Plos ONE: NOD1 in NOD2 genetskih variant v povezavi s Nevarnost želodca raka in njegovih predhodnikov v kitajski Population

Povzetek

Ozadje

genskih variant oligomerizacijo beljakovin nukleotidov vezavo, ki vsebujejo domene (NOD) lahko vpliva na izid Helicobacter pylori
( H
. pylori
) okužbe in želodčne rakotvornost. Za raziskovanje genskih variant NOD1
in NOD2
v povezavi z rakom želodca (GC) in njegovih predhodnikov, je bila študija, ki temelji na prebivalstvo poteka v Linqu County, Kitajska.

Metode

TagSNPs za NOD1
in NOD2
so genotipizacijo s Sequenom MASS niz v 132 GK in 1.198 osebah z predrakavih želodca poškodb, in so povezana z razvojem želodca poškodbe pri 766 osebah z nadaljnjih podatkov.

Rezultati

Med sedmimi tagSNPs, NOD1
rs2709800 in NOD2
rs718226 so bili povezani z želodčnih poškodb. NOD1
rs2709800 TG genotip prevozniki so imeli zmanjšano tveganje intestinalno metaplazijo (IM, OR: 0,53; 95% IZ: 0,31-0,92), medtem ko je Nod2
rs718226 G alel (AG /GG) pokazala povečano tveganje za displazijo (dis, OR: 2,96; 95% iZ: 1,86-4,71) in GC (OR: 2,35; 95% iZ: 1,24-4,46). Poleg tega je interakcija dodatek med rs718226 in H
. pylori
je bilo ugotovljeno v dis ali GC z sinergije indeksom 3,08 (95% IZ: 1.38-6.87) ali 3,99 (95% IZ: 1.55-10.22) oz. Podatki o nadaljnji sporočili, da Nod2
alel rs2111235 C (OR: 0,52; 95% IZ: 0,32-0,83) alel in rs7205423 G (OR: 0,56; 95% IZ: 0,35-0,89) so bili povezani z zmanjšalo tveganje za napredovanje v H
. pylori
okuženimi predmeti.

Sklepi

NOD1
rs2709800, Nod2
rs718226, rs2111235, rs7205423 in interakcija med rs718226 in H
. pylori
infekcija je lahko povezano s tveganjem želodca lezij

Navedba. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y Ma J-L, et al. (2015) NOD1
in Nod2
Genetic Variante v povezavi s Nevarnost želodca raka in njegovih predhodnikov v kitajski prebivalstva. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10,1371 /journal.pone.0124949

Akademska Urednik: Yifeng Zhou, Medical College of Soochow University, Kitajska

Prejeto: 11. januar 2015; Sprejeto: 19. marec 2015; Objavljeno: 1. maj 2015

Copyright: © 2015 Li et al. To je prost dostop članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Razpoložljivost podatkov: Vsi pomembni podatki so v papir in njene dodatne informacije datotek

Financiranje:. To delo je podprta s sredstvi iz ministrstva za znanost in tehnologijo, Kitajska [2010DFB30310], Narodni Temeljni raziskovalni program Kitajske [973 Program 2010CB529303], in National Natural Science Foundation of China [81171989]

nasprotujočimi si interesi.. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Skoraj en milijon novih želodčni rak (GK) prišlo po vsem svetu, 42% jih je na Kitajskem [1, 2]. Obstojne Helicobacter pylori
( H
. pylori
) okužba povzroči želodčne kronična vnetja, kar ima za posledico prehod od normalne sluznice kronične atrofični gastritis (OAS), ki mu sledi intestinalno metaplazijo (IM) in displazija (dis), nato pa povečuje tveganje za GC [3-5]. Naše prejšnje intervencijske preskušanja pri Linqu County, podeželskem okolju z visoko smrtnost GC v provinci Shandong [6] Kitajske, je pokazala, da H
. pylori
izkoreninjenje lahko bistveno zmanjša tveganje za GC in njegovih predhodnikov [7-9]. Kljub visoki razširjenosti H
. pylori
okužba, le majhen delež okuženih predmetov sčasoma razvijejo GC [10], kar kaže, da so gostiteljske genetskih polimorfizmov, zlasti v zvezi vnetnih genov lahko igra osrednje vloge v želodčnem rakotvornost [11, 12].

nukleotidov veže oligomerizacijo domeno (nOD) podobnih receptorjih (NLRs) pripadajo receptorje razpoznavanja vzorcev-evolucije ohranjena (PRRS) družina lociranje v citoplazmi. s eksogenih-patogenov, povezanih molekularnih vzorcev (PAMPs) ali endogenih-škode, povezane molekularnih vzorcev (damps) [13] spodbujati, lahko NLRs inducira NF-κB in MAPK signalnih poti aktivacijo in izražanje citokinov imunskega odziva in Kemokini [14]. Aktivacija NLRs lahko vozi prirojeni imunski odziv, urejanje adaptivni imunski odgovor, pa lahko sodelujejo tudi v kancerogenosti z regulacijo apoptozo [15, 16].

