PLoS ONE: Nod1 и NOD2 генетические варианты в ассоциации с риском рака желудка и его прекурсоры в китайском Population

Абстрактный

Фон

генетические варианты нуклеотид-связывающего домена олигомеризации, содержащего белок (NOD) может повлиять на исход хеликобактерной
( H
. пилорусов
) инфекции и рака желудка. Для того, чтобы исследовать генетические варианты Nod1
и NOD2
в связи с раком желудка (GC) и его предшественников, исследование на основе населения проводилось в Линьцюй, Китай.

Методы
<р> TagSNPs из Nod1
и NOD2
генотипирования по Sequenom MASS массива в 132 ШС и 1198 пациентов с предраковыми поражениями желудка, и были соотнесены с эволюцией желудка поражения в 766 субъектов с последующей данных.

Результаты
<р> Среди семи tagSNPs, Nod1
rs2709800 и NOD2
rs718226 были связаны с желудочных поражений. Nod1
rs2709800 TG носителей генотипа имели пониженный риск кишечной метаплазии (IM, OR: 0,53; 95% ДИ: 0.31-0.92), в то время как NOD2
rs718226 G аллеля (AG /GG) показали повышенный риск дисплазии (DYS, ОР: 2,96; 95% ДИ: 1.86-4.71) и GC (ОР: 2,35; 95% ДИ: 1.24-4.46). Кроме того, добавка взаимодействие между rs718226 и H
. пилори
был найден в DYS или GC с индексом синергии 3,08 (95% ДИ: 1.38-6.87) или 3,99 (95% ДИ: 1.55-10.22), соответственно. Данные последующие указали, что NOD2
rs2111235 C аллеля (ОР: 0,52; 95% ДИ: 0.32-0.83) и rs7205423 G аллеля (ОР: 0,56; 95% ДИ: 0.35-0.89) были связаны с снижение риска прогрессирования в H
. пилори
-infected предметы.

Выводы

Nod1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 и взаимодействие между rs718226 и H
. пилори
инфекция может быть связана с риском желудочных поражений
<р> Цитирование:. Ли Z-X, Ван Y-М, Тан Ф-Б, Чжан L, Zhang Y, Ма J-L, и др. (2015) Nod1
и NOD2
генетические варианты в ассоциации с риском рака желудка и его прекурсоры в китайской популяции. PLoS ONE 10 (5): e0124949. DOI: 10.1371 /journal.pone.0124949
<р> Академический редактор: Ифэн Чжоу, медицинский колледж Дунъу университета, Китай
<р> Поступило: 11 января 2015 года; Принято: 19 марта, 2015 года; Опубликовано: 1 мая 2015
<р> Copyright: © 2015 Li и др. Это статья открытого доступа распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
<р> Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах своих подтверждающей информации, файлов бумаги и
<р> Финансирование:. работа выполнена при финансовой поддержке грантов Министерства науки и технологии, Китай [2010DFB30310], Национальная базовая программа исследования Китая [+973 программа 2010CB529303] и Национальный фонд естественных наук Китая [81171989]
<р> конкурирующие интересы:.. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение

Почти один миллион новых рака желудка (ШС) произошло во всем мире, 42% из них в Китае [1, 2]. Стойкие хеликобактерной
( H
. пилори
) инфекция вызывает желудка хроническое воспаление, что приводит к переходу от нормальной слизистой оболочки к хронический атрофический гастрит (CAG) с последующей кишечной метаплазией (IM) и дисплазии (DYS), а затем увеличивает риск GC [3-5]. Наши предыдущие испытания вмешательства в Линьцюй, в сельской местности с высокой смертностью GC в провинции Шаньдун Китая [6], показали, что H
. пилори
ликвидация может значительно снизить риск GC и его предшественников [7-9]. Несмотря на высокую распространенность H
. пилори
инфекции, лишь небольшая доля инфицированных субъектов в конечном итоге разработать GC [10], предполагая, что хост-генетические полиморфизмы, особенно в генах, связанных воспаление может играть центральную роль в желудочном канцерогенезе [11, 12].
<р> семейство нуклеотид-связывающий домен олигомеризации (NOD) -подобных рецепторов (NLRs) принадлежат к эволюционно консервативны распознающих рецепторов (PRRs) локализации в цитоплазме. Под влиянием экзогенных молекулярных моделей патоген-ассоциированных (PAMPs) или эндогенных молекулярных моделей повреждения ассоциированных (DAMPS) [13], NLRs может индуцировать NF-kB и МАРК активации сигнальных путей и экспрессию цитокинов иммунного ответа и хемокинов [14]. Активация NLRs может управлять врожденного иммунного ответа, регулирует адаптивные иммунные реакции, а также могут участвовать в канцерогенезе путем регулирования апоптоза [15, 16].
<Р> Два члена NLRs, а именно Nod1 и NOD2, как сообщается, будет ключевые регуляторы хронического infiammation индуцированного H
. пилори
инфекции [17, 18] и быть связаны с клиническим исходом из H
. пилори
инфекции [18]. Хотя одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) из Nod1
и NOD2
такие как rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) и rs2066847 (L1007insC) были признаны связанный с риском GC и предраковых поражений в кавказской популяции [19-21], большинство из этих полиморфизмов были мономорфным в китайской популяции. Evidences об ассоциации между ОНП из Nod1
и NOD2
с риском GC или предраковых поражений китайского населения ограничены. Хотя Wang и соавт. коррелирует восемь tagSNPs из Nod1
и NOD2
с риском GC в исследовании стационара на основе случай-контроль [22], соотношения генетических вариантов в Nod1
и NOD2
, предраковых поражений желудка и их эволюция в процессе канцерогенеза желудка пока неясно. Таким образом, геномные исследования ассоциаций или исследований tagSNP охватывающих ОНП во всей кодирующей области Nod1
и NOD2
в китайской популяции необходимы, особенно в популяции высокого риска для GC .
<р> в 1994 и 2002 годах, мы запустили два рандомизированных испытаний вмешательства для ингибирования прогрессирования желудочных поражений и GC в Линьцюй [7, 8]. Исходные данные, а также информация о последующей деятельности по населению из рук плацебо и необработанных групп этих двух когорт предоставили нам уникальную возможность исследовать ассоциацию между генетические полиморфизмы Nod1
и NOD2
и эволюция желудочных поражений, а также возможных взаимодействий с H
. пилори
инфекции.

методы

Дизайн исследования и популяция
<р> Два независимых рандомизированных исследований вмешательства в Линьцюй были начаты в 1994 году (Когорта I, зарегистрированных в база данных Национального института рака США PDQ с числом проб NCI-OH-95-C-N029, доступна на http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) и 2002 (Когорта II, зарегистрирован в качестве HARECCTR0500053 в соответствии с ВОЗ ICTRP требования ) соответственно [7, 8]. Все участники прошли эндоскопическое обследование и при условии образцы крови на исходном уровне, и повторил эндоскопическое исследование с теми же процедурами, в конце испытания. Подробная информация об исследуемой популяции, эндоскопические процедуры и критерии патологии желудка были описаны ранее [7, 8]. Если коротко, то для каждого предмета, биопсии были взяты из стандартных местах желудка и гистологические результаты были оценены тремя старшими патологи из Пекинского университета онкологической больницы самостоятельно, в соответствии с обновленной Сиднейской системы [23] и Padovo Международной классификации [24]. Каждая биопсия была классифицирована в соответствии с наличием или отсутствием поверхностного гастрита (SG), CAG (легкой или тяжелой), IM, неопределенные дисплазия (IndDYS), DYS или GC. Каждый предмет был назначен глобальный диагноз, основанный на самой серьезной диагностики среди любой из биопсий. Исходная информация по возрасту, полу, сигаретный истории курения и т.д. для каждого участника был получен с помощью стандартного вопросника структурированы.
<Р> Для текущего исследования, пациенты с различными предраковых поражений желудка на исходном уровне, включая SG, CAG, IM, IndDYS и DYS были выбраны случайным образом из каждой патологии слоев. Для стандартизации обоих испытаний, пациентов с предраковыми поражениями были разделены на SG (311), CAG (306), IM (300), и DYS (303). Кроме того, в общей сложности 139 ШС либо определены из базового скрининга или в течение периода наблюдения были зачислены. После того, как проведено генотипирование в выбранных 1359 субъектов, из которых 29 были исключены за низкой концентрации ДНК, в дальнейшем, в общей сложности 1330 субъектов были окончательно разобраны в данном исследовании. Среди них 766 субъектов комплектующие наблюдение в плацебо руках двух когорт были выбраны для оценки взаимосвязи между генетическими полиморфизмов Nod1
или NOD2
и эволюция H
. пилори
-associated желудка поражения (рис 1). Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом пекинской онкологической больницы университета и все субъекты дали письменное информированное согласие.

