PLOS ONE: NOD1 et NOD2 Variantes génétiques en association avec le risque de cancer gastrique et ses précurseurs dans une population chinoise

Résumé

Contexte

variants génétiques de nucléotide liaison oligomérisation domaine contenant des protéines (NOD) peuvent influencer le résultat de Helicobacter pylori
( H
. pylori
) l'infection et la carcinogenèse gastrique. Pour explorer les variantes génétiques de NOD1
et NOD2
en association avec le cancer gastrique (GC) et de ses précurseurs, une étude basée sur la population a été menée dans le comté de Linqu, en Chine.

Méthodes

TagSNPs de NOD1
et NOD2
ont été génotypés par réseau Sequenom MASS dans 132 GCS, et 1.198 sujets présentant des lésions précancéreuses gastriques, et ont été en corrélation avec l'évolution de l'estomac lésions dans 766 sujets avec des données de suivi.

Résultats

Parmi les sept tagSNPs, NOD1 de la rs2709800 et NOD2
rs718226 ont été associés à des lésions gastriques. Nod1 de rs2709800 génotype transporteurs TG avaient un risque diminué de métaplasie intestinale (GI, OR: 0,53; IC à 95%: de 0,31 à 0,92), tandis que rs718226 G l'allèle de NOD2 (AG /GG) ont montré un risque accru de dysplasie (DYS, OR: 2,96; IC à 95%: 1,86 à 4,71) et GC (OR: 2,35; IC à 95%: 1,24 à 4,46). En outre, une interaction additive entre rs718226 et H
. pylori
a été trouvé dans DYS ou GC avec l'indice de synergie de 3,08 (IC à 95%: 1,38 à 6,87) ou 3,99 (IC à 95%: 1,55 à 10,22), respectivement. Les données de suivi indiqué que rs2111235 C l'allèle de NOD2 (OR: 0,52; IC à 95%: 0,32 à 0,83) et rs7205423 G allèle (OR: 0,56; IC à 95%: 0,35 à ,89) ont été associés à diminution du risque de progression dans H
. pylori
sujets infectés par.

Conclusions

NOD1 de la rs2709800, rs718226, rs2111235, rs7205423 et de l'interaction de NOD2 entre rs718226 et H
. infection pylori
peut être liée à un risque de lésions gastriques

Citation:. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1
et Des variantes génétiques de NOD2 en association avec le risque de cancer gastrique et ses précurseurs dans une population chinoise. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Academic Editor: Yifeng Zhou, Medical College de l'Université Soochow, CHINE

Reçu le 11 Janvier 2015; Accepté le 19 Mars 2015; Publié: 1 mai 2015

Droit d'auteur: © 2015 Li et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes sont dans le ses fichiers de renseignements à l'appui du papier et

financement:. Ce travail a été soutenu par des subventions du ministère de la science et de la technologie, la Chine [2010DFB30310], programme national de recherche fondamentale de la Chine [973 programme 2010CB529303], et national Natural science Foundation de Chine [81171989]

intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Près d'un million de nouveaux cancers gastriques introduction
(GCS) eu lieu dans le monde entier, 42% d'entre eux en Chine [1, 2]. Persistent Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infection induit une inflammation chronique de l'estomac, ce qui entraîne une transition de la muqueuse normale à une gastrite atrophique chronique (CAG), suivie par la métaplasie intestinale (IM) et de la dysplasie (DYS), et augmente ensuite le risque de GC [3-5]. Nos essais d'intervention précédents dans le comté de Linqu, une zone rurale avec une forte mortalité des GC dans la province du Shandong de Chine [6], a indiqué que H
. l'éradication pylori
pourrait réduire de manière significative le risque de GC et de ses précurseurs [7-9]. Malgré la forte prévalence de H
. infection pylori
, seule une petite proportion de sujets infectés par la suite développer GC [10], ce qui suggère que les polymorphismes génétiques de l'hôte, en particulier dans les gènes de l'inflammation liée peut jouer un rôle essentiel dans la carcinogenèse gastrique [11, 12].

