PLOS ONE: NOD1 och NOD2 genetiska varianter i föreningen med Risk för magcancer och dess föregångare i en kinesiska befolkningen

Abstrakt

Bakgrund

Genetiska varianter av nukleotid-bindande oligomerisering domäninnehållande protein (NOD) kan påverka resultatet av Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infektion och gastric cancer. Att undersöka genetiska varianter av NOD1 Mössor och NOD2
i samband med magcancer (GC) och dess föregångare, var en populationsbaserad studie i Linqu County, Kina.

Metoder

TagSNPs av NOD1 Mössor och NOD2
genotypanalyserades av Sequenom MASS array 132 GC, och 1,198 patienter med precancerösa magsår, och var korrelerade med utvecklingen av gastric lesioner i 766 patienter med uppföljningsdata.

Resultat

Bland sju tagSNPs, NOD1
rs2709800 och NOD2
rs718226 var förknippade med magsår. NOD1
rs2709800 TG genotyp bärare hade en minskad risk för intestinal metaplasi (IM, OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92), medan NOD2
rs718226 G-allelen (AG /GG) visade ökad risk för dysplasi (dys, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) och GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Dessutom en tillsats interaktion mellan rs718226 och H
. pylori
hittades i DYS eller GC med synergiindex av 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) eller 3,99 (95% CI: 1,55 till 10,22), respektive. De uppföljningsdata indikerade att NOD2
rs2111235 C-allelen (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) och rs7205423 G-allelen (OR: 0,56; 95% CI: 0,35-0,89) associerades med minskad risk för progression i H
. pylori
infekterade individer.

Slutsatser

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 och interaktion mellan rs718226 och H
. pylori
infektion kan vara relaterade till risken för magsår

Citation. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1 Mössor och NOD2
genetiska varianter i föreningen med Risk för magcancer och dess föregångare i en kinesiska befolkningen. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Academic Redaktör: Yifeng Zhou, Medical College of Soochow University, Kina

Mottagna: 11 januari 2015, Accepteras: 19 mars 2015, Publicerad: 1 maj 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

datatillgänglighet: Alla relevanta uppgifter är inom pappers- och dess stödjande information filer

Finansiering:. Detta arbete har finansierats med bidrag från ministeriet för vetenskap och teknik, Kina [2010DFB30310], National Basic Research program of China [973 program 2010CB529303], och nationella Natural Science Foundation i Kina [81171989]

konkurrerande intressen:.. författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Inledning

Nästan en miljon nya gastric cancer (GC) inträffat över hela världen, 42% av dem i Kina [1, 2]. Ihållande Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infektion inducerar gastric kronisk inflammation, vilket resulterar i en övergång från normal slemhinna till kronisk atrofisk gastrit (CAG) följt av intestinal metaplasi (IM) och dysplasi (Dys), och därefter ökar risken för GC [3-5]. Våra tidigare interventionsförsök i Linqu County, ett lantligt område med hög dödlighet av GC i Shandong-provinsen i Kina [6], indikerade att H
. pylori
utrotning skulle avsevärt minska risken för GC och dess föregångare [7-9]. Trots den höga förekomsten av H
. pylori
infektion, bara en liten del av infekterade individer utvecklar slutligen GC [10], vilket tyder på att värd genetiska polymorfismer, särskilt i inflammationsrelaterade gener kan spela avgörande roller i gastric cancer [11, 12].

nukleotid-bindande oligomerisering domän (NOD) -liknande receptorer (NLRs) tillhör evolutionen konserverade mönsterigenkänningsreceptorer (PRRs) familj lokalisera i cytoplasman. Stimulerad av exogena patogen-associerade molekylära mönster (PAMPs) eller endogena skade associerade molekylära mönster (dämpas) [13], kan NLRs inducerar NF-kB och MAPK signalvägar aktivering och uttryck av immunsvar cytokiner och kemokiner [14]. Aktivering av NLRs kan köra medfödda immunsvar, reglera adaptiva immunsvar, och kan också delta i cancer via reglering av apoptos [15, 16].