Сбор образцов крови и ДНК препарат
<р> Образец крови 5 мл собирали из каждого субъекта был давали свернуться в течение 30 до 40 минут при комнатной температуре, а затем центрифугируют при 965 г в течение 15 минут. Полученную сыворотку отделяют во флаконы. Сгусток и сыворотка сразу же замораживали при -20 ° С и хранили в морозильной камере C -70 °. Высокая молекулярной массы геномной ДНК выделяли из сгустка крови с помощью стандартных протеиназы-К переваривания и фенол-хлороформ экстракции из образца крови.

хеликобактерной
определение
<р> H
. пилори
статус был определен иммуноферментного анализа (ELISA) на исходном уровне и 13С-мочевины Испытание дыхания ( 13С-МДТ) после того, как анти- H
, пилори
для лечения когорты I и всей когорте II. Подробная информация о H
. пилори
анализ антител были описаны ранее [25]. Короче говоря, сыворотка анти H
. уровни пилори
IgG и IgA измеряли отдельно в двух экземплярах с процедурами ELISA. Качественные контрольные образцы анализировали в Университете Вандербильта, Нэшвилл, штат Теннесси. Индивид считается положительным для H
. пилори
инфекции, если среднее значение оптической плотности для или IgG или IgA &GТ; 1,0, значение отсечения на основе H
. пилори
отрицательных лиц и ссылка сывороток.
<Р> Для предметов из когорты II, H
. статус пилори
была определена 13C-УБТ на исходном уровне в 2002 г. Подробная информация о 13С-МДТ были описаны в предыдущих публикациях [26]. Если коротко, то после того, как исходных образцов выдыхаемого CO <суб> 2 коллекции, участник был затем просил пить 20 мл воды с таблетки 80 мг 13С-мочевины (мин. 99% атомн 13С). Выдыхаемого CO <югу> 2 собирали в пробирки для отбора проб через 30 мин. 13CO <югу> 2 значения были определены с помощью масс-спектрометра изотопное соотношение газа и любой концентрации 13CO <суб> 2 на 30 мин, что превышает концентрацию исходных условий более чем четырех частей на 1000 (≫ 0,4 %) рассматривалось как положительный результат.
выбор

TagSNPs и генотипирование
<р> TagSNPs для Nod1
и NOD2
гены были выбраны из множества DESIGNABLE из общих ОНП с малой частотой аллеля (МАФ) более 0,05 генотипированы в ханьцев (БКИ) образцов популяций проекта HapMap (HapMap данных Rel 27 PhaseII + III, Feb09, по сборке NCBI B36, dbSNP B126). Применение Haploview программного обеспечения версии 4.2 (доступна по адресу: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) с парным неравновесия по сцеплению (LD) из г ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs для Nod1
и 9 tagSNPs для NOD2
) первоначально были включены в экспериментальном исследовании, который охватывает весь ген и расширение 5K н.п. к 5'-фланкирующей и 3'-фланкирующих. для проектирования или Харди-Вайнберга причины, 2 tagSPNs (rs2709800 и rs2907749), захватив 28 из 47 (59,5%) ОНП из Nod1
и 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 и rs7205423) захватив 18 из 24 (75,0%) ОНП из NOD2
были включены в окончательный анализ (S1 таблица).
<р> генотипы были выполнены КПС биотехнологии Co., Ltd (Пекин, Китай) по системе Sequenom MassARRAY (Sequenom, Сан-Диего, Калифорния, США). в общей сложности 10 нг геномной ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови каждого учебные предметы использовали для генотипирования. Дублированные испытания были проведены в 5% проб набирает скорость согласования 100%. генотипирования праймеров всех семи ОНП были представлены в таблице S2.}

