aplinkos genomo projektas, Sietlas, WA (URL: http://evs.gs.washington.edu/niehsExome/Žiūrėta rugpjūčio 2013) "; ftp://ftp.1000genomes.ebi.ac.uk/vol1/ftp/phase1/analysis_results/paper/prisijungta 2012 gruodis) pateikiami 3 lentelėje Visi CDH1 Dažnio mutacijų ir variantų buvo apskaičiuotos asmenims be GC ar AMAG liga (52BDs + 59FDRs, N = 111). Šešiolika FDRs buvo pirmojo laipsnio giminaičiai mūsų GC serijos; kai vienas iš variantu buvo pateikti GC ir su ja susijusia FDR atveju, mes be FDR individą nuo dažnio skaičiavimą. ID4 pavyzdžiui, buvo pateikti 5 FDRs, susijusių su mūsų GC mūsų serijos; Todėl valdymo Gyventojų dažnis pasikeitė iš viso 111 iki 106 asmenų (7FDRs + 8BDs /106; 14,5%). 1 pav sekos chromatogramos romano mutacijų Mes nustatėme. Mes jau anksčiau pranešė ID 10 Chromatografuojama kitoje popieriaus [26]. missense mutavo liekanos radome visi lokalizuota į E -cadherin ekstraląsteliną domeną. Kodono pozicija nesubrendęs ir subrendę (po N-galinių skilimo) baltymų ir duomenis iš PolyPhen-2 ir perkratyti silicinio Kaip dėl likusių dviejų missense mutacijų, jie turi mažiau aiškus funkcinis poveikį kaip ir pranešė 4 lentelėje p. T470I (ID 12) pakeitimas [28] keičia AA paviršių extradomain EC3 į brandaus baltymo (2C pav.) Tiek pelių E-cad ir N-cad seka (PBP kodas: 3Q2W) treoninas paprastai rasti, O jei išnagrinėti, ar aptiktos mūsų GC serijos (3 lentelė) intronic mutacijos gali indukuoti įtakos sandūrų poveikį, mes atliekame CDH1 ID 5 ir ID, 7 intronic mutacijų, mes papildyta regioną apimančią dalį egzono 1 daliai egzono 5 ID-17 mutacija, Exon 10- 13 (3 paveikslas). RT-PGR galinio egzono nuo 1 iki 5 fragmentai parodė, kad nėra skirtumus, kai paleisti 4% agarozės gelyje (Figūra 3A), nei po to, kai dvikrypčio sekos (ne parodė, duomenys); priešingą ID 17 intronic variantas gali turėti įtakos sandūrų, vedantį į neįprastą mažesnio CDH1 analizė CDH1 E-cad iRNR ekspresijos lygio palyginimas buvo atliekamas EBV įamžinta limfocitai, pagaminti iš periferinio kraujo S10 ir S190 (mutacija ID 17), S97 (ID 9) ir S189 (nO CDH1 Imunohistocheminis analizė naviko skrandžio audinio intronic ID 17 atveju (pacientas kodas S10, pav 5E) parodė, sumažintą išraiška membranos jungiasi E-cad į Sygnet naviko ląstelių (black rodyklės), tačiau abi membrana ir citoplazmos dažymo dalyvavo įprastu epitelio. Tas pats ligonis, buvo mažiau β-kateninai dažymo į Sygnet ląstelių, palyginti su stipriu išraiška šio baltymo normalioji gretimų ląstelių (5H pav). Tiek El cad ir β-kateninai dažymo nuostoliai taip pat buvo pastebimas antroje pacientų (S46), turinčio tą pačią intronic ID 17 mutacijų ir įtakos GC per (5F ir 5i pav atitinkamai E-cad ir beta-kateninai) . Diskusijos GC pacientai paprastai turi prastą prognozę [29]. Identifikavimas pacientams su padidėjusia rizika susirgti GC ir ankstyvas GC yra perspektyvūs metodai, siekiant sumažinti sergamumą ir mirtingumą GC. FDR GC pacientams yra žinoma, kad turi 2-3 kartus didesnę riziką GC, tikriausiai dėl poveikio tų pačių aplinkos rizikos veiksnių ir /ar paveldėto polinkio vėžio [30]. parietalinės ląstelių naikinimas rasti AMAG kartu su svarbų E-cad epitelį poliškumo ir skrandžio liaukų architektūra, rodo, kad germinacinės pakitimai CDH1 pervežimas gali būti papildomas rizikos veiksnys GC plėtros AMAG pacientui [31]. 