Två medlemmar av NLRs, nämligen NOD1 och NOD2, har rapporterats vara de viktigaste regulatorerna av kronisk infiammation inducerad av H
. pylori
infektion [17, 18] och vara relaterad till kliniskt utfall av H
. pylori
infektion [18]. Även single nucleotide polymorphisms (SNP) i NOD1 Mössor och NOD2
såsom rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), och rs2066847 (L1007insC) har visat sig vara förknippade med risk för GC och precancerösa lesioner i kaukasiska populationen [19-21], var de flesta av dessa SNP monomorf i den kinesiska befolkningen. Bevis på association mellan SNP av NOD1 Mössor och NOD2 hotell med risk för GC eller precancerösa lesioner i kinesiska befolkningen är begränsade. Även Wang et al. har korrelerade åtta tagSNPs av NOD1 Mössor och NOD2 hotell med risk för GC i en sjukhusbaserad fall-kontrollstudie [22], förhållandet mellan genetiska varianter i NOD1
och NOD2
, precancerösa magsår och deras utveckling i processen för gastric cancer är ännu oklart. Således genomtäckande associationsstudier eller tagSNP studier som omfattar SNP i hela kodande regionen av NOD1 Mössor och NOD2
i en kinesiska befolkningen krävs, särskilt i en högriskpopulation för GC .

1994 och 2002 lanserade vi två randomiserade, interventions försök att hämma utvecklingen av magsår och GC i Linqu County [7, 8]. Baslinjedata samt uppföljningsinformation om befolkningen från placeboarmen och obehandlade grupper av dessa två kohorter har gett oss en unik möjlighet att utforska sambandet mellan genetiska polymorfismer NOD1 Mössor och NOD2 Mössor och utvecklingen av magsår och eventuell samverkan med H
. pylori
infektion.

Metoder

Studiedesign och befolkning

Två oberoende randomiserade interventionsförsök i Linqu County lanserades 1994 (Cohort I, som är registrerade i US National Cancer Institute PDQ databas med provnummer NCI-OH-95-C-N029, tillgängligt på http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) och 2002 (Cohort II, registrerad HARECCTR0500053 i enlighet med WHO ICTRP krav ) respektive [7, 8]. Alla deltagare genomgick en endoskopisk screening och gav blodprov vid baslinjen, och upprepade endoskopisk undersökning med samma förfaranden i slutet av försöket. Detaljerad information om studiepopulationen hade endoskopiska förfaranden och kriterier för gastric patologi tidigare beskrivits [7, 8]. I korthet, för varje ämne, har biopsier tagna från de vanliga platserna i magen och histopatologiska fynd utvärderades av tre ledande patologer från Peking University Cancer Hospital oberoende, enligt det uppdaterade Sydney systemet [23] och Padovo internationell klassificering [24]. Varje biopsi klassificerades enligt närvaron eller frånvaron av ytlig gastrit (SG), CAG (mild eller svår), IM, obegränsad dysplasi (IndDYS), DYS eller GC. Varje ämne tilldelades en global diagnos baserad på den allvarligaste diagnosen bland någon av biopsier. Basinformation om ålder, kön, rökning historia, etc. för varje deltagare erhölls genom en standard strukturerat frågeformulär.

För den aktuella studien, patienter med olika precancerösa magsår vid baslinjen inklusive SG, CAG, IM, IndDYS och DYS valdes slumpmässigt från varje patologi skikt. Att standardisera båda studierna fick försökspersonerna med precancerous lesions ytterligare delas in SG (311), CAG (306), IM (300), och DYS (303). Dessutom, totalt 139 GC identifierats antingen från baslinjen screening eller under uppföljningsperioden inkluderades. Efter genotypas i de utvalda 1.359 patienter, 29 av dem uteslöts för låg DNA-koncentration, därefter totalt 1,330 försökspersoner slutligen analyserats i denna studie. Bland dem var 766 patienter som avslutade uppföljningen i placeboarmen i de två kohorterna valts för att utvärdera sambandet mellan genetisk polymorfism av NOD1
eller NOD2 Mössor och utveckling av H
. pylori
-associated magsår (Fig 1). Studien godkändes av Institutional Review Board i Peking University Cancer Hospital och alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke.