Dva člana NLRs, in sicer NOD1 in NOD2, so poročali, da je ključni regulatorji kroničnega infiammation s H
inducirane. pylori
okužba [17, 18], in da so povezani s kliničnim izidom H
. pylori
okužba [18]. Čeprav mononukleotidnih polimorfizmov (SNP) za NOD1
in NOD2
kot rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) in rs2066847 (L1007insC) je bilo ugotovljeno, da je povezana s tveganjem za GC in predrakavih sprememb v kavkaški populaciji [19-21], je bila večina teh SNP monomorfni v kitajskega prebivalstva. Dokazi o povezavi med SNP v NOD1
in NOD2
s tveganjem GC ali predrakavih sprememb v kitajski populaciji so omejene. Čeprav Wang et al. je povezana osem tagSNPs za NOD1
in NOD2
s tveganjem GC v študiji, ki temelji na bolnišničnih primerov in kontrol [22], razmerje genskih variant v NOD1
in NOD2
, predrakave želodca poškodbe in njihov razvoj v procesu želodca rakotvornosti so še nejasna. Tako genoma vsej pridružitvenih študije ali študije tagSNP zajemajo SNP v celotni kodirni regiji NOD1
in NOD2
v kitajskega prebivalstva so potrebna, zlasti v populaciji z visokim tveganjem za GC .

leta 1994 in 2002 smo uvedli dve randomizirani intervencijskih poskuse, da zavira napredovanje želodca poškodb in GC v Linqu County [7, 8]. Osnovni podatki kot tudi nadaljnje informacije o prebivalstvu iz placebo orožja in neobdelanih skupin teh dveh generacijah so nam omogočila enkratno priložnost, da raziščejo povezavo med genetski polimorfizmi NOD1
in NOD2
in razvoj želodčnih lezij, in možnih interakcij z H
. pylori
okužbe.

Metode

zasnova študija in prebivalstvo

Dva neodvisna randomizirani intervencijske preskušanja pri Linqu County so se začela leta 1994 (kohorta I, registrirano v podatkovna baza US National Cancer Institute PDQ s poskusno številko NCI-OH-95-C-N029, na voljo na http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) in 2002 (kohorta II, registrirana kot HARECCTR0500053 v skladu z WHO ICTRP zahteve ) oziroma [7, 8]. Vsi udeleženci doživel endoskopski pregled in če vzorce krvi na začetku, in ponoviti endoskopski pregled z istimi postopki ob koncu sojenja. Podrobne informacije študijske populacije, endoskopski postopki in merila iz želodca patologije je bilo prej opisano [7, 8]. Na kratko, za vsak predmet, so Biopsija od standardnih lokacijah želodcu in histopatološka ugotovitve so bile ocenjene s tremi visokimi patologi iz Peking University Hospital raka samostojno, v skladu z Posodobljeno Sydney sistema [23] in Padovo mednarodni klasifikaciji [24]. Vsak biopsija je bil razvrščen glede na prisotnost ali odsotnost površinskega gastritis (SG), OAS (blagi ali hudi), IM, neomejene displazija (IndDYS), dis ali GC. Vsak predmet je bila dodeljena globalno diagnozo, ki temelji na najbolj hudo diagnozo med katero koli od biopsij. Osnovne informacije o starosti, spola, cigaret zgodovino kajenja, itd za vsakega udeleženca je bilo pridobljeno s standardno strukturiran vprašalnik.

