PLOS ONE: NOD1 e NOD2 variantes genéticas em associação com o risco de câncer gástrico e seus precursores em um chinês Population

Abstract

Fundo

Variantes genéticas de proteínas contendo o domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NOD) pode influenciar o resultado de Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infecção e carcinogênese gástrica. Para explorar variantes genéticas de NOD1
e NOD2
em associação com câncer gástrico (GC) e seus precursores, um estudo de base populacional foi realizado em Linqu County, China.

Métodos

TagSNPs de NOD1
e NOD2
foram genotipados pela matriz Sequenom MASS em 132 GCs e 1.198 indivíduos com lesões gástricas pré-cancerosas, e foram correlacionados com a evolução da gástrica lesões em 766 indivíduos com dados de acompanhamento.

resultados

Entre sete tagSNPs, NOD1
rs2709800 e NOD2
rs718226 foram associados com lesões gástricas. Nod1
rs2709800 portadores do genótipo TG teve uma diminuição do risco de metaplasia intestinal (MI, OR: 0,53; IC 95%: 0,31-0,92), enquanto NOD2
alelo rs718226 G (AG /GG) mostrou aumento do risco de displasia (DYS, OR: 2,96; IC 95%: 1,86-4,71) e GC (OR: 2,35; IC 95%: 1,24-4,46). Além disso, uma interação aditiva entre rs718226 e H
. pylori
foi encontrado em DYS ou GC com o índice de sinergia de 3,08 (IC 95%: 1,38-6,87) ou (IC 95%: 1,55-10,22) 3,99, respectivamente. Os dados de acompanhamento indicavam que NOD2
alelo rs2111235 C (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) alelo e rs7205423 G (OR: 0,56; IC 95%: 0,35-0,89) foram associados com diminuição do risco de progressão em H
. pylori
indivíduos infectados.

Conclusões

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 e interação entre rs718226 e H
. pylori
pode ser relacionado com o risco de lesões gástricas

citação:. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1
e NOD2
variantes genéticas em associação com o risco de câncer gástrico e seus precursores na população chinesa. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Editor do Academic: Yifeng Zhou, Faculdade de Medicina da Universidade de Soochow, CHINA

Recebido: 11 Janeiro, 2015; Aceito: 19 de março de 2015; Publicado em: 01 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado por doações do Ministério da Ciência e Tecnologia, China [2010DFB30310], programa Nacional de Pesquisa básica da China [973 programa 2010CB529303] e Nacional Natural Science Foundation da China [81171989]

CONFLITO dE iNTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Quase um milhão de novos cancros gástricos (GCs) ocorreu em todo o mundo, 42% dos quais na China [1, 2]. Persistente Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infecção crónica induz inflamação gástrica, resultando numa transição de mucosa normal a gastrite atrófica crónica (CAG) seguido por metaplasia intestinal (IM) e displasia (DYS), e, posteriormente, aumenta o risco de GC [3-5]. Nossos estudos de intervenção anteriores em Linqu County, uma área rural com alta mortalidade de GC na província de Shandong da China [6], indicou que H
. erradicação pylori
poderia reduzir significativamente o risco de GC e seus precursores [7-9]. Apesar da alta prevalência de H
. pylori
, apenas uma pequena proporção de indivíduos infectados, eventualmente, desenvolver GC [10], o que sugere que polimorfismos genéticos do hospedeiro, especialmente em genes relacionados com a inflamação pode desempenhar um papel central na carcinogênese gástrica [11, 12].

a família de domínio de oligomerização (NOD) -como receptores (NLRs) pertencem aos receptores de reconhecimento de padrões conservada-evolução de ligação de nucleotídeos (PRRs) localizando no citoplasma. Estimulados por padrões exógenos associado de agentes patogénicos moleculares (PAMPs) ou padrões moleculares associados a danos endógenos (amortece) [13], NLRs pode induzir o NF-kB e vias de sinalização MAPK de activação e expressão de citocinas e quimiocinas resposta imune [14]. Ativação de NLRs pode dirigir a resposta imune inata, regular as respostas imunes adaptativas, e pode também participar na carcinogênese via regulação da apoptose [15, 16].