1998 m Guilford ir kolegos apibūdino pirmą kartą gemalo mutacijų CDH1 Mūsų tyrimo stiprumas yra 59 pacientų kaukaziečių su atsitiktinio GC, 59 FDRs ir 20 AMAGs kolekcija, kuris dalyvavo mūsų Gastroenterologijos paslaugas per pastaruosius metus skrandžio simptomus ir diagnozę arba neįtraukimo į GC po endoskopinės ir histologinio audinių vertinimo. Kaip apibendrinti 3 lentelėje, įvairūs skirtingi germinacinės CDH1 ID 10 (p.G274S) yra nauja missense mutacija, kad mes rasti sename vyrų su GC mišrios histotype. Šis variantas nebuvo aptikta 187 laisvos vėžio asmenų (108BDs + 59FDRs + 20AMAGs) taip išskiriant polimorfizmas. Patogeninių poveikis ID 10 mutacijų nebuvo pagrįstas po funkcinio (agregavimo ir invazijos) in vitro ID 11 (p.A298T) pakeitimas į egzono 7 CDH1 ID 12 (p.T470I) buvo rastas 57-erių metų vyrai (S39) su GC diagnozė , Šis pakeitimas pirmą kartą buvo aprašyta nuo maorių tautybę su EOGC šeimos, bet objektas rodo Ši mutacija neturi įtakos GC tuo tyrimo [28] metu. Čia, mes nustatėme, kad p.T470I A. pokytis toleruoja perkratyti ir modeliavimo analizę. Deja, naviko bioptic audinio mėginys buvo nepakankami, kad būtų atlikti El cad IHC dažymo. ID, 15 pakeitimas (p.A592T) buvo aptiktas kiekvieną klinikinį grupės išbandyta, tai rodo galimą polimorfinį sklaidą. Nepaisant to, šis variantas buvo pranešta anksčiau susijęs su skydliaukės navikų ir Lobular krūties vėžio [41] - [43]. Mūsų struktūrinė analizė ir in vitro kaip rekomendavo pastaraisiais klinikinių valdymo gaires [44], endoskopija priežiūra turėtų būti atliekama kasmet tiems asmenims su mutacijų nenustatytos reikšmės (pavyzdžiui, missense). Mūsų nuomone, temos slėpimas ID 15 ir taip pat ID 10, turi būti laikomasi iki 10 metų, kol išskyrus vaidmenį tačiau buvo silpnas šiam pakeitimo į GC patogenezėje. ID 2, rasta C -į-Ğ PAKEISTI prieš starto kodono (-71C > G CDH1 Intronic ID 17 variantas (IVS12 c.1937-13T > C). Nustatyta, 2 pateles su GC (2/59 GCS = 3,4%), kurios abi teigiamas HP infekcijos, ir buvo nustatyta, taip pat 1 BD (1/52 = 1,9%, 3 lentelė). Tas pats pakeitimas buvo pranešta anksčiau skiltelinės krūties vėžiu su aukšto dažnio (12/53 = 23%) [47], visų HDGC šeimoms (2/27 = 7,4%) [48] ir EOGC pacientų (7/79 = 8,9% ) [46], bet taip pat per santykinį kontroline populiacija, [46]. Pažymėtina, mes parodyti pirmą kartą, kad šis pakeitimas veda prie nenormalaus CDH1 į FDR grupės subjektų, su polimorfines ir tylus CDH1 ID 1 (5'near genų 176C > T), variantas buvo aptiktas 32-erių metų moteris su nežinoma HP pacientų infekcijos būklę. Šis variantas jau buvo pateiktas populiariausių duomenų bazių, tačiau jo reikšmė nežinoma ID, 3 (5'UTR-54g > C). Variantas buvo rastas 72-erių metų vyras teigiama HP infekcija. Interesų, tai mutacija jau buvo aptikta sveikos 41-erių metų Japonijos klausimu, be kliniškai pastebimų naviko Pasibaigus registracijos metu, ir apibūdino kaip reta variantas, galintis sumažinti transkripcijos veiklą, CDH1 ID, 9 (intronic IVS4 c.532-18C > T). buvo rastas 41-erių metų vyrų klausimu neigiamą HP infekcija. ID9 pirmą kartą buvo pranešta du EOGC pacientų iš Anglijos ir Portugalijos, atitinkamai [56], dviem HDGC Vokietijos pacientų ir 1 valdymo klausimu mokosi toje pačioje studijoje [35]. Neseniai, buvo pasiūlyta ne patogeninis vaidmuo šio varianto [2]. Mes nepastebėjo jokios įtakos CDH1 AMAG pacientai turi 3 kartus padidėjo santykinė rizika susirgti GC ir buvo niekada tiriama CDH1 Taigi, mūsų rezultatai rodo, kad gerai žinoma patogeniškumo ID 11 mutacijų (p.A298T) taip pat galima aptikti pavienių GC pacientų nevykdant griežtus kriterijus HDGC. Be to, mes parodė žalingą poveikį ID 17 variantu (IVS12 c.1937-13T > c) CDH1 Galiausiai, į FDR asmeniui gresia GC, mes nustatėme, kad ID, 3 variantas (5'UTR-54g > C). su potencialiu poveikiu didinant hypermethylation statusą CDH1 Šiaurės Rytų Italijoje pristato aukštos GC sergamumą ir mirtingumą, nors mažesnė pagarba centriniais regionais, pavyzdžiui, Toskanoje Markė [57] , Mūsų duomenys rodo, paplitimas missense CDH1
ne paveldimas skrandžio vėžio (GC) pacientams ir asmenims, ne rizika GC.
tiesioginio sekvenavimo, struktūrinio modeliavimo ir bioinformatikos. Funkcinis poveikis sandūrų buvo įvertintas intronic mutacijų. buvo atlikta El cad /β-kateninai imunohistocheminį dažymo ir E-cad iRNR kiekybinis naudojant RT-PGR
stenograma su Exon 11 ištrynimo. Ši mutacija buvo rasta 2 gcs ir 1 BD. Be FDRs, mes nustatyti 4 variantai: polimorfinės (p.A592T) ir 3 mutacijų neišverstų regionuose su nenustatyto asmens funkcinį vaidmenį, išskyrus 5'UTR (-54G > C), kuri buvo rasta sumažinti CDH1
transkripcija. Be AMAGs, mes nustatėme, 2 pakeitimai: 1 missense (p.A592T) ir 1 romano variantas (IVS1 (c.48 + 7C > T)) be jokio poveikis CDH1
sandūrų. Keli tylus ir polimorfinės keitimai buvo rasti visų tirtų grupių.
Išvados
mutacijos ir jų funkcinis vaidmuo GC ir asmenims gresia GC. rasti neišverstų regionų ir duomenų apie sandūrų poveikio mutacijos nusipelno ypatingo dėmesio kaip susijęs su riboto El cad sumos. Komunalinių CDH1
atranka, be to, kitų rizikos veiksnių identifikavimo, gali būti naudinga ankstyvam GC tiriamųjų, kuriems gresia pavojus (ty FDRs ir AMAGs) bei garantijas papildomas tyrimas.
gemalo variantai pavieniu skrandžio vėžiu sergantiems pacientams ir asmenims, kuriems gresia skrandžio vėžio. PLoS ONE 8 (10): e77035. Doi: 10,1371 /journal.pone.0077035
Įvadas
(AG) -associated gastritas [5], [6]. Tačiau šeiminės agregacijos tyrimai taip pat pabrėžia, kad yra genetinis polinkis svarbą atsitiktinio plėtros GC. Dažnumas šeimine skrandžio agregacijos yra apie 10%
genas, koduojantis E-cad buvo nustatyta, kad jie yra priežastinio vaidmens apie 30% -50% paveldimų difuzinio GC (HDGC), autosominę dominuojantis GC ir skiltelinė krūties vėžys jautrumo sindromas sudaro 1-3% šeimine grupavimo gCS [9] [10], ir difuzinio GC potipio [11] , CDH1
germinacinės mutacijos (tokia mutacija perduodama kiekvieną ląstelę palikuonių kūno) yra specialiai susijęs su HDGC (apie 30% -40% atvejų); didelis, CDH1
išbrauktas buvo rasta apie 6,5% atvejų [12]. Šeiminė žarnyno, skrandžio vėžys (FIGC) su teigiamu šeimos istorija taip pat buvo aprašyta tačiau iki šiol nėra gonocitų linijos, CDH1
defektai buvo susijęs su FIGC ar žarnyno GCS. Šis įrodymas trūksta CDH1