Za trenutne študije, bolniki z različnimi predrakavih želodca poškodb na izhodišču, vključno SG, OAS, IM, IndDYS in dis so bili izbrani naključno iz vsake patologije slojev. Za poenotenje obeh poskusov so osebe z predrakavih sprememb nadalje razvrščajo v SG (311), OAS (306), IM (300), in dis (303). Poleg tega skupno 139 GK bodisi označene iz osnovnega pregleda ali med nadaljevalnim obdobjem je bilo vpisanih. Po genotipizacijo v izbranih 1.359 preiskovancev, 29 od njih so bili izključeni za koncentracijo nizke DNK, nato je bilo skupaj 1.330 predmetov končno analiziranih v tej študiji. Med njimi je bilo izbranih 766 preiskovancev dokončanje spremljanje v rokah placebom dveh generacijah oceniti povezavo med genetskih polimorfizmov NOD1
ali NOD2
in razvoj H
. pylori
-associated želodčne poškodbe (slika 1). Študija je odobril Institutional Review Board je Peking University Cancer Hospital in vsi preiskovanci dali pisno obveščene privolitve.

zbiranje krvi vzorec DNK priprava

A vzorec krvi 5-ml od vsakega predmeta pustimo, da se strjuje 30 do 40 minut pri sobni temperaturi in nato centrifugiramo pri 965 g 15 minut. Nastalo serum ločimo v stekleničke. Strdek in v serumu so bile takoj zamrznili pri -20 ° C in shrani v C zamrzovalniku -70 °. Visoko molekulsko maso genomske DNA smo izolirali iz krvnega strdka s standardno proteinaze-K prebavo in fenol-kloroform ekstrakcijo iz vzorca krvi.

Helicobacter pylori
določitev

H
. pylori
stanje je bila določena z encimsko-imunskim testom (ELISA) na začetku in jih ^{13C-sečnina Dih Test ( 13C-UBT) po anti- H
. pylori
zdravljenje kohorte I in celotne kohorte II. Podrobnosti o H
. pylori
test protiteles bilo prej opisano [25]. Na kratko, serum anti H
. pylori
IgG in IgA vrednosti so bile izmerjene ločeno v dveh izvodih s postopki ELISA. Nadzora kakovosti vzorce smo analizirali na univerzi Vanderbilt, Nashville, TN. Posameznik se je štelo, da je pozitiven za H
. pylori
okužbe, če je povprečna optična gostota za bodisi IgG ali IgA > 1,0, ki je mejne vrednosti, ki temelji na H
. pylori
negativne osebe in referenčni serumi.}

Pri osebah iz kohorte II, H
. pylori
stanje je bilo ugotovljeno s ^{13C-UBT na začetku leta 2002. Podrobnosti o 13C-UBT so bili opisani v prejšnjih publikacijah [26]. Na kratko, po osnovnih vzorcev izdihanega CO _{2 zbiranje, udeleženec je nato zahteval, da pijejo 20 ml vode s tableto 80 mg 13C-sečnina (min. 99 atom% 13C). Izdihanem CO 2 so bili zbrani v cevi za vzorčenje 30 minut kasneje. 13CO 2 vrednosti so bile določene z masnim spektrometrom izotopsko razmerje plin, in vse koncentracije 13CO 2 na 30 minut, ki presega temeljno koncentracijo, za več kot štiri dele na 1000 (> 0,4 %) je bil obravnavati kot pozitiven rezultat.
izbor}}

TagSNPs in genotipizacija

TagSNPs za NOD1
in Nod2
geni so bili izbrani iz designable niz od skupne SNP z manjšo alelov frekvenco (MAF) več kot 0,05 genotipizacijo v Han kitajski (CHB) vzorcev prebivalstva v projekt HapMap (HapMap Data Rel 27 raziskave druge faze + III, Feb09 na NCBI B36 montažo, dbSNP B 126). Uporaba Haploview različico programske opreme 4.2 (na voljo na spletni strani: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) s parno genetsko neravnostežje (LD) r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs za NOD1
in 9 tagSNPs za NOD2
) je bilo prvotno vključenih v pilotne študije, ki pokriva celoten gen in razširitev 5k bp na 5'-bočno in 3'-bočno. Pri zasnovi ali Hardy-Weinberg ravnotežna razloge, 2 tagSPNs (rs2709800 in rs2907749) zajemanje 28 od 47 (59,5%), SNP za NOD1
in 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 in rs7205423) zajemanje 18 od 24 (75,0%) SNP v NOD2
so bili vključeni v končni fazi (S1 tabeli).}

genotipi smo izvedli s KPS Biotechnology Co., Ltd (Peking, Kitajska), ki ga sistem Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, ZDA). skupaj je 10 ng genomske DNA, izolirano iz perifernih limfocitov v krvi vsake študijski predmeti je bila uporabljena za genotipizacijo. podvojene teste smo izvedli pri 5% vzorcev pridobivajo stopnjo konkordančno 100%. genotipizacije primerji vseh sedmih SNP so bili predstavljeni v S2 tabeli.