Dois membros do NLRs, nomeadamente NOD1 e NOD2, foram relatados para ser os reguladores-chave da infiammation crónica induzida por H
.
pylori [17, 18] e estar relacionada com a evolução clínica de H
. pylori
infecção [18]. Apesar de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do NOD1
e NOD2
como rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), e rs2066847 (L1007insC) foram encontrados para ser associado ao risco de GC e lesões pré-cancerosas na população caucasiana [19-21], a maioria desses SNPs eram monomorphic na população chinesa. Evidências de associação entre SNPs de NOD1
e NOD2
com risco de GC ou lesões pré-cancerosas na população chinesa são limitadas. Embora Wang et al. correlacionou oito tagSNPs de NOD1
e NOD2
com risco de GC em um estudo de base hospitalar de caso-controle [22], a relação de variantes genéticas em NOD1
e NOD2
, lesões gástricas pré-cancerosas e sua evolução no processo de carcinogênese gástrica são ainda pouco claras. Assim, os estudos de associação do genoma ou estudos tagSNP cobrindo SNPs em toda a região codificadora do NOD1
e NOD2
na população chinesa, são necessários, especialmente em uma população de alto risco para GC .

em 1994 e 2002, lançamos dois ensaios de intervenção randomizados para inibir a progressão das lesões gástricas e GC em Linqu County [7, 8]. dados de base, bem como informações de acompanhamento sobre a população dos braços de placebo e os grupos não tratados destas duas coortes nos forneceu uma oportunidade única para explorar a associação entre polimorfismos genéticos NOD1
e NOD2 Comprar e evolução das lesões gástricas e possíveis interações com H
. pylori
.

Métodos

Desenho do estudo e população

Dois ensaios de intervenção randomizados independentes em Linqu County foram lançados em 1994 (Cohort I, registrado em o banco de dados US National Cancer Institute PDQ com o número julgamento NCI-OH-95-C-N029; disponível no http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) e 2002 (grupo II, registrado como HARECCTR0500053 de acordo com a OMS ICTRP requisitos ), respectivamente, [7, 8]. Todos os participantes foram submetidos a uma triagem endoscópica e forneceram amostras de sangue no início do estudo, e repetiu exame endoscópico com os mesmos procedimentos no final do julgamento. As informações detalhadas da população do estudo, procedimentos e critérios de patologia gástrica endoscópica tinha sido descrito anteriormente [7, 8]. Resumidamente, para cada indivíduo, as biópsias foram retirados dos locais padrão de estômago e histopatológicos foram avaliados por três patologistas seniores de Peking University Hospital do Câncer de forma independente, de acordo com o Sydney Sistema Atualizado [23] e Padovo Classificação Internacional [24]. Cada biópsia foi classificado de acordo com a presença ou ausência de gastrite superficial (SG), CAG (leve ou grave), IM, displasia indefinidos (IndDYS), DYS ou GC. Cada indivíduo foi atribuído um diagnóstico global baseada em um diagnóstico mais grave entre qualquer uma das biópsias. informação de base na idade, sexo, história tabagismo, etc. para cada participante foi obtido por um padrão de questionário estruturado.

Para o estudo atual, os indivíduos com lesões gástricas pré-cancerosas diferentes na linha de base, incluindo SG, CAG, IM, IndDYS e DYS foram selecionados aleatoriamente de cada estrato patologia. Para padronizar ambos os ensaios, os indivíduos com lesões pré-cancerosas foram classificados em SG (311), CAG (306), IM (300), e DYS (303). Além disso, um total de 139 GCs seja identificada a partir da triagem inicial ou durante o período de acompanhamento foram inscritos. Após genotipados nas seleccionados 1.359 sujeitos, dos quais 29 foram excluídos pela baixa concentração de ADN, subsequentemente, um total de 1.330 indivíduos foram finalmente analisadas neste estudo. Entre eles, foram selecionados 766 indivíduos que completaram o acompanhamento nos braços placebo das duas coortes para avaliar a associação entre os polimorfismos genéticos de NOD1
ou NOD2
e evolução da H
. pylori
lesões gástricas -associated (Fig 1). O estudo foi aprovado pelo Conselho de Peking University Hospital do Câncer de Revisão Institucional e todos os sujeitos deram consentimento informado por escrito.
Preparação