Le nucléotide domaine de liaison d'oligomérisation (NOD) récepteurs de type (NLR) appartiennent à des récepteurs de reconnaissance des formes évolution conservée (PRR) de la famille de localisation dans le cytoplasme. Stimulée par des modèles exogènes de pathogènes associés moléculaires (PAMP) ou de motifs moléculaires endogènes dommages-associés (Damps) [13], NLR peuvent induire NF-kB et les voies de signalisation MAPK activation et l'expression de cytokines et de chimiokines [14] réponse immunitaire. L'activation du NLR peut conduire la réponse immunitaire innée, réguler les réponses immunitaires adaptatives, et peut également participer à la carcinogenèse par régulation de l'apoptose [15, 16].

Deux membres du NLR, à savoir NOD1 et NOD2, ont été signalés à être les régulateurs clés de infiammation chronique induite par H
. pylori
infection [17, 18] et d'être liés à des résultats cliniques de H
. pylori
infection [18]. Bien que des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de NOD1
et NOD2
tels que rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) et rs2066847 (L1007insC) ont été trouvés pour être associée à un risque de GC et des lésions précancéreuses dans la population caucasienne [19-21], la plupart de ces SNP étaient monomorphes dans la population chinoise. Evidences sur l'association entre les SNP de NOD1
et NOD2
avec risque de GC ou des lésions précancéreuses de la population chinoise sont limitées. Bien que Wang et al. a corrélé huit tagSNPs de NOD1
et NOD2
avec le risque de GC dans une étude hospitalière cas-témoins [22], la relation des variants génétiques dans NOD1
et NOD2
, lésions gastriques précancéreuses et leur évolution dans le processus de cancérogenèse gastrique sont encore peu claires. Ainsi, les études d'associations pangénomiques ou des études portant sur TagSNP SNP dans l'ensemble de la région codante de NOD1
et NOD2
dans une population chinoise sont nécessaires, en particulier dans une population à haut risque pour GC .

en 1994 et 2002, nous avons lancé deux essais d'intervention randomisés pour inhiber la progression des lésions gastriques et GC dans le comté de Linqu [7, 8]. Les données de base ainsi que des informations de suivi sur la population des bras et des groupes non traités de ces deux cohortes placebo nous ont fourni une occasion unique d'explorer l'association entre les polymorphismes génétiques NOD1
et NOD2
et évolution des lésions gastriques et les interactions possibles avec H
. infection pylori
.

Méthodes

Conception de l'étude et de la population

Deux essais d'intervention randomisés indépendants dans Linqu County ont été lancés en 1994 (cohorte I, enregistré dans la base de données US national Cancer Institute PDQ avec le numéro d'essai NCI-OH-95-C-N029, disponible à http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) et 2002 (cohorte II, enregistré comme HARECCTR0500053 en conformité avec l'OMS ICTRP exigences ), respectivement [7, 8]. Tous les participants ont subi un examen endoscopique et ont fourni des échantillons de sang à l'inclusion, et répété examen endoscopique avec les mêmes procédures à la fin du procès. Les informations détaillées de la population étudiée, les procédures et les critères de pathologie gastrique endoscopique avait été décrit précédemment [7, 8]. En bref, pour chaque sujet, les biopsies ont été prises à partir des emplacements standards de l'estomac et les résultats histopathologiques ont été évalués par trois pathologistes supérieurs de Pékin University Hospital Cancer indépendamment, selon le Système de Sydney Mise à jour [23] et Padovo Classification internationale [24]. Chaque biopsie a été classé en fonction de la présence ou l'absence de gastrite superficielle (SG), CAG (légère ou sévère), IM, dysplasie indéterminée (IndDYS), DYS ou GC. Chaque sujet a été attribué un diagnostic global basé sur le diagnostic le plus grave parmi l'une quelconque des biopsies. Les informations de base sur l'âge, le sexe, l'histoire de la cigarette, etc. pour chaque participant a été obtenu par un questionnaire standard structuré.