Statistične metode

Pearson je χ
^{2 testu je bila uporabljena za primerjavo porazdelitev spol, kajenje stanje, H
. pylori
okužba med drugačna želodčne poškodbe ali evolucija skupine, medtem ko je bil Kruskal-Wallis ali preizkus Wilcoxonov uporablja v testiranje razlik v starosti. Hardy-Weinberg ravnovesje distribucijo genotipa je bil preizkušen z dobroto-of-fit χ
2 preizkus v referenčni skupini (PSA predmetov). Status Razvoj želodca poškodb za vsak predmet je bil razvrščen v napredovanja skupino, brez sprememb v skupini ali regresijsko skupine, kot je opisano prej v skladu s svojimi globalnimi histopatološke spremembe diagnozo nad izhodiščem in končne točke [27].}

razmerij obetov (najbolj oddaljene regije ) in 95% intervali zaupanja (CIS) smo izračunali z brezpogojno logistično regresijo za oceno tveganja želodca poškodb ali razvoja, povezanih s SNP kot tudi ustvarjenim H
. pylori
skupne učinke popravljalne potencialne confounders. Multiplikativni ustvarjenim H
. pylori
interakcije so bile izmerjene z vključitvijo glavnih spremenljivk učinek in njihove pristojnosti izdelkov v model logistične regresije s preskusi razmerje verjetnosti. In dodatek ustvarjenim H
. pylori
interakcij ocenil približni oceni variance z indeksom sinergije in 95% CI [28]. Vrednost P
< 0.05 smo imeli za statistično značilne. Vse statistične analize so bile izvedene s Statistična analiza sistema programske opreme (različica 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Rezultati

skupno 1.330 oseb (727 moških in 603 žensk) s povprečjem starost 48.54 ± 8,69 let na izhodišču so bili vključeni v to študijo, vključno s 297 bolnikih z GS, 299 s OAS, 300 z UI, 302 z dis in 132 z GC, v tem zaporedju. Od 766 osebah z nadaljnjimi podatki, je bilo 240 napredovanje, 194 je bilo regresija in 332 ostalo nobenih sprememb. Razporejenost starost, spol, kajenje in H
. pylori
stanje okužbe so se bistveno razlikuje v želodcu lezij skupin ( P
< 0,01). Povprečna starost primerih GC je bil starejši od kontrole PSA (53.83 ± 9.89 vs. 47.56 ± 8.32), in delež moških (76,52% proti 58,25%), kajenje (62,12% proti 44,44%) in H
. pylori
okužba (76,52% proti 32,66%) so bile višje v GK v nasprotju z uparjalnikov. Za načrtovanje kohorte, le H
. pylori
stanje okužbe pokazala statistično razliko med evolucije skupinami. Podrobnejše informacije o predmetih so navedene v tabeli 1.

Združenja med sedmimi tagSNPs v NOD1
(rs2709800 in rs2907749) in NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 in rs7205423) s tveganji GC in njegovih predhodnikov je ocenil brezpogojno model logistične regresije prilagoditvi za starost, spol, kajenje, in H
. pylori
stanje okužbe. Ob SG skupino kot referenca, so tveganja za predrakavih sprememb in GC v negativni korelaciji s NOD1
rs2709800 G alel, vendar le TG genotip v IM preiskovancev doseglo statistično značilnost (OR: 0,53; 95% IZ: 0,31-0,92) . Za NOD2
, rs718226 AG genotip (OR: 2,50; 95% IZ: 1,28-4,88) ali v kombinaciji AG + GG genotip je bila povezana s tveganjem za GC (OR: 2,35; 95% IZ: 1,24-4,46) . Alel G rs718226 je bilo povezano tudi s tveganjem predrakavih želodčnih poškodb, vendar pa je bila statistična značilnost opazili samo v skupini dis. Predmeti, ki prevažajo AG genotip doživel 2,79-krat večje tveganje za dis (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55), in pri bolnikih z GG genotipa ali G alelov prevoznikov, je bilo tveganje za dis 3.33 (OR: 4.33; 95 % IZ: 1,38-13,60) ali 1.96 (OR: 2,96; 95% IZ: 1,86-4,17) krat večja od kontrole oz. (Tabela 2)