coleta de amostras de sangue e DNA

Uma amostra de sangue de 5 ml coletadas de cada sujeito Deixou-se coagular durante 30 a 40 minutos à temperatura ambiente e depois centrifugada a 965 g durante 15 minutos. O soro resultante foi separado em frascos. O coagular e o soro foram imediatamente congelados a -20 ° C e armazenada num congelador a -70 ° C. ADN genómico de elevado peso molecular foi isolado a partir do coágulo de sangue através de digestão e de fenol-clorofórmio extracção padrão de proteinase-K a partir da amostra de sangue.

Helicobacter pylori
determinação

H
. Status pylori
foi determinada por ligado a enzima ensaio imunoenzimático (ELISA) no início e por ^{Teste de ureia-C13 respiração ( 13 C-UBT) após o anti- H
. tratamento pylori Compra de coorte I e toda coorte II. Detalhes de H
. ensaio de anticorpos pylori
foram descritos anteriormente [25]. Em resumo, o soro anti- H
. níveis de pylori
IgG e IgA foram medidos separadamente em duplicado com os procedimentos de ELISA. amostras de controlo de qualidade foram analisadas na Universidade de Vanderbilt, Nashville, TN. Um indivíduo foi considerado positivo para H
. pylori
infecção se a densidade óptica média tanto para o IgG ou IgA > 1,0, um valor de corte com base em H
. pylori
pessoas negativas e os soros de referência.}

Para assuntos de Coorte II, H
. Status pylori
foi determinada por ^{13 C-UBT no início do estudo em 2002. Detalhes da 13 C-UBT foram descritos em publicações anteriores [26]. Resumidamente, após as amostras iniciais de CO exalado _{2 coleção, participante foi então solicitado a beber 20 ml de água com um comprimido de 80 mg 13 C-ureia (min. 99% atom 13-C). Exalado CO 2 foi recolhido em tubos de amostragem de 30 minutos mais tarde. 13CO 2 valores foram determinados por um espectrómetro de massa de gás razão isotópica, e qualquer concentração de 13CO 2 aos 30 min que excedeu a concentração de linha de base em mais do que quatro partes por mil (> 0,4 %) foi considerado como um resultado positivo.}}

TagSNPs selecção e genotipagem

TagSNPs para o NOD1
e NOD2
genes foram selecionados a partir do conjunto designable SNPs da comuns com a freqüência do alelo menor (MAF) ao longo de 0,05 genotipados nas amostras populacionais Han Chinese (CHB) do projeto HapMap (HapMap dados Rel 27 PhaseII + III, Feb09, em conjunto NCBI B36, B126 dbSNP). Aplicando software Haploview versão 4.2 (disponível em: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) com desequilíbrio de ligação em pares (LD) de r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs para NOD1 Comprar e 9 tagSNPs para NOD2
) foram inicialmente incluídos no estudo piloto, que cobriu todo o gene e extensão 5k pb para flanqueante 5 'e 3' flanqueando. para projetar ou Hardy-Weinberg razões, 2 tagSPNs (rs2709800 e rs2907749) capturando 28 de 47 (59,5%) SNPs de NOD1
, e 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 e rs7205423) capturando 18 dos 24 (75,0%) SNPs de NOD2
foram incluídos na análise final (S1 Tabela).}

os genótipos foram realizadas por KPS Biotecnologia Co., Ltd. (Pequim, China) pelo sistema Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, EUA). Um total de 10 ng de DNA genómico isolado a partir de linfócitos de sangue periférico de cada sujeitos do estudo foi utilizada para determinação do genótipo. testes duplicados foram realizadas em 5% das amostras de obtenção de uma taxa de concordância de 100%. iniciadores de genotipagem de todos os sete SNPs foram apresentados na Tabela S2.