mutacijos žarnyno potipio atvedė į hipotezę, kad šeimos grupavimas tokiais atvejais yra nustatoma pagal bendras aplinkos veiksnių, o ne paveldima genetinis polinkis. Tačiau naujausi duomenys rodo, kad CDH1
somatinių pakitimų (pvz pakitimai kauptis vėžio ląstelių per žmogaus gyvenimą organo), yra dažna žarnyno kaip difuzinio GC [13], o tai rodo svarbų vaidmenį CDH1
abiem histotypes. Nepaisant to, tiksli paplitimas CDH1
germinacinės pakitimai žarnyno GCS vis dar nežinoma. CDH1
rengėjas hypermethylation yra labiausiai paplitusi antroji genetinis hitu GC kancerogeninio procesą [14], [15]. CDH1
mutacijos taip pat yra susiję su padidėjusia jautrumo invazinės ir metastazavusiu [16], [17] žarnos, šlapimo pūslės, prostatos, krūties ir ginekologinių vėžio [18] - [20]. El cad yra transmembraninis glikoproteinas, kuris vaidina svarbų vaidmenį išlaikant epitelinio audinio struktūrą, įtraukiant Ca 2 + priklausomas ląstelinis ląstelių sąveikos [21], [22]. El cad sudaro citoplazmos domeną, trumpą transmembraninę ir penkis ekstraląstelines pakartoti cad-kaip domenų (EC1-5), kurie apima egzonų 4-13 ir kurių sudėtyje yra labai konservatyvių kalcio privalomas regionai [23], [24] ir užkonservuoti cisteinai galimas formuoti disulfido tiltus [25]
germinacinės mutacijos iš eilės atsitiktinai GC atvejais ir asmenims gresia GC serijos.; daugiausia pirmojo laipsnio GC-giminaičiai (FDRs) ir autoimunines metaplastic atrofinė gastritas (AMAG) pacientai nukreipiami į mūsų instituto virškinimo trakto simptomų ir endoskopinės vertinimą. Tirti El cad išraiškos, struktūriniai, funkciniai ir imunohistocheminius analizės buvo atliekamos bandinių su CDH1
gemalo mutacijos vaidmenį. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti paplitimą ir apibūdinti CDH1
germinacinės mutacijos iš eilės atsitiktinis GC pacientams trūksta apie HDGC klasifikavimo kriterijus serijos, o pasirinkta gyventojų, kuriems gresia GC plėtrą, išbandyti naudingumas kaip persekiotoją pagerinti ankstyvą naviko aptikimas. Gauti duomenys gali būti naudojamas sukurti įrankį, kuris greitai ir pigiai aptinka CDH1
mutacijos daugiausia esančių mūsų gyventojų.
gonocitų linijos genetinis patikrinimas
pakeitimai buvo rastas šių pacientų. Mediana amžius FDRs buvo 49 metai (svyravo, 28-78 metų) ir AMAGs 56 metų (klasės, 31-72 metų). Tarp 59 GC pacientų, 16 dalykai pirmojo laipsnio, palyginti įtraukti į tyrimo (16/59 FDRs) turėjo. FDRs ir AMAGs atėjo į mūsų įstaigą dėl gastroenterologijos vizito ir gastroskopija egzaminą, jie pasireiškia įvairių simptomų, tačiau nei vėžys, nei žarnyno metaplazija /displazija buvo pateikti šių dalykų.
genetinio patikrinimo rezultatai yra išvardytos 3 lentelėje su NEW
mutacijų: 1 intronic (ID 5), 1 missense (ID 10), ir 2 tyli (ID 13 ir ID18). Apskritai mes radome 4 variantai, kurie kodas amino rūgšties (AA) pakeitimo (1 romaną (ID10) ir 3 praneštą kitose populiacijose (ID 11 ID 12 Anksčiau ID 15) 1 į 5'near genų regione ir 2 mutacijos neišverstas (UTR) reguliavimo elementas (ID 1, ID, 3, jau pranešė punktu) ir 6 keitimus į intronic regionuose (trys mutacijos ID 5, ID 9, ID 17; trys intronic polimorfinės variantai: Id 4, ID 6, asmens tapatybės 8, tikriausiai be ant GC cancerogenesis efektas). Nieko išbrauktas ar intarpai buvo rasta Exon ribų.