smo dodatno ocenili možne skupne učinke ali interakcije med NOD1
rs2709800 ali Nod2
rs718226 in H
. pylori
okužba o tveganje želodčnih lezij (tabela 3). Ker NOD1
alel rs2709800 G je bilo povezano z zmanjšano tveganje želodčnih poškodb, smo H
. pylori
negativni PSA subjekti, ki TG ali GG genotip kot referenca. Tveganja želodčnih poškodb so znatno zvišane pri bolnikih z TT genotipa in H
. pylori
okužbe, so najbolj oddaljene regije 2,71 (95% IZ: 1,27-5,78) za OAS, 11.06 (95% IZ: 5,31-23,06) za IM, 8,16 (95% IZ: 3,92-16,96) za dis in dosegla 11,38 (95% IZ: 4.04-32.06) za GC, oz. Podobno primerjavo z Nod2
rs718226 AA genotipa in H
. pylori
negativne teme, H
. pylori
okuženih G alelov prevozniki doživela več kot 20 gube večje tveganje za dis (ALI: 25,23; 95% IZ: 11.37-55.59) in GC (OR: 29,66; 95% IZ: 11.18-78.69). interakcija dodatek med Nod2
alel rs718226 G in H
. pylori
okužba je bilo za dis ali GC z sinergije indeks 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) oziroma 3,99 (95% IZ: 1,55-10,22), oziroma

Relativna. tveganje za napredovanje ali nazadovanje s sedmimi tagSNPs neodvisno primerjavi brez napredovanja (brez sprememb in regresijsko) ali brez regresije je bilo odkritih (brez spremembe in napredovanje) predmeti. Kot je prikazano v tabeli 4, prilagajanje na starost, spol, kajenje, H
. pylori
stanje in glede na začetno patologija, Nod2
rs2111235 in rs7205423 so bili povezani s tveganjem za napredovanje bolezni. Predmeti, ki prevažajo rs2111235 TC genotip (OR: 0,64; 95% IZ: 0,44-0,92) ali alelov C (OR: 0,71; 95% IZ: 0,50-0,99), in bolniki z rs7205423 CG genotipom (OR: 0,69; 95% IZ: 0,48-0,98) se je zmanjšala tveganje za napredovanje. Vendar pa je bilo mogoče najti nobene povezave med temi tagSNPs z regresijo.

Tveganje za napredovanje v zvezi z obema SNP so podrobneje preučiti z razslojevanja glede na izhodiščni patologije ali H
. pylori
stanje okužbe. Ker je bilo nekaj predmetov SG (N = 55), v tej študiji kohorte, in le 6 od 144 dis teme sčasoma napredovala, smo raziskovali povezave med tagSNPs in tveganji za napredovanje v OAS in IM slojev. V OAS skupini, primerjali s Nod2
rs2111235 TT genotipa, je tveganje za napredovanje približno polovico zmanjšal pri osebah s TC genotipa (OR: 0,51; 95% IZ: 0,30-0,89) ali C alela (OR: 0,58; 95% IZ: 0,35-0,90). Tveganje za napredovanje naslovljena le na H
. pylori
pozitivna skupina. V H
. pylori
pozitivne teme, Nod2
alel rs2111235 C (TC + ​​CC) in Nod2
rs7205423 G alel (CG + GG) so povezani z manjšim tveganjem za napredovanje, Najbolj oddaljene regije so bile 0,52 (95% IZ: 0,32-0,83) za rs2111235 in 0,56 (95% IZ: 0,35-0,89). za rs7205423, oziroma (tabela 5)

Pogovor

V tem študija temelji na prebivalstvo, smo raziskovali povezavo med ploščo sedmih tagSNPs v NOD1
in Nod2
gene s tveganji GC in predrakavih želodca poškodb ter njihovega razvoja. Po najboljšem znanju, da je to prva študija raziskuje vplive genetskih polimorfizmov NLR genov na tveganje želodčnih lezij in razvoj želodca lezij v kitajskega prebivalstva z visokim tveganjem za GC.