Pour la présente étude, les sujets avec différentes lésions précancéreuses gastriques au départ, y compris SG, CAG, IM, IndDYS et DYS ont été choisis au hasard dans chaque strate de la pathologie. Afin d'uniformiser les deux essais, les sujets présentant des lésions précancéreuses ont été classés en SG (311), CAG (306), IM (300), et DYS (303). En outre, un total de 139 GCS soit identifié à partir de la projection de référence ou pendant la période de suivi ont été inscrits. Après génotypés dans les sélectionnés 1359 sujets, 29 d'entre eux ont été exclus pour la concentration d'ADN faible, par la suite, un total de 1330 sujets ont finalement été analysés dans cette étude. Parmi eux, 766 patients ayant suivi un suivi dans les bras placebo des deux cohortes ont été choisies pour évaluer l'association entre les polymorphismes génétiques de NOD1
ou NOD2
et l'évolution de H
. pylori
lésions gastriques -Associated (figure 1). L'étude a été approuvée par le conseil d'administration de l'Hôpital Universitaire du Cancer de Pékin Révision institutionnelle et tous les sujets ont donné un consentement éclairé écrit.

collecte et l'ADN de l'échantillon de sang préparation

Un échantillon de sang de 5 ml ont été recueillies à partir de chaque sujet on a laissé coaguler pendant 30 à 40 minutes à température ambiante puis centrifugée à 965 g pendant 15 minutes. Le sérum obtenu a été séparé en flacons. Le caillot et du sérum ont été immédiatement congelés à -20 ° C et stockés dans un congélateur à -70 ° C. ADN génomique de haut poids moléculaire a été isolé à partir de caillot de sang par digestion et de phénol-chloroforme extraction norme proteinase-K à partir de l'échantillon de sang.

la détermination de Helicobacter pylori

H
. statut pylori
a été déterminée par l'enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) au départ et par ^{13C-urée Breath Test ( 13C-UBT) après l'anti- H
. traitement pylori
pour la cohorte I et II ensemble de la cohorte. Détails de H
. pylori
dosage d'anticorps ont été décrits précédemment [25]. En bref, le sérum anti H
. niveaux pylori
IgG et IgA ont été mesurées séparément en double avec des procédures ELISA. échantillons de contrôle de qualité ont été analysés à l'Université Vanderbilt, Nashville, TN. Un individu a été considéré comme positif pour H
. pylori
infection si la densité optique moyenne soit pour l'IgG ou IgA > 1.0, une valeur de coupure basée sur H
. pylori
personnes négatives et les sérums de référence.}

Pour les sujets de la cohorte II, H
. statut pylori
a été déterminée par ^{13C-UBT au départ en 2002. Les détails de la 13C-UBT ont été décrits dans des publications antérieures [26]. En bref, après que les échantillons de référence de exhalé CO _{2 collection, participant a ensuite été demandé à boire 20 ml d'eau avec une pilule de 80 mg 13C-urée (min. 99% atomique 13C). Exhalé CO 2 a été recueilli dans des tubes d'échantillonnage de 30 minutes plus tard. 13CO 2 valeurs ont été déterminées par un spectromètre de masse de rapport isotopique du gaz, et toute concentration de 13CO 2 à 30 min qui a dépassé la concentration de base de plus de quatre parties pour 1000 (> 0,4 %) a été considéré comme un résultat positif.}}

TagSNPs sélection et de génotypage

TagSNPs pour la NOD1
et les gènes NOD2 de ont été sélectionnés à partir de l'ensemble designable SNPs des communes avec une fréquence de l'allèle mineur (CRG) sur 0,05 génotypés dans les Han chinois (CHB) des échantillons de population du projet HapMap (HapMap données Rel 27 PhaseII + III, Feb09, sur NCBI B36 ensemble, dbSNP b126). L'application de la version du logiciel Haploview 4.2 (disponible à l'adresse: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) avec un déséquilibre de liaison par paires (LD) de r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 TagSNPs pour NOD1
et 9 tagSNPs pour NOD2
) ont été initialement inscrits dans l'étude pilote, qui couvert la totalité du gène et l'extension 5k pb à flanquant 5 'et 3' flanquant. pour la conception ou de Hardy-Weinberg raisons, 2 tagSPNs (rs2709800 et rs2907749) capture 28 sur 47 (59,5%) SNPs de NOD1
et 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 et rs7205423) capturant 18 sur 24 (75,0%) SNPs de NOD2
étaient inscrits dans l'analyse finale (S1 Table).}

les génotypes ont été effectués par KPS Biotechnology Co., Ltd (Beijing, Chine) par le système Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, USA). Un total de 10 ng d'ADN génomique isolé à partir des lymphocytes du sang périphérique de chaque sujets de l'étude ont été utilisées pour le génotypage. essais dupliqués ont été effectuées dans 5% des échantillons gagnent un taux de 100%. amorces de génotypage de tous les sept SNPs de concordance ont été présentés dans le tableau S2.