variantai buvo į heterozigotinės būsenos išskyrus ID, 4 ir ID 19, kurioje taip pat buvo aptikta homozigotiškas valstybė.
bioinformatikos prognozuojantys vaidmuo ir struktūrinė modeliavimo rezultatai missense variantų nerasta
analizės pranešė 4 lentelėje Visi keturi missense variantai yra potencialiai žalingas iki PolyPhen -2, bet tik p.A298T (ID 11) ir p.A592T (ID 15) pakeitimai gali paveikti baltymų funkcijai pagal perkratyti analizės (4 lentelė). Į p.G274S (ID 10), kad mes neseniai aprašytos [26], tačiau nėra jaudinti vietos aplinką, bet supažindina potencialų Likučių fosforilinimo ir glikozilinant, kad gali turėti galimą poveikį stabilumui ir vientisumui E-cad, kaip mes hipotezę [26]. Pathogenetic poveikis ID 11 keitimą anksčiau buvo nustatyta [27], tačiau čia buvo pirmą kartą pademonstravo struktūrinė analizė. Kaip parodyta 2A paveiksle, A. pokytis egzono 7 d p.A298T (ID 11) yra netoli interaktyvios regione tarp protomerai EB1 ir EC2. Taigi, alanino-treoninas Polar likučių pakeisti vairuoti H obligacijų formavimas per savo oxydrilic grupės, o tai gali trukdyti vietos struktūros baltymų regione, kuris yra esminis Ca 2 + sąveiką. Treonino 144 pozicijos yra erdviškai parodė įkyrus, nes ji sąveikauja su dviem asparto rūgšties liekanomis (Asp136, ASP 138), kurie tiesiogiai susiję su Ca 2 + privalomas. Be to, obligacijų ilgiai yra ypač pabrėžė, yra mažiau nei 3 a (2b pav.)
-glycosylated rodo svarbų vaidmenį šioje liekanos baltymo struktūrą. Tačiau, kaip parodė 2D paveiksle, perėjimo prie izoleucino, nepolinį A. hidrofobine šoninės grandinės, kad negali būti atliekamos potransliacinis keitimui, rodo, neturi jokių ypatingų tarpmolekuliniq įtampą. Mes hipotezę, kad ekstratąsteĮinėje laikmenoje, kurios iš izoleucino likučio buvimas toje pačioje vietoje kaip treoninas gali būti palanku baltymų-baltymų sąveikos, ir tokiu būdu šis mutacija gali manyti, apsauginį reikšmę. Paskutinis mutacija pranešė, p.A592T (ID 15), buvo nustatyta, visose tiriamųjų grupėse (3 lentelė), o tai rodo neįtikėtinas poveikį GC patogenezės. Šiuo atveju, alaninas ant extradomain EC4 iš brandaus E-cad (2E paveikslas) suteikia konformacinius laisvę, net kai greta KI 2 + jungimosi vietų. Treonino pakeisti čia turi ribotą poveikį vietos struktūros ir sukimo kampu baltymo. Tačiau mes negalime atmesti galimybės, kad oxydrilic šoninė grandinė gali būti potransliacinis pakeistas konkrečioje situacijoje ir taip paveikti struktūrą ir funkciją CDH1
(2F pav.)
Scenarijaus analizė intronic germinacinės mutacijos
transkripcija analizė. Polimorfinės ir tylus variantai buvo išbraukti iš šios analizės, nes jie tikriausiai neturi patogeninę vaidmenį. kDNR pagaminti iš periferinio kraujo pasirinktų GC asmenų slėpimas intronic ID 5, id 9 arba ID 17 mutacijas (3 lentelė) buvo palygintas su iš dviejų sveikų donorų kraujo, vienoje tik turintys tą pačią ID 17 mutacija kaip GC pacientų (BD kodas S190 ), o kitas (BD kodas S189), be CDH1
mutacija.
stenograma (3b pav.) Po izoliacijos ir sekos, mes nustatėme, kad kuo mažesnė grupė surengė praleidžiami stenograma trūksta Exon 11, su egzono 10 tiesiogiai sujungtos su Exon 12. Ši netipinė stenograma taip pat buvo aptikta BD S190 atliekant tą patį gemalo rungtynių (3b pav.)