NOD1 in NOD2 izrazil v epitelnih in antigen-predstavitvene celice priznavanju peptidoglikana peptidi izvedeni iz posebej [29, 30], je lahko ključnega pomena v H
. pylori
procese vnetja in rakotvornost [15, 18, 31-33], povezane. Več kot izražanje NOD1 in NOD2 so našli v humanih celičnih linijah izpodbijati s H
. pylori
CAG PAI-pozitivni sevi [34, 35]. aktiviranje NOD1 je lahko bistvenega pomena za indukcijo tako NF-κB in aktiviranje AP-1 v H
. pylori
okužba z vključevanjem v translokacije NF-κB in AP-1 kompleksov v jedro [18], medtem ko je bila NOD2 potrebna za indukcijo vnetje citokinov pro-IL-1β v H
. pylori-
okužene celice [36]. Zato bi polimorfizmi v teh dveh genov vpliva na posledice H
. pylori
povzroča kronično vnetje in nadalje se nanašajo na tveganja želodca poškodb.

V tej študiji, an intron variantne rs2709800 za NOD1
bilo ugotovljeno, da je zmerno povezana s tveganjem želodca spremembe. Osebe z TG genotipom bili na nizko tveganje za UI primerjavi s TT genotipa. Čeprav niso poročali o funkcionalnih študije o tem polimorfizma preden je bilo napovedano, da lahko G alel varianta povezana z neumnosti posredovano mRNA razpadom (NMD), ki lahko povzroči nizke ekspresije NOD1. Zato lahko alelov prevozniki G bolj verjetno v stanju nizke NOD1 ekspresije po okuženih s H
. pylori
, kar ima lahko za posledico nizko aktivacijo NF-κB posredovanega vnetje v želodcu epitelij in posledično se lahko nanašajo na manjše tveganje želodčnih lezij kot T alelov prevoznikov. Kljub temu, da so zahteve združenja potrjen na funkcionalnih študij. A nonsynonymous varianta poimenovali rs2075820 (E266K) v NOD1
gen je bil sprva odkrili v naši pilotne študije. Vendar, kot je bilo opaziti statistično značilnih razlik, je bila izključena za nadaljnje preiskave v tej študiji.

Čeprav več funkcionalne variante v Nod2
kot rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) in rs2066847 (L1007insC) so preučevali pri belcih prebivalstva [19-21], so poročali o teh SNP monomorfne v kitajskega prebivalstva v HapMap bazi podatkov. V naši raziskavi smo uporabili strategijo tagSNP zajema celotno zaporedje NOD2
in ugotovila rs718226 AG ali GG genotip povezano z večjim tveganjem GC ali dis. Rs718226 nahaja v 3 'blizu regiji NOD2
, verjetno sodelovala pri ureditvi po prepisu. Nadaljnje študije je treba izvesti, da razkrije funkcionalno ustreznost.

Glede na potencialno funkcionalno ustreznost med NOD1
ali NOD2
in H
. pylori
okužba [29], so nas zanimale morebitne interakcije in skupni učinek med NOD1
ali Nod2
polimorfizem in H
tudi. pylori
okužbe. Ugotovili smo pomembne skupne učinke H
. pylori
okužba in NOD1
rs2709800 ali Nod2
rs718226 na tveganje želodčnih poškodb in interakcije dodatkov med Nod2
rs718226 in H
. pylori
okužbe. Čeprav natančen mehanizem na H
. pylori
-associated karcinogeneza ni jasno, je morda smiselno, da bi ti polimorfizmi vpliva po transkripcijski ureditev NOD2, priznanje ligand ali aktivacijo prirojenega imunskega odziva [29, 37]. Zato povečano izločanje vnetnih citokinov zaradi vztrajnega H
. pylori
okužba, dopolnjena s kronično vnetje in na koncu prispevali k razvoju GC.

Črevesne tip GC je verjel, kot končni rezultat večstopenjskem prehoda želodčne sluznice več let v skladu s kronično vnetje stres in OAS je relativno pogosta H
. pylori
-associated vnetnega stanja in je lahko pomembna pri želodčnem rakotvornost [38]. V tej študiji, Nod2
rs2111235 TC genotip je bilo ugotovljeno, zmanjšuje tveganje za napredovanje v CAG osebah in H
. pylori
okuženih predmetov. Rs2111235 je intron varianta in alel C je napovedal povezana z NMD, ki lahko zmanjšajo izražanje NOD2
in izločanje vnetnih citokinov preko NF-κB poti po H
. pylori
okužbe. Zato bi OAS bolniki z alel rs2111235 C imajo nižje intenzivnosti vnetja po H
. pylori
okužbe in manjše tveganje za napredovanje.