méthodes statistiques

le Pearson χ
^{2 test a été appliqué pour comparer la répartition des sexes, le tabagisme, H
. infection pylori
parmi différentes lésions gastriques ou groupes d'évolution, tandis que Kruskal-Wallis ou test de Wilcoxon a été utilisé dans les différences d'âge d'essai. L'équilibre de Hardy-Weinberg de la distribution du génotype a été testée par la bonté de l'ajustement χ
2 essai dans le groupe de référence (sujets SG). L'état de l'évolution des lésions gastriques pour chaque sujet a été classé dans le groupe de progression, pas de groupe de changement de groupe ou de régression, comme décrit précédemment en fonction de ses changements globaux de diagnostic histopathologique sur la ligne de base et le point final [27].}

Les rapports de cotes (RC ) et les intervalles de confiance à 95% (IC) ont été calculés par régression logistique inconditionnelle pour évaluer les risques de lésions gastriques ou évolution associés aux SNPs ainsi que géné- H
. pylori
effets conjoints d'ajustement pour les facteurs confondants potentiels. Multiplicative géné- H
. pylori
interactions ont été mesurées en incluant principales variables d'effet et leurs termes de produits dans le modèle de régression logistique avec des tests de rapport de vraisemblance. Et additif géné- H
. pylori
interactions ont été évaluées par l'estimation de la variance approximative avec l'indice de synergie et IC à 95% [28]. Une valeur de P
< 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées par le logiciel Statistical Analysis System (version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

Résultats

Un total de 1330 sujets (727 hommes et 603 femmes) de moyenne âge de 48,54 ± 8,69 années au départ ont été inclus dans cette étude, y compris 297 sujets avec SG, 299 avec CAG, 300 avec IM, 302 avec DYS et 132 avec GC, respectivement. Sur 766 sujets avec des données de suivi, 240 étaient progression, 194 étaient régression et 332 sont restés sans changement. Les distributions de l'âge, le sexe, le tabagisme et H
. pylori
état d'infection était significativement différente dans les groupes de lésions gastriques ( P
< 0,01). L'âge moyen des cas de GC était plus âgé que les contrôles SG (53,83 ± 9,89 vs 47,56 ± 8,32), et les proportions des hommes (76,52% contre 58,25%), le tabagisme (62,12% contre 44,44%) et H
. pylori
infection (76,52% contre 32,66%) étaient plus élevés dans les GCS contrairement à SGs. Pour la conception de cohorte, seulement H
. pylori
état d'infection a montré de différence statistique entre les groupes d'évolution. Des informations détaillées sur les sujets a été inscrit dans le tableau 1.

Les associations entre les sept tagSNPs de (le rs2709800 et rs2907749) de NOD1 et NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 et rs7205423) avec des risques de GC et de ses précurseurs ont été évalués par modèle de régression logistique inconditionnelle ajustement pour l'âge, le sexe, le tabagisme, et H
. pylori
état d'infection. Prenant groupe SG comme référence, les risques pour les lésions précancéreuses et GC ont été corrélés négativement avec rs2709800 G l'allèle de NOD1, bien que le génotype TG chez des sujets IM a atteint la signification statistique (OR: 0,53; IC à 95%: 0,31 au 0,92) . Pour NOD2
, rs718226 AG génotype (OR: 2,50; IC à 95%: 1,28 à 4,88) ou combiné génotype AG + GG a été associée à un risque de GC (OR: 2,35; IC à 95%: 1,24 à 4,46) . L'allèle G de rs718226 a également été associée à un risque de lésions précancéreuses gastriques, cependant, la signification statistique n'a été observée dans le groupe DYS. Les sujets porteurs AG génotype connu un risque 2,79 fois plus élevé de DYS (OR: 2,79; IC à 95%: 1,71 à 4,55), et pour les sujets avec le génotype GG ou G porteurs de l'allèle, le risque de DYS était de 3,33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38 à 13,60) ou 1,96 (OR: 2,96; IC à 95%: 1,86 à 4,17) fois plus élevé que les contrôles respectivement. (Tableau 2)