Статистические методы

Пирсона χ
^{2 тест был применен для сравнения распределения пол, курение, статус H
. пилори
инфекции среди различных желудочных поражений или эволюции групп, в то время как Крускала-Уоллиса или тест Уилкоксона использовали в тестировании возрастных различий. Харди-Вайнберга распределения генотипа была протестирована благости-в-форме χ
2 теста в контрольной группы (субъектов SG). Состояние эволюции желудка поражений по каждому предмету была классифицирована в прогрессии группы, никаких изменений группы или группы регрессии, как описано ранее в соответствии с его глобальными гистологических изменений диагноз по сравнению с исходным и конечной точки [27].}

ОШ (ОШ ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывались путем безусловной логистической регрессии для оценки риска желудка поражений или эволюции, связанных с ОНП, а также генно H
. пилори
совместные эффекты регулировочные для потенциальных вмешивающихся. Мультипликативный генно H
. пилори
взаимодействия были измерены с помощью включая основные следственные переменные и их условия продукта в модели логистической регрессии с коэффициентом правдоподобия испытаний. И добавка генно H
. пилори
взаимодействия были оценены оценки приблизительной дисперсии с индексом синергии и 95% ДИ [28]. Значение P
&л; 0,05 рассматривалось как статистически значимое. Все статистические анализы проводились с помощью программного обеспечения статистической системы анализа (версия 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Результаты
<р> В общей сложности 1330 предметов (727 мужчин и 603 женщин) со средним возраст 48,54 ± 8,69 лет на момент начала исследования были включены в это исследование, в том числе 297 пациентов с СГ, 299 с КАГ, 300 с IM, 302 с DYS и 132 с GC, соответственно. Из 766 пациентов с последующей данными, 240 были прогрессии, 194 были регрессии и 332 не осталось никаких изменений. Распределения возраста, пола, курения и H
. пилори
статус инфекции значительно отличались в группах желудка поражения ( P
&л; 0,01). Средний возраст заболевших GC был старше, чем у контрольных SG (53,83 ± 9,89 против 47,56 ± 8,32), а доля мужчин (76,52% против 58,25%), курение (62,12% против 44,44%) и H
. пилори
инфекции (76,52% против 32,66%) были выше в ШС, в отличие от SGs. Для дизайна когорты, только H
. пилори
статус инфекции показали статистически достоверное отличие между эволюцией групп. Более подробная информация о испытуемых приведены в таблице 1.
<р> Ассоциации между семью tagSNPs из Nod1
(rs2709800 и rs2907749) и NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 и rs7205423) с рисками GC и его предшественников оценивали с помощью безусловной модели логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, курение, и H
. пилори
серологического статуса. Принимая SG группу в качестве ссылки, риски для предраковых поражений и GC отрицательно коррелировали с Nod1
rs2709800 G аллеля, хотя только TG генотип в IM предметам достигли статистической значимости (ОР: 0,53; 95% ДИ: 0.31-0.92) , Для NOD2
, rs718226 AG генотип (ОР: 2,50; 95% ДИ: 1.28-4.88) или комбинированный AG + GG генотип был связан с риском GC (ОР: 2,35; 95% ДИ: 1.24-4.46) , G аллель rs718226 был также связан с риском предраковых поражений желудка, однако, статистическая значимость наблюдалось только в группе DYS. Субъекты, несущие генотип AG испытали 2,79 раза более высокий риск DYS (ОР: 2,79, 95% ДИ: 1.71-4.55), а также для пациентов с генотипом GG или G носителей аллеля, риск DYS 3,33 (ОР: 4,33; 95 % ДИ: 1.38-13.60) или 1,96 (ОР: 2,96; 95% ДИ: 1.86-4.17) раз выше, чем в контрольной группе соответственно. (Таблица 2)
<р> Далее мы оценили потенциальные совместные эффекты или взаимодействия между Nod1
rs2709800 или NOD2
rs718226 и H
. пилори
инфекции на риск желудочных поражений (таблица 3). Так как Nod1
rs2709800 G аллель был найден связан со снижением риска желудочных поражений, мы взяли H
. пилори
отрицательные предметы, несущие SG TG или GG генотип в качестве ссылки. Риски желудка поражений были значительно выше у пациентов с генотипом ТТ и H
. пилори
инфекции ОШ были 2,71 (95% ДИ: 1.27-5.78) для CAG, 11,06 (95% ДИ: 5.31-23.06) для обмена мгновенными сообщениями, 8,16 (95% ДИ: 3.92-16.96) для DYS и составил 11,38 (95% ДИ: 4.04-32.06) для GC, соответственно. Аналогичным образом, по сравнению с NOD2
генотипа rs718226 AA и H
. пилори
отрицательные предметы, H
. пилори
заражена G аллеля носители испытали более 20 складок более высокие риски для DYS (OR: 25,23; 95% ДИ: 11.37-55.59) и GC (OR: 29,66; 95% ДИ: 11.18-78.69). Добавка взаимодействие между NOD2
rs718226 G аллеля и H
. пилори
инфекция была обнаружена для DYS или GC, с индексом синергии 3,08 (95% ДИ: 1.38-6.87) или 3,99 (95% ДИ: 1.55-10.22) соответственно