métodos estatísticos

a Pearson χ
^{2 teste foi aplicado para comparar a distribuição de sexo, tabagismo, H
. pylori
entre diferentes lesões gástricas ou grupos de evolução, enquanto Kruskal-Wallis ou teste de Wilcoxon foi usado em testes de diferenças etárias. O equilíbrio de Hardy-Weinberg da distribuição dos genótipos foi testado pelo goodness-of-fit χ
2 de teste no grupo de referência (assuntos SG). O status de evolução das lesões gástricas para cada sujeito foi classificado em grupo progressão, nenhum grupo grupo mudança ou de regressão, conforme}

O odds ratio descritos anteriormente de acordo com suas mudanças diagnóstico histopatológico globais ao longo da linha de base e ponto final [27]. (RUP ) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados por regressão logística não condicional para avaliar os riscos de lesões gástricas ou evolução associados com SNPs, bem como gene- H
. pylori
efeitos conjuntos ajuste para possíveis fatores de confusão. Multiplicativo gene- H
. pylori
interações foram medidos por incluindo principais variáveis ​​de efeito e seus termos de produtos no modelo de regressão logística com testes de razão de verossimilhança. E aditivo gene- H
. pylori
interações foram avaliadas pela estimativa da variância aproximada com o índice de sinergia e ICs de 95% [28]. Um valor de P Art < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas pelo programa Statistical Analysis System (versão 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

Um total de 1.330 indivíduos (727 homens e 603 mulheres), com média idade de 48,54 ± 8,69 anos no início do estudo foram incluídos neste estudo, incluindo 297 indivíduos com SG, 299 com CAG, 300 com IM, 302 com DYS e 132 com GC, respectivamente. De 766 indivíduos com dados de acompanhamento, 240 foram progressão, 194 eram de regressão e 332 permaneceram sem alteração. As distribuições de idade, sexo, tabagismo e H
. pylori
estado de infecção foram significativamente diferentes nos grupos de lesão gástrica ( P Art < 0,01). A idade média dos casos GC era mais velho do que os controles SG (53,83 ± 9,89 vs. 47,56 ± 8,32), e as proporções de sexo masculino (76,52% vs. 58,25%), fumo (62,12% vs. 44,44%) e H
.
pylori (76,52% vs. 32,66%) foram maiores no GCs em contraste com GV. Para o desenho de coorte, apenas a H
. pylori
estado de infecção mostrou diferença estatística entre os grupos de evolução. Informações detalhadas sobre os assuntos foi listado na Tabela 1.

As associações entre os sete tagSNPs de NOD1
(rs2709800 e rs2907749) e NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 e rs7205423), com riscos de GC e seus precursores foram avaliadas pelo modelo de regressão logística incondicional ajuste para idade, sexo, tabagismo, e H
. pylori
estado da infecção. Tomando grupo SG como referência, os riscos para as lesões pré-cancerosas e GC foram negativamente correlacionada com a NOD1
alelo rs2709800 G, embora apenas o genótipo TG em indivíduos IM alcançou significância estatística (OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92) . Para NOD2
, rs718226 AG genótipo (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) ou combinados genótipo AG + GG foi associado com risco de GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . O alelo G do rs718226 também foi associado com risco de lesões gástricas pré-cancerosas, no entanto, a significância estatística foi observada apenas no grupo DYS. Os indivíduos portadores AG genótipo experimentou um 2,79 vezes maior risco de DYS (OR: 2,79; IC 95%: 1,71-4,55), e para indivíduos com genótipo GG ou portadores do alelo G, o risco de DYS foi 3,33 (OR: 4,33; 95 CI%: 1,38-13,60) ou 1,96 (OR: 2,96; IC 95%: 1,86-4,17) vezes maior do que os controles, respectivamente. (Tabela 2)