Nous avons évalué davantage les effets conjoints potentiels ou les interactions entre le NOD1
rs2709800 ou NOD2
rs718226 et H
. infection pylori
sur le risque de lésions gastriques (tableau 3). Depuis rs2709800 G l'allèle NOD1 a été trouvé associé à une diminution des risques de lésions gastriques, nous avons pris H
. pylori
sujets SG négatifs portant TG ou génotype GG comme référence. Les risques de lésions gastriques étaient significativement plus élevés chez les sujets avec génotype TT et H
. infection pylori
, les RUP étaient 2,71 (IC à 95%: 1,27 à 5,78) pour CAG, 11,06 (IC à 95%: 5,31 à 23,06) pour IM, 8,16 (IC à 95%: 3,92 à 16,96) pour DYS et atteint 11,38 (IC à 95%: 4,04 à 32,06) pour GC, respectivement. De même, la comparaison avec rs718226 AA génotype de NOD2 et H
. pylori
sujets négatifs, H
. pylori
infectés G porteurs de l'allèle a connu plus de 20 plis des risques plus élevés pour DYS (OR: 25.23; IC à 95%: 11,37 à 55,59) et GC (OR: 29,66; IC à 95%: 11,18 à 78,69). Une interaction additive entre rs718226 G l'allèle de NOD2 et H
. infection pylori
a été trouvé pour DYS ou GC, avec un indice de synergie de 3,08 (IC à 95%: 1,38 à 6,87) ou 3,99 (IC à 95%: 1,55 à 10,22), respectivement

relative. risque de progression ou de régression avec les sept tagSNPs comparé indépendamment sans progression (pas de changement et de régression) ou pas de régression (pas de changement et de progression) sujets ont été détectés. Comme le montre le tableau 4, l'ajustement pour l'âge, le sexe, le tabagisme, H
. pylori
état, et la pathologie de base, NOD2
rs2111235 et rs7205423 ont été associés avec le risque de progression. Sujets portant rs2111235 TC génotype (OR: 0,64; IC à 95%: de 0,44 à 0,92) ou C allèles (OR: 0,71; IC à 95%: de 0,50 à 0,99), et les sujets avec rs7205423 génotype CG (OR: 0,69; IC à 95%: 0,48 à 0,98) a diminué les risques de progression. Cependant, aucune association entre ces tagSNPs avec régression a été trouvée.

Les risques de progression liée aux deux SNP ont été examinées plus en détail avec une stratification par la pathologie de base ou H
. pylori
état d'infection. Depuis quelques sujets étaient SG (N = 55) dans cette étude de cohorte, et seulement 6 sur 144 sujets de DYS a finalement progressé, nous avons étudié les corrélations entre les tagSNPs et les risques de progression dans l'ACG et IM strates. Dans le groupe de l'ACG, en comparant avec rs2111235 TT génotype de NOD2, le risque de progression était environ la moitié a diminué chez les sujets avec TC génotype (OR: 0,51; IC à 95%: 0,30 à 0,89) ou l'allèle C (OR: 0,58; IC à 95%: de 0,35 à 0,90). Risque de progression n'a été abordée dans H
. pylori
groupe positif. Dans H
. pylori
sujets positifs, rs2111235 C l'allèle de NOD2 (TC + ​​CC) et rs7205423 G l'allèle de NOD2 (CG + GG) ont été associés à une diminution du risque de progression, les RUP étaient 0,52 (IC à 95%: 0,32 à 0,83) pour rs2111235 et 0,56 (IC à 95%: de 0,35 à 0,89). pour rs7205423, respectivement (Tableau 5)

Discussion

Dans ce étude basée sur la population, nous avons étudié l'association entre un panel de sept tagSNPs dans NOD1
et les gènes NOD2 de avec les risques de GC et des lésions gastriques précancéreuses ainsi que leur évolution. À notre connaissance, cette étude est la première à explorer les impacts des polymorphismes génétiques des gènes NLR sur le risque de lésions gastriques et de l'évolution des lésions gastriques dans une population chinoise à risque élevé de GC.