SNP za Nod2
rs7205423 se nahaja v intergenskem območju med NOD2
in CYLD
gen, de-ubiquitinating encim inhibicijo aktivacije NF-κB [39, 40]. Naša raziskava je ugotovila, da Nod2
alel rs7205423 G je negativno povezana s tveganjem za napredovanje v H
. pylori
okuženih predmetov, kar je v skladu z drugo študijo primerjave primerov GC s kontrolami v kitajskega prebivalstva [22]. Alel G rs7205423 lahko na spoja mestu [22], so potrebni kljub temu po funkcionalni študije. Ugotovljeno je bilo dva SNP poimenovali rs2907749 in rs3135500 tudi, da so povezani s tveganjem GC prej [22], vendar ti dve SNP niso pridobili statistično razliko med GK in nadzora v tej študiji. Študija je populacija izbrana iz študije kohorte na območju z velikim tveganjem GC lahko prispevajo k razliki. Poleg tega lahko razlike v patogenezo razpršenih in črevesnih vrste GC je tudi možna razlaga neskladja. Povezava med rs2907749 in tveganjem GC je bila obravnavana le v primerih, razpršenih tipa v študiji Wang [22] medtem ko so v večini primerov GC našel črevesne vrste v naših predhodnih študijah v Linqu okrožju [41]. Zato je potrebna še ena potrditev študija, ki zajema več primerov GC.

Ob prednosti dolgoročnega spremljanja kohorte, smo sistematično analizirali SNP v NOD1
in NOD2
povezana s tveganjem GC. Ta temelji na populacija zasnova študija nam je omogočilo, da razišče SNP v spektru predrakavih želodčnih poškodb in raziskati odnos med SNP in razvoja želodčnih lezij v procesu razvoja GC. Vendar pa naša raziskava ima tudi nekatere omejitve. Ker je bilo zelo malo oseb z normalnim želodčne sluznice v populaciji, smo izbrali le predmete z SG kontrole, ki lahko povzročijo tudi podcenjeno pridružitvi med SNP in tveganje želodčnih lezij. Poleg tega omejuje na 132 primerih GC odkritih od naših prejšnjih generacij na območju z visokim tveganjem GC poveča homogenost študijske populacije. Vendar pa je relativna majhnost vzorca GC v tej študiji poziva k neodvisni študiji primerov in kontrol, vključno z bolj ustrezno kontrolno skupino, pa tudi več primerov GC. Prav tako so bili bolniki z nadaljnjih podatkov v tej študiji izbrani le iz s placebom roko brez posredovanja, zaradi česar je bilo na voljo analizirati morebitne interakcije med zdravljenja, kot so česen dopolnitev in SNP na napredovanje želodčnih lezij. Poleg tega, kot smo po označevanju SNP strategijo, funkcionalna ustreznost novo ugotovljenih polimorfizmi vključno Nod2
rs718226, rs2111235 kot tudi rs7205423 na H
. pylori
-associated želodca nastanek raka je omejen in ga je treba dodatno pojasniti.

Če povzamemo, v tej študiji, ki temeljijo na populacijski smo ugotovili, NOD1
rs2709800 in NOD2
rs718226 so bili povezani s tveganjem predrakavih želodca poškodbe ali GC. Poleg tega je pomembna interakcija dodatek med Nod2
rs718226 in H
. opazili pylori
okužbe, kar kaže, da genetski in okoljski dejavniki prispevajo k nastanku GC skupaj. Naša raziskava je pokazala tudi dva SNP v NOD2
(rs2111235 in rs7205423) so povezana z napredovanja tveganjem želodca poškodb, zlasti v H
. pylori
okuženih prebivalcev, kar kaže na to SNP lahko služi kot potencialnih označevalcev tveganja v praksi preprečevanja GC. Nadaljnje raziskave v večji velikosti vzorca, skupaj s funkcionalnimi študije so upravičena za potrditev te ugotovitve.

Podpora Informacije
S1 tabelo. Tag in ujeli SNP v NOD1 in Nod2 genov
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 tabeli. Genotipizacije primerji za SNP v NOD1 in Nod2 genov
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• Plos ONE: ATOH1 regulira tumorogenosti želodčnega raka celic s indukcijo diferenciacije rakavih matičnih celic
• Plos ONE: Dejavniki tveganja za bolnišnice Ponovni po radikalne želodca za želodca raku: študijo o možnostih