Nós ainda avaliados os potenciais efeitos comuns ou interações entre o NOD1
rs2709800 ou NOD2
rs718226 e H
. pylori
sobre o risco de lesões gástricas (Tabela 3). Desde NOD1
alelo rs2709800 G foi encontrada associada com a diminuição dos riscos de lesões gástricas, tomamos H
. pylori
assuntos SG negativos que transportam TG ou genótipo GG como referência. Riscos de lesões gástricas foram significativamente elevados em indivíduos com genótipo TT e H
. pylori
, as RUP foram (IC 95%: 1,27-5,78) 2,71 para CAG, 11,06 (IC 95%: 5,31-23,06) para IM, 8,16 (IC 95%: 3,92-16,96) para DYS e atingiu (IC 95%: 4,04-32,06) 11,38 por GC, respectivamente. Da mesma forma, comparando com o NOD2
genótipo rs718226 AA e H
. pylori
assuntos negativos, H
. pylori
infectado G portadores do alelo experimentou mais de 20 dobras maiores riscos para DYS (OR: 25,23; IC 95%: 11,37-55,59) e GC (OR: 29,66; IC 95%: 11,18-78,69). Uma interação entre aditivo NOD2
alelo rs718226 G e H
. pylori
foi encontrado para DYS ou GC, com o índice de sinergia de 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) ou 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), respectivamente

Relativo. risco de progressão ou regressão com os sete tagSNPs comparados de forma independente sem progressão (sem alteração e regressão) ou nenhuma regressão (sem alteração e progressão) indivíduos foram detectados. Como mostrado na Tabela 4, o ajuste para idade, sexo, tabagismo, H
. Status pylori
e patologia de base, NOD2
rs2111235 e rs7205423 foram associados com o risco de progressão. Os indivíduos portadores rs2111235 TC genótipo (OR: 0,64; IC 95%: 0,44-0,92) ou alelo C (OR: 0,71; IC 95%: 0,50-,99), e indivíduos com genótipo CG rs7205423 (OR: 0,69; IC 95%: 0,48-0,98) tinham diminuído os riscos de progressão. No entanto, não foi encontrada associação entre essas tagSNPs com regressão.

Os riscos de progressão relacionado com os dois SNPs foram ainda examinadas com estratificação por patologia de base ou H
. pylori
estado da infecção. Desde há alguns indivíduos eram SG (N = 55) neste estudo de coorte, e apenas 6 de 144 indivíduos DYS progrediu eventualmente, investigamos as correlações entre tagSNPs e os riscos de progressão no CAG e IM estratos. No grupo CAG, comparando com o NOD2
genótipo rs2111235 TT, o risco de progressão foi de cerca de metade diminuiu em indivíduos com o genótipo TC (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) ou C alelo (OR: 0,58 IC 95%: 0,35-0,90). Risco de progressão só foi abordada em H
. grupo positivo pylori
. Em H
. pylori
temas positivos, NOD2
rs2111235 C alelo (TC + ​​CC) e NOD2
alelo rs7205423 G (CG + GG) foram associados com uma diminuição do risco de progressão, as RUP foram 0,52 (95% CI: 0,32-0,83) para rs2111235 e 0,56 (95% CI: 0,35-0,89). para rs7205423, respectivamente (Tabela 5)

Discussão

neste estudo de base populacional, foi investigada a associação entre um painel de sete tagSNPs em NOD1
e NOD2
genes com os riscos de GC e lesões gástricas pré-cancerosas, bem como a sua evolução. Para nosso melhor conhecimento, este é o primeiro estudo a explorar os impactos de polimorfismos genéticos de genes NLR sobre o risco de lesões gástricas e evolução das lesões gástricas em uma população chinesa em alto risco de GC.