NOD1 et NOD2 exprimés dans l'épithélium et la cellule présentatrice d'antigène reconnaissant des peptides peptidoglycane dérivés spécifiquement [29, 30], peut être crucial dans H
. pylori
processus connexes de l'inflammation et de la cancérogenèse [15, 18, 31-33]. Au cours de l'expression de NOD1 et NOD2 ont été trouvés dans des lignées cellulaires humaines contestées avec H
. pylori
cag souches PAI-positifs [34, 35]. activation de NOD1 pourrait être essentielle pour l'induction des deux NF-kB et AP-1 activation lors de H
. pylori
infection en impliquant dans la translocation de NF-kB et AP-1 complexes au noyau [18], alors que NOD2 était nécessaire pour l'induction de l'inflammation cytokine pro-IL-1β dans H
. pylori
cellules infectées [36]. Par conséquent, les polymorphismes de ces deux gènes pourraient influencer les conséquences de H
. pylori
inflammation chronique induite et plus se rapportent à des risques de lésions gastriques.

Dans cette étude, une variante de intron rs2709800 de NOD1
a été trouvé pour être modérément associée à un risque de Les lésions gastriques. Les sujets avec TG génotype étaient à un faible risque de IM comparant à génotype TT. Bien qu'aucune des études fonctionnelles sur ce polymorphisme ont été signalés auparavant, il était prévu que la variante d'allèle G pourrait être lié à un non-sens médiée par la dégradation des ARNm (NMD) qui peut provoquer une faible expression de NOD1. Par conséquent, les porteurs de l'allèle G peuvent être plus susceptibles à un faible statut d'expression de NOD1 après infecté par H
. pylori
, ce qui peut entraîner une faible activation de NF-kB inflammation médiée dans les épithéliums gastriques et par conséquent peuvent se rapporter à plus faible risque de lésions gastriques que porteurs de l'allèle T. Toutefois, les associations exige d'être validés dans des études fonctionnelles. A rs2075820 variante non synonyme nommés (E266K) dans gène NOD1 de a été initialement détecté dans notre étude pilote. Cependant, comme aucune signification statistique n'a été observée, il a été exclu pour complément d'enquête dans cette étude.

Bien que plusieurs variantes fonctionnelles dans tels que rs2066842 (P268S), de rs2066844 (R702W)
NOD2, rs2066845 (G908R) et rs2066847 (L1007insC) ont été étudiés dans la population caucasienne [19-21], ces SNP ont été signalés monomorphe dans la population chinoise dans la base de données HapMap. Dans notre étude, nous avons appliqué une stratégie de TagSNP couvrant toute la séquence de NOD2
et trouvé rs718226 AG ou GG génotype associé à un risque accru de GC ou DYS. Le rs718226 situé dans 3 'à proximité de la région de NOD2
, probablement participé à la régulation post de transcription. Une étude plus poussée devrait être menée pour révéler la pertinence fonctionnelle.

Compte tenu de la pertinence potentiellement fonctionnelle entre NOD1
ou NOD2
et H
. pylori
infection [29], nous étions aussi intéressés à l'interaction possible et l'effet conjoint entre NOD1
ou NOD2 de la polymorphisme et H
. infection pylori
. Nous avons observé des effets conjoints significatifs de H
. infection pylori
et NOD1
rs2709800 ou NOD2 de la rs718226 sur le risque de lésions gastriques et une interaction additive entre NOD2
rs718226 et H
. infection pylori
. Bien que le mécanisme précis sur le H
. pylori
carcinogenèse -Associated ne sait pas, il peut être raisonnable que ces polymorphismes pourraient affecter la régulation post transcriptionnelle de NOD2, la reconnaissance de ligand, ou l'activation de la réponse immunitaire innée [29, 37]. Par conséquent augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires en raison de la persistance H
. infection pylori
, amplifié l'inflammation chronique et, finalement, ont contribué au développement de la GC.

Type Intestinal GC est considéré comme un résultat de la transition à plusieurs étapes de la muqueuse gastrique de fin au cours des années sous le stress de l'inflammation chronique et CAG est relativement commune H
. pylori
-Associated état inflammatoire et peut être important dans la carcinogenèse gastrique [38]. Dans cette étude, rs2111235 TC génotype de NOD2 a été trouvé en diminuant le risque de progression chez les sujets de l'ACG et H
. pylori
sujets infectés. Le rs2111235 est une variante d'introns et l'allèle C est prédite associée à NMD, ce qui pourrait diminuer l'expression de NOD2
et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par voie NF-kB après H
. infection pylori
. Par conséquent, les sujets CAG avec rs2111235 allèle C pourraient avoir plus faible intensité de l'inflammation après H
. infection pylori
et plus faible risque de progression.