относительна. риск прогрессирования или регрессии с семью tagSNPs независимо друг от друга по сравнению с отсутствием прогрессии (без изменений и регрессии) или нет регрессии (без изменений и прогрессии) предметы не были обнаружены. Как показано в таблице 4, с поправкой на возраст, пол, курение, H
. пилори
статус и исходная патология, NOD2
rs2111235 и rs7205423 были связаны с риском прогрессирования. Субъекты, несущие rs2111235 генотип TC (ОР: 0,64; 95% ДИ: 0.44-0.92) или C аллеля (ОР: 0,71; 95% ДИ: 0.50-0.99), а также предметы с rs7205423 генотип CG (OR: 0,69; 95% ДИ: 0.48-0.98) снизился риск прогрессирования. Тем не менее, никакой связи между этими tagSNPs с регресса не было найдено.
<Р> Риски прогрессии, связанные с этими двумя ОНП были дополнительно изучены с расслоением по базовой патологии или H
. пилори
серологического статуса. Так как несколько предметов были SG (N = 55) в этом исследовании когорты, и только 6 из 144 субъектов Dys в конечном счете прогрессировал, мы исследовали корреляции между tagSNPs и риска прогрессирования в CAG и IM слоев. В группе CAG, по сравнению с NOD2
rs2111235 TT генотип, риск прогрессирования составила около половины снизился у пациентов с генотипом ТС (ОР: 0,51; 95% ДИ: 0.30-0.89) или C аллель (OR: 0,58; 95% ДИ: 0.35-0.90). Риск развития был рассмотрен только в H
. пилори
позитивная группа. В H
. пилори
положительные предметы, NOD2
rs2111235 C аллеля (TC + ​​CC) и NOD2
rs7205423 G аллеля (CG + GG) были связаны с уменьшением риска прогрессирования, ОШ были 0,52 (95% ДИ: 0.32-0.83) для rs2111235 и 0,56 (95% ДИ: 0.35-0.89). для rs7205423, соответственно (таблица 5)