NOD1 e NOD2 expressa no epitélio e antígeno-apresentando células reconhecer peptídeos peptidoglicano derivado especificamente [29, 30], pode ser crucial no H
. pylori
processos relacionados de inflamação e carcinogênese [15, 18, 31-33]. Sobre expressão de NOD1 e NOD2 foram encontrados em linhas de células humanas desafiados com H
. pylori
cag estirpes PAI-positivas [34, 35]. NOD1 activação pode ser essencial para a indução de NF-kB tanto e AP-1 durante a activação H
. pylori
infecção por envolvendo em translocação de NF-kB e os complexos AP-1 para o núcleo [18], enquanto que NOD2 foi necessária para a indução de inflamação de citocinas pró-IL-1β em H
. pylori
células infectadas [36]. Portanto, polimorfismos nestes dois genes podem influenciar consequências de H
. pylori
inflamação crónica induzida e mais se relacionam com riscos de lesões gástricas.

Neste estudo, uma variante intron rs2709800 de NOD1
foi encontrado para ser moderadamente associado ao risco de lesões gástricas. Indivíduos com TG genótipo estavam em um baixo risco de IM em comparação com o genótipo TT. Embora não haja estudos funcionais sobre este polimorfismo foram relatados antes, estava previsto que a variante alelo G pode estar relacionado com mediado por mutações nonsense mRNA decadência (NMD) que pode causar baixa expressão de NOD1. Portanto, os portadores do alelo G pode ser mais provável num estado de baixa expressão NOD1 após infectado por H
.
pylori, que podem resultar em baixa activação de NF-kB mediada por inflamação no epitélio gástrico e, por conseguinte, pode estar relacionada com um risco menor de lesões gástricas do que os portadores do alelo T. No entanto, as demandas associações de ser validado em estudos funcionais. A rs2075820 variante nonsynonymous nomeados (E266K) em gene NOD1
foi inicialmente detectado em nosso estudo piloto. No entanto, como não foi observada significância estatística, foi excluído para uma investigação mais aprofundada neste estudo.

Apesar de diversas variantes funcionais em NOD2
como rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), e rs2066847 (L1007insC) foram estudados em população caucasiana [19-21], esses SNPs foram relatados monomorphic na população chinesa na base de dados HapMap. Em nosso estudo, aplicamos uma estratégia tagSNP cobrindo toda a sequência de NOD2
e encontrou rs718226 AG ou GG genótipo associado com aumento do risco de GC ou DYS. O rs718226 localizado em 3 'perto da região de NOD2
, provavelmente participou de regulação pós transcrição. Outras estudo deve ser realizado para revelar a relevância funcional.

Considerando a relevância potencialmente funcional entre NOD1
ou NOD2
e H
. pylori
infecção [29], que também tiveram interesse em possível interação e efeito conjunto entre NOD1
ou NOD2
polimorfismo e H
. pylori
. Observamos efeitos conjuntos significativos de H
. pylori
e NOD1
rs2709800 ou NOD2
rs718226 sobre o risco de lesões gástricas e uma interação entre aditivo NOD2
rs718226 e H
. pylori
. Embora o mecanismo preciso no H
. pylori
-associated carcinogênese não é clara, pode ser razoável que esses polimorfismos podem afectar a regulação pós-transcricional da NOD2, reconhecimento do ligando, ou a ativação da resposta imune inata [29, 37]. Consequentemente aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias, devido à persistente H
. pylori
, amplificou a inflamação crônica e, finalmente, contribuiu para o desenvolvimento da GC.

tipo intestinal GC é acreditado como um resultado final de transição de vários estágios da mucosa gástrica ao longo de anos sob estresse inflamação crônica e CAG é relativamente comum H
. pylori
-associated condição inflamatória e pode ser importante na carcinogênese gástrica [38]. Neste estudo, NOD2
genótipo rs2111235 TC foi encontrada para diminuir o risco de progressão em indivíduos CAG e no H
. pylori
indivíduos infectados. O rs2111235 é uma variante de intrão e o alelo C é previsto associado com NMD, o que pode diminuir a expressão de NOD2
e a secreção de citoquinas pró-inflamatórias via NF-kB via após H
. pylori
. Portanto, os indivíduos CAG com rs2111235 alelo C pode ter menor intensidade da inflamação após o H
. pylori
e menor risco de progressão.