Le SNP de NOD2 de la rs7205423 est situé dans la région intergénique entre le NOD2
et CYLD
gène, une dé-ubiquitination enzyme inhibant l'activation du NF-kB [39, 40]. Notre étude fait observer que rs7205423 G l'allèle de NOD2 était négativement corrélée avec le risque de progression dans H
. pylori
sujets infectés, ce qui était conforme à une autre étude comparant les cas de GC avec des contrôles dans une population chinoise [22]. L'allèle G de rs7205423 peut être à un site d'épissage [22] Toutefois, d'autres études fonctionnelles sont nécessaires. Deux SNP rs2907749 et rs3135500 nommés ont également été associés au risque de GC précédemment [22], mais ces deux SNP ne gagnent pas une différence statistique entre les glucocorticoïdes et les contrôles dans la présente étude. La population d'étude choisi parmi étude de cohorte dans une zone à risque élevé de GC pourrait contribuer à la différence. En outre, les différences dans la pathogenèse de types diffuses et intestinales de GC peuvent être aussi une explication possible de l'incompatibilité. L'association entre rs2907749 et risque de GC n'a été abordée dans les cas de type diffus dans l'étude de Wang [22], alors que la majorité des cas de GC ont été trouvés de type intestinal dans nos études précédentes dans Linqu County [41]. Par conséquent, une autre étude validant couvrant plus de cas de GC est nécessaire.

Profitant de long terme de suivi cohorte, nous avons analysé systématiquement les SNP dans NOD1
et NOD2
associés avec le risque de CG. Cette conception de l'étude basée sur la population nous a permis d'enquêter sur les SNP dans un spectre de lésions précancéreuses gastriques et d'explorer la relation entre les SNP et l'évolution des lésions gastriques dans le processus de développement du GC. Cependant, notre étude a aussi quelques limitations. Parce qu'il y avait très peu de sujets avec la muqueuse gastrique normale dans la population, nous avons seulement sélectionné des sujets avec SG en tant que témoins qui peuvent causer une association sous-estimée entre les SNP et le risque de lésions gastriques. En outre, en limitant à 132 cas de GC détectés de nos cohortes précédentes dans une zone à risque élevé de GC a augmenté l'homogénéité de la population étudiée. Cependant, la petite taille de l'échantillon relatif de GC dans cette étude appelle à une étude cas-contrôle indépendant, y compris un groupe de contrôle plus approprié, ainsi que plus de cas de GC. De même, les sujets avec des données de suivi dans cette étude ont été seulement choisis parmi le bras placebo sans intervention, ce qui a rendu indisponible pour analyser les interactions potentielles entre les traitements, tels que l'ail, la supplémentation et SNP sur la progression des lésions gastriques. De plus, comme nous avons pris la stratégie SNP de marquage, la pertinence fonctionnelle des polymorphismes nouvellement identifiés, y compris NOD2 de les rs718226, rs2111235 ainsi que rs7205423 sur le H
. pylori
carcinogenèse gastrique -Associated est limitée et doit encore être clarifiée.

En résumé, dans cette étude basée sur la population, nous avons trouvé NOD1 de la rs2709800 et NOD2
rs718226 ont été associés à un risque de lésion ou GC gastrique précancéreuse. En outre, l'interaction additive significative entre NOD2
rs718226 et H
. infection pylori
a été observée, ce qui suggère que des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à l'étiologie de la GC ensemble. Notre étude a également révélé deux SNP dans NOD2
(rs2111235 et rs7205423) ont été corrélés avec le risque de progression des lésions gastriques, en particulier dans H
. pylori
population infectée, indiquant ces SNP pourrait servir de marqueurs de risque comme potentiels dans les pratiques de prévention de la GC. D'autres études dans une plus grande taille de l'échantillon ainsi que des études fonctionnelles sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Informations complémentaires
Tableau S1. Tag et capturés SNP dans les gènes Nod1 et NOD2
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Table. amorces de génotypage pour les SNP dans les gènes Nod1 et NOD2
doi: 10.1371. /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLOS ONE: Atoh1 peut régler la tumorigénicité des cellules de cancer gastrique par induction de la différenciation des souches du cancer Cells
• PLOS ONE: Facteurs de risque de réadmission à l'hôpital après Radical gastrectomie pour cancer gastrique: A prospective Study