Обсуждение

В этом основанное на населении исследование, мы исследовали связь между группой семи tagSNPs в Nod1
и NOD2
генов с риском GC и предраковых поражений желудка, а также их эволюции. Насколько нам известно, это первое исследование, исследуя влияние генетических полиморфизмов генов РНБ на риск желудочных поражений и эволюции желудочных поражений в китайской популяции с высоким риском GC.
<Р> Nod1 и NOD2 выражена в эпителиальной и антиген-представляющих клетку распознавания пептидогликану полученных пептидов конкретно [29, 30], может иметь решающее значение в H
. пилори
связанные процессы воспаления и канцерогенеза [15, 18, 31-33]. За выражением Nod1 и NOD2 были обнаружены в клеточных линиях человека, зараженных H
. пилори
CAG PAI-положительных штаммов [34, 35]. Активация Nod1 может иметь важное значение для индукции как NF-kB и активации AP-1 во время H
. пилори
инфекция с участием в транслокации NF-kB и AP-1 комплексы в ядро ​​[18], в то время как NOD2 требовалось для индукции воспаления цитокина про-IL-1 в H
. pylori-
инфицированные клетки [36]. Таким образом, полиморфизм в этих двух генов могут влиять на последствия H
. пилори
индуцируется хроническое воспаление и, кроме того, относятся к рискам желудочных поражений.
<Р> В этом исследовании интрон вариант rs2709800 из Nod1
было установлено, что умеренно связан с риском желудочных поражений. Пациенты с генотипом TG были на низком риске IM по сравнению с ТТ генотипом. Хотя никаких функциональных исследований по этому полиморфизма не сообщалось ранее, было предсказано, что вариант аллель G может быть связано с нонсенс-опосредованной мРНК распада (НПРО), что может привести к низкой экспрессии Nod1. Таким образом, носители аллели G могут быть более вероятно, в состоянии низкой экспрессии Nod1 после инфицированной H
. пилори
, что может привести к низкой активации NF-кВ, опосредованных воспалительных процессов в желудочном эпителии и, следовательно, могут быть связаны с более низким риском желудочных поражений, чем носителей аллеля Т. Тем не менее, ассоциации требования быть подтверждено в функциональных исследованиях. А несинонимичными вариант под названием rs2075820 (E266K) в Nod1
ген был первоначально обнаружен в нашем экспериментальном исследовании. Однако, как не наблюдалось статистической значимости, она была исключена для дальнейшего исследования в данном исследовании.
<Р> Хотя несколько функциональных вариантов в NOD2
такие как rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) и rs2066847 (L1007insC) изучались в кавказской популяции [19-21], эти ОНП были сообщены мономорфны в китайской популяции в HapMap базе данных. В нашем исследовании мы применили стратегию tagSNP, охватывающий всю последовательность NOD2
и нашли rs718226 AG или GG генотип, связанный с повышенным риском развития ГХ или DYS. Rs718226 расположен в 3 'вблизи области NOD2
, вероятно, участвовал в регуляции транскрипции пост. Дальнейшие исследования должны быть проведены, чтобы выявить функциональную значимость.
<Р> Учитывая потенциально функциональную значимость между Nod1
или NOD2
и H
. пилори
инфекции [29], мы также заинтересованы в возможном взаимодействии и совместном действии между Nod1
или NOD2
полиморфизма и H
. пилори
инфекции. Мы наблюдали значительные совместные эффекты H
. пилори
инфекции и Nod1
rs2709800 или NOD2
rs718226 на риск желудочных поражений и аддитивного взаимодействия между NOD2
rs718226 и H
. пилори
инфекции. Хотя точный механизм, на H
. пилори
-associated канцерогенеза остается неясным, может быть разумным, что эти полиморфизмы могут повлиять на пост регуляции транскрипции NOD2, распознавание лиганда или активации врожденного иммунного ответа [29, 37]. Следовательно, повышение секреции провоспалительных цитокинов благодаря упорному H
. пилори
инфекция, усиливали хроническое воспаление и в конечном счете, способствовало развитию GC.
<Р> Кишечный тип GC, как полагают, как конечный результат многоступенчатого перехода слизистой оболочки желудка в течение многих лет при хроническом воспалении и стрессе CAG является относительно распространенным H
. пилори
-associated воспалительного состояния, и может иметь большое значение в желудочном канцерогенезе [38]. В этом исследовании, NOD2
rs2111235 TC генотип был обнаружен снижение риска прогрессирования у пациентов CAG и H
. пилори
зараженные предметы. Rs2111235 является вариант интрона и С аллеля предсказывается связан с НПРО, что может уменьшить выражение NOD2