baltymų gausa ir iRNR raiška lygis dalykų rodo, CDH1
intronic mutacijos
mutacijas) dalykų. Tema S10 turėjo įtakos skrandžio vėžio, atsižvelgiant S97 yra pirmojo laipsnio giminaitis pacientui su skrandžio vėžiu (FDR), o S189 ir S190 abu buvo kraujo donorai. Mes pastebėta tarp kontrolės kraujo donoro (S189), neturintys CDH1
mutaciją ir pacientus, santykinis stiprus sumažėjimas E-cad išraiška (apie 60%, 4 paveikslą) pacientų S10, turintys abi ID 17 mutaciją ir A GC, o tik apie 2% sumažinti kraujo donorų S190, turintys tą patį ID 17 mutacija ( p
< 0,05, susijusių su GC S10). Dėl S97 (mutacijų ID 9, FDR tema), mes nustatėme, panašų El cad išraiška, kaip ir kontrolės S189.
geno [28]. Vėliau skirtingų tipų mutacijas buvo pranešta šeimų įvairaus etninių su difuzinio GC [32], [33]. Pirmasis CDH1
gonocitų linijos mutacija buvo aprašyta Italijos šeimoje 2006 metais, pacientui, kuris susitiko su IGCLC kriterijus HDGC [34]. Tačiau labai mažai tyrimų ataskaitas, CDH1
germinacinės mutacijos atsitiktinis GC atvejais be šeimine agregacijos ar asmenims, kuriems gresia susirgti GC [35], [36]. Be to, šių tyrimų funkciniai poveikis CDH1
variantai dažnai netirtas.
variantai buvo aptikta. Per 59 GC serijos, išskyrus polimorfinės ir tylus pakeitimus, kad tikriausiai ne patogeninę vaidmenį, mes nustatėme, 6 skirtingų keitimus 9 pacientams (9/59 GCS = 15,2%): 4 missense tipo (ID 10, id 11, ID 12, ID, 15) 4 skirtingų pacientų (6,8%) ir 2 ne missense tipą (ID 2 ir ID 17) 5 skirtingų gCS (3,4%).
tyrimai, kaip mes neseniai pranešė [26], visgi duomenys Silico
apibūdinimo mutacijos ir vietą β-kateninai išraiškos sumažinimas rasti naviko audinio negali visiškai pašalinti šio mutacija GC plėtros reikšmę. Taigi, šiandien ID, 10 išlieka romanas CDH1
mutacija su neterminuotam reikšmės patogenezėje.
jau buvo aprašyta 36-erių metų jaunas Kaukazo Maschio į HDGC šeimos [27]. Mūsų serija, šis variantas buvo aptiktas tik 1 Vyrams (S47) 74-metų su mišria histotype. Galimas patogeninis poveikis šios mutacijos buvo patvirtinta per in vitro
funkcinių tyrimų skirtingose laboratorijose [27], [37], [38]. Čia pirmieji modeliavimo rezultatai (pav 2A-b) analizuoti 3D baltymų ligando sąveikos, stipriai remti skirtą pakitusiu baltymų funkcijos potencialą ir paskatinti kuo molekulinės mechanizmą, palaikyti šį procesą. Galimas pakeisti baltymų funkcija parėmė ir iš Perkratyti analizę (4 lentelė) su gerą rezultatą. Be to, neseniai atliktas tyrimas, naudojant silikochromatas pervežimas baltymų dizaino FoldX algoritminės požiūrio [39], dar kartą į patogeninę vaidmenį ID 11 (p.A298T) pakeitimas, remiantis iš gimtosios valstybės stabilumo pokyčių skaičiavimo (ΔΔG > 0,08 kcal /mol), [40]. Autoriai būdinga pacientams, savyje šį missense mutaciją kaip turintys jaunesni diagnozės ir pasklidosios histotype. Mūsų atveju parodė, kad ID, 11 taip pat galima aptikti sename pacientui mišrios GC.
[35] ir silikochromatas pervežimas tyrimų [38], [40] nepalaiko patogeninės vaidmenį šiame variante GC.