O SNP de NOD2
rs7205423 está localizado na região intergénica entre o NOD2
eo CYLD
gene, uma enzima-ubiquitinating de inibir a activação de NF-kB [39, 40]. Nosso estudo observou que NOD2
alelo rs7205423 G foi negativamente correlacionada com risco de progressão em H
. pylori
indivíduos infectados, que foi em linha com outro estudo comparando casos de GC com controles em uma população chinesa [22]. O alelo G de rs7205423 pode estar em um local de junção [22], são necessários ainda novos estudos funcionais. Dois SNPs nomeados rs2907749 e rs3135500 também foram encontrados para ser associada com o risco de GC anteriormente [22], mas estes dois SNPs não obteve uma diferença estatística entre os GC e controlos no presente estudo. A população do estudo seleccionado de coorte de uma área em risco elevado de GC pode contribuir para a diferença. Além disso, as diferenças na patogénese de tipos difusos e intestinais de CG pode ser também uma possível explicação para a inconsistência. A associação entre rs2907749 e risco de GC só foi abordado em casos do tipo difuso no estudo de Wang [22] Considerando que a maioria dos casos de GC foram encontrados tipo intestinal em nossos estudos anteriores em Linqu County [41]. Consequentemente, um outro estudo validar cobrindo mais casos de GC é necessária.

Aproveitando coorte de acompanhamento a longo prazo, foram analisados ​​sistematicamente SNPs em NOD1
e NOD2
associado com o risco de GC. Este projeto estudo de base populacional nos permitiu investigar a SNPs em um espectro de lesões gástricas pré-cancerosas e para explorar a relação entre os SNPs e evolução das lesões gástricas no processo de desenvolvimento de GC. No entanto, nosso estudo também tem algumas limitações. Porque havia muito poucos indivíduos com mucosa gástrica normal na população, só selecionados indivíduos com SG como controles que podem causar uma associação subestimado entre SNPs e risco de lesões gástricas. Além disso, a restrição de 132 casos detectados GC dos seus grupos anteriores em uma área de alto risco de GC aumentada a homogeneidade da população do estudo. No entanto, o pequeno tamanho da amostra relativa de GC neste estudo chama para um estudo de caso-controle independente, incluindo um grupo de controle mais adequado, bem como mais casos de GC. Da mesma forma, os indivíduos com dados de acompanhamento neste estudo apenas foram selecionados a partir braço do placebo, sem intervenção, o que tornou indisponíveis para analisar potenciais interações entre tratamentos, tais como a suplementação de alho e SNPs sobre a progressão das lesões gástricas. Além disso, como nós levamos a estratégia SNPs marcação, a relevância funcional dos polimorfismos recentemente identificados, incluindo NOD2
rs718226, rs2111235, bem como rs7205423 no H
. pylori
carcinogênese gástrica -associated é limitado e precisa de ser clarificado.

Em resumo, neste estudo de base populacional encontramos NOD1
rs2709800 e NOD2
rs718226 foram associados com risco de lesão gástrica pré-cancerosa ou GC. Além disso, a interação significativa entre aditivo NOD2
rs718226 e H
. foi observada infecção pylori
, sugerindo que fatores genéticos e ambientais contribuem para a etiologia da GC juntos. Nosso estudo também descobriu dois SNPs em NOD2
(rs2111235 e rs7205423) foram correlacionados com o risco de progressão das lesões gástricas, particularmente em H
. pylori
população infectada, indicando esses SNPs podem servir marcadores de risco como potenciais nas práticas de prevenção GC. Estudos adicionais em um tamanho de amostra maior, juntamente com estudos funcionais são necessários para confirmar estes resultados.

Informações de Apoio
Tabela S1. Tag e capturados SNPs nos genes Nod1 e NOD2
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Table. iniciadores de genotipagem para SNPs nos genes Nod1 e NOD2
doi: 10.1371. /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLOS ONE: Atoh1 pode regular a tumorigenicidade de células de câncer gástrico por induzir a diferenciação de células-tronco do câncer
• PLOS ONE: Fatores de Risco para Hospital de readmissão após Radical gastrectomia por câncer: Um Estudo Prospectivo