и секрецию провоспалительных цитокинов через NF-kB пути после H
. пилори
инфекции. Поэтому, CAG субъекты с rs2111235 C аллеля может иметь более низкую интенсивность воспаления после H
. инфекция пилори
и более низкий риск прогрессии.
<Р> SNP из NOD2
rs7205423 расположена в межгенном области между NOD2
и ген CYLD
, де-ubiquitinating фермента ингибировать активацию NF-kB [39, 40]. Наше исследование отмечает, что NOD2
rs7205423 G аллеля отрицательно коррелирует с риском прогрессии в H
. пилори
зараженных предметов, которая была в соответствии с другим исследование по сопоставлению случаев GC с контрольной группой в китайской популяции [22]. G аллеля rs7205423 может быть на сайте сплайсинга [22], необходимы однако в дальнейшем функциональных исследований. Также были найдены два SNPs названные rs2907749 и rs3135500, связан с риском GC ранее [22], но эти два ОНП не получили статистической разницы между ШС и контроля в настоящем исследовании. В исследование были отобраны из когорты исследования в области с высоким риском GC может внести свой вклад в эту разницу. Кроме того, различия в патогенезе диффузных и кишечных типов GC может быть также возможное объяснение к несогласованности. Связь между rs2907749 и риском GC был рассмотрен только в случаях диффузного типа в исследовании Ван [22], тогда как в большинстве случаев GC были обнаружены кишечная типа в наших предыдущих исследованиях в Линьцюй [41]. Следовательно, требуется другой проверки исследование охватывает большее число случаев GC.
<Р> Воспользовавшись долгосрочной последующей когорты, мы систематически анализировали ОНП в Nod1
и NOD2
связанный с риском GC. Это население на основе дизайн исследования позволили нам исследовать ОНП в спектре предраковых поражений желудка и для изучения взаимосвязи между ОНП и развитием желудочных поражений в процессе развития GC. Тем не менее, наше исследование также имеет некоторые ограничения. Потому что там было очень мало пациентов с нормальной слизистой оболочки желудка в популяции, мы только выбранные предметы с SG в качестве элементов управления, которые могут вызвать заниженное ассоциацию между ОНП и риском желудочных поражений. Кроме того, ограничение до 132 случаев GC обнаруженных из наших предыдущих когорт в зоне высокого риска GC увеличилась гомогенность исследуемой популяции. Тем не менее, сравнительно небольшой размер выборки GC в данном исследовании, требует независимого исследования случай-контроль, в том числе более соответствующей контрольной группы, а также больше случаев GC. Кроме того, субъекты с последующей данными в этом исследовании были отобраны только из группы плацебо без вмешательства, что сделало его недоступным для анализа потенциальных взаимодействий между лечения, такие как чеснок добавок и ОНП на прогрессирование желудочных поражений. Кроме того, как мы взяли мечения стратегию ОНП, функциональная значимость вновь выявленных полиморфизмов включая NOD2
rs718226, rs2111235, а также rs7205423 на H
. пилори
-associated канцерогенез желудка ограничено и нуждается в дальнейшем уточнении.
<Р> Таким образом, в данном исследовании, основанном на населении мы нашли Nod1
rs2709800 и NOD2
rs718226 были связаны с риском предраковых желудка поражения или GC. Кроме того, значительная добавка взаимодействия между NOD2
rs718226 и H
. наблюдалась пилори
инфекции, предполагая, что генетические и экологические факторы способствуют этиологии GC вместе. Наше исследование также показало два ОНП в NOD2
(rs2111235 и rs7205423) коррелировали с риском прогрессирования поражений желудка, особенно в H
. пилори
инфицированного населения, что указывает на эти ОНП могут служить в качестве потенциальных маркеров риска в практике профилактики GC. Дальнейшие исследования в большем объеме выборки вместе с функциональными исследованиями имеют гарантию, чтобы подтвердить эти выводы.

Поддержка Информация
S1 Таблица. Tag и захваченные ОНП в генах Nod1 и NOD2
DOI: 10.1371. /Journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Таблица. Генотипирования праймеров для полиморфизмов в генах Nod1 и NOD2
DOI: 10.1371. /Journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: Atoh1 Может Регулировать туморогенности клеток рака желудка индуцируя дифференцировке стволовых клеток …
• PLoS ONE: Факторы риска повторной госпитализации после радикальной гастрэктомия для рака желудка: проспективное…