5'UTR regionas), kad atstovavo dažniausiai variantą, susijusios su GC mūsų serijos, vyksta trijose iš 59 GC pacientų ( 5,1%). Šis variantas taip pat buvo pranešta Suomijoje atlikto tyrimo [45] ir 1 iš 13 (7,7%) GC pacientams ir 2 iš 51 kontrolės (3,9%), o taip pat ir du EOGC pacientams Šiaurės Amerikos kilmės (3,4%) [46] , Bendras šių tyrimų duomenis, matyti, kad 2 ID yra gana paplitusi mutacija, bet autoriai nebuvo pateikti duomenis apie ID 2 variantas, atsižvelgiant į E-cad ekspresijos būklė. 2 ID buvo rasti mūsų serijos vienoje žarnyno, vienas mišrios, ir vienas pasklidosios GC histotypes. Visi šie pacientai turėjo daugiau kaip 50 metų diagnozės ir buvo neigiamas HP infekcija. Nė vienas iš kontrolinės grupės tiriamųjų (n = 111), bandomos be GC parodė Ši mutacija (3 lentelė). An situ
vertinimo ar koreliacijos tarp 2 ID ir E-cad išraiškos nesugebėjo būti atliekamas dėl naviko medžiagos trūkumo. Galimas patogeninis poveikis šio promotoriaus varianto El cad ekspresijos lygio nusipelno tolesnius tyrimus
stenograma slėpimas yra CDH1
egzono 11. Exon 11, naikinimą kartu su daliniais sekų šoninio egzonų , koduoja EB4 domeno subrendusio baltymo [25]; ID 17 yra out-of-rėmo išbraukta ir veda prie priešlaikinio stop kodono formavimo metu 384 padėties EB4 rengėjas. Todėl išverstas baltymų CDH1
ID 17 vijos gali pritrūkti transmembraninį domeną ir citoplazmos uodegos, kuris dalyvauja beta-kateninai privalomi. Abu S10 ir S46 GC pacientai, turintys ID 17 mutacija, parodė į E-cad ir β-kateninai IHC analizuoja išraiškos mažinimą (5 paveikslas); GC S10 pacientas, su Sygnet ląstelių karcinoma, buvo diagnozuota tuo 61 metų amžiaus, ir GC S46 pacientas, su difuzinio adenokarcinomos, buvo diagnozuojamas pagal 58 metų amžiaus. Be to, vertinimo E-cad išraiška nuo EBV įamžinta B-limfocitų parodė tvirtą mažinimą (60%) GC S10 slėpimas ID 17 mutacija, palyginti su BD kontrolės (S189), be CDH1
pakeitimus, tačiau taip pat, palyginti su vienu kraujo donoro (S190), suteikiančios tas pačias ID 17 variantą. Kadangi visi dalykai, vežantys ID 17 mutacija yra heterozigotinės už CDH1
geno, mūsų duomenys rodo, kad S190 individui, bet ne vėžinių ląstelių S10 ir S46 pacientams, gali išnaudoti šiek tiek kompensacinio mechanizmo, kad neutralizuoja E-cad žemyn reguliavimas. Be navikų, El cad nepakankamai išraiška yra susijęs su patobulinta β-kateninai transkripcijos veiklą, pagrindinis vykdymo elemento iš WNT keliu [49]. Iš daugelio genų, susijusių su naviko progresavimo, įskaitant tuos, ciklino D1 raiška, C- MYC
, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ir survivin valdomas WNT /β-kateninai keliu [50]. El cad privalomas beta-kateninai neleidžia jos perkėlimas į branduolį; Atitinkamai, E-cad raiškos sumažinimas gali skatinti GC patogenezę per padidėjusia branduolinės β-kateninai kaupimosi. Nuo pacientai S10 ir S46, kurių ID17 variantas yra tiek moterys rodo Helicobacter pylori (HP) infekcija, mes manome, kad ID, 17 gali būti susijęs su lytinio konkrečių prognostinis faktorius (tai yra gerai žinoma, kad GC dažnis yra didesnis už vyrų nei moterims) ir /arba HP infekcija. Egzono 11 išbraukimas iš CDH1
genas taip pat buvo aprašyta HDGC pacientui, tačiau pastaruoju atveju netipinė sandūrų buvo susijęs su kitu intronic mutacijos (IVS11 c.1711 + 5G > A) [27] , Įdomu, alternatyviai mRNR, nefunkcionalus El cad stenograma, kad trūksta Exon 11 geno taip pat buvo pranešta apie kai galvos ir kaklo vėžio ląstelių [51] ir lėtinių limfocitų leukemijos atvejų (LLL) ir nors žemesnio lygio, palyginti su LLL, taip pat normalių B ląstelių [52]. Tokiais atvejais buvo pastebėta jokių genetinių pakitimų egzono 11 ar jos šalutinės intronic regionuose; nefunkcionalų stenograma turi pirmalaikio nutraukimo kodoną ir sunaikinto nesąmonė tarpininkaujant RNR degradacijos [52]. Sujungimas veiksniai, privalomas nuo egzono 11 CDH1 regionas
, gal pakeitė raiškos lygį arba valstybės aktyvacijos LLL ląstelių, lyginant su įprasto B-ląstelių kaip neseniai parodė [53].
mutacijų atskirtimi, mes nustatėme, 3 pavadavimų (ID 1, ID3 ir ID, 9), kuris nebuvo rasta GC.
[54]. Mes iškėlė hipotezę, kad ši mutacija įvedant CPG salą CDH1
rengėjas regionas padidina tikimybę, CDH1
hypermethylation, gerai žinomas renginys pirmenybę transkripcijos nukenksminimą, anksti renginį HP gastritas [ ,,,0],55], o pagrindinis rizikos veiksnys susijęs GC plėtros
sandūrų.
gemalo mutacijų iki dabar. Be AMAG serijos mes radome tik polimorfinę modifikaciją variantus su ID 5 išskyrus naujas intronic mutacija arti Exon 1 (IVS1 c.48 + 7C > T). ID 5 buvo rastas 51-metų moteris su hypergastrinemia. Neradome jokių nukirpimai arba skaitymo rėmelio baltymo, susijusio su šiuo mutacijos gamybai. Nors mūsų serijos yra ribotas (n = 20), šie duomenys atrodo ne remti atitinkamą vaidmenį CDH1
genetinių pakitimų, susijusių su AMAG liga.
sandūrų ir susilpnėjusi E-cad išraiška, taip pat beta-kateninai. Tas pats ID 17 mutacija ir sandūrų poveikis rasta 1 kraujo donoras, tačiau su ribotu poveikiu El cad iRNR lygio, yra intriguojanti ir nusipelno tolesnius tyrimus. Atsižvelgiant į tarp konkrečių CDH1
gemalo pokyčių ir naviko histotype koreliaciją, mes nustatėme, kad 8,3% (1 iš 12 GCS) mišrių (ID11) ir 7,7% (2 iš 26 GCS) išsklaidytiesiems (ID17) potipiai , atlikti potencialiai patogeninių mutacija
, gerai žinomas rizikos įvykis susijęs su GC plėtros ir progresavimą.
keitimai palyginti ne missense pakeitimus, kaip nurodyta neseniai metanalizė vidutinio aukščio GC rizikos zonose, pavyzdžiui, Centrinės Italijoje [58].
COVID-19:kaip atrodo liga
Išsamus žmogaus liežuvio mikrobiomo žemėlapis
Mokslininkai kuria peptidus, kurie atkuria žarnyno bakterijų pusiausvyrą ir pakeičia aterosklerozę
Plaučių mikrobiomas numato COVID-19 ligos sunkumą
Žarnyno mikrobiotos disbiozė gali sukelti sunkią antrinę infekciją COVID-19 sergantiems pacientams
Kodėl į savo mitybą turėtumėte įtraukti natūralius ląstelienos šaltinius?
Ar moterys dažniau serga ilgu COVID?
Mokslininkai nustatė, kad po 2019 m. Koronaviruso ligos (COVID-19) išlieka įvairių simptomų grupės, su nuovargiu ir aukštesniu moterų IL-6 lygiu. Apie 75% pacientų, kuriuos jie gydė, buvo moterys, rod
Žmonės prieš virusus - ar galime išvengti išnykimo artimiausioje ateityje?
Ekspertas teigia, kad žmogaus sukeltos aplinkos pokyčiai gali sukelti patogenų atsiradimą, ne tik iš išorės, bet ir iš mūsų pačių mikrobiomo, kuris gali atverti kelią didelio masto žmonių naikinimui i
Mokslininkai randa naują būdą apsisaugoti nuo ligų pagal MS modelį
Brighamo ir moterų ligoninės mokslininkai ikiklinikiniame išsėtinės sklerozės (IS) modelyje rado naują ir netikėtą ligos prevencijos būdą. Vaizdo kreditas:Lightspring / Shutterstock.com