provtagning blod och DNA-framställning

Ett blodprov 5 ml samlas in från varje individ tilläts att koagulera under 30 till 40 minuter vid rumstemperatur och centrifugerades sedan vid 965 g under 15 minuter. Den resulterande serum separerades i ampuller. Koaglet och serum frystes omedelbart vid -20 ° C och lagrades i en -70 ° C frys. Med hög molekylvikt genom-DNA isolerades från blodpropp genom standard proteinas-K-spjälkning och fenol-kloroformextraktion från blodprovet.

Helicobacter pylori
beslutsamhet

H
. pylori
status bestämdes genom enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) vid baslinjen och genom ^{13C-utandningstestet ( 13C-UBT) efter anti- H
. pylori
behandling för kohort I och hela kohorten II. Uppgifter om H
. pylori
antikroppsanalys beskrevs tidigare [25]. I korthet, serum anti- H
. pylori
IgG och IgA-nivåer mättes separat i duplikat med ELISA förfaranden. Kvalitetskontroll prover analyserades vid Vanderbilt University, Nashville, TN. En individ ansågs vara positivt för H
. pylori
infektion om den genomsnittliga optiska densiteten för antingen IgG eller IgA > 1,0, en cut-off värde baserat på H
. pylori
negativa personer och referensserum.}

För patienter från Cohort II, H
. pylori
status bestämdes genom ^{13C-UBT vid baslinjen under 2002. Uppgifter om 13C-UBT beskrevs i tidigare publikationer [26]. I korthet, efter baslinjeprover av utandad CO _{2 samling, deltagare därefter begärt att dricka 20 ml vatten med ett piller på 80 mg 13C-urea (min. 99 atom% 13C). Utandad CO 2 samlades i provtagningsrör 30 minuter senare. 13CO 2-värden bestämdes genom en gas isotopförhållandet masspektrometer, och varje koncentration av 13CO 2 vid 30 min som översteg baslinjekoncentration med mer än fyra delar per 1000 (> 0,4 %) betraktades som ett positivt resultat.}}

TagSNPs urval och genotypning

TagSNPs för NOD1 Mössor och NOD2
gener valdes från designable uppsättning gemensamma SNP med en mindre allel frekvens (MAF) över 0,05 genotypas i hankineser (CHB) populations prover av HapMap Project (HapMap Data Rel 27 PhaseII + III, Feb09 på NCBI B36 montering, dbSNP b126). Tillämpa Haploview programvara version 4.2 (finns på: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) med parvisa kopplingsojämvikt (LD) r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs för NOD1 Mössor och 9 tagSNPs för NOD2
) ursprungligen inskrivna i pilotstudien, som täckte hela genen och 5k bp förlängning till 5'-flankerande och 3'-flankerande. för att utforma eller Hardy-Weinberg jämvikt skäl, 2 ​​tagSPNs (rs2709800 och rs2907749) fånga 28 av 47 (59,5%) SNP i NOD1
och 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 och rs7205423) fånga 18 av 24 (75,0%) SNP i NOD2
var inskrivna i den slutliga analysen (S1 tabell).}

de genotyper utfördes av KPS Biotechnology Co., Ltd (Beijing, Kina) av Sequenom Massarray systemet (Sequenom, San Diego, CA, USA). totalt 10 ng genomiskt DNA som isolerats från de perifera blodlymfocyter hos varje försökspersoner användes för genotypning. Duplicerade tester utfördes i 5% av proverna vinner en konkordans hastighet av 100%. Genotypningstekniker primrar för alla de sju SNP presenterades i S2 tabell.

Statistiska metoder

Pearson χ
^{2 prov applicerades att jämföra könsfördelningen, rökning, H
. pylori
infektion bland annat magsår eller evolution grupper, medan Kruskal-Wallis eller Wilcoxon testet användes vid testning åldersskillnader. Hardy-Weinberg jämvikt genotypen fördelningen testades genom godhet-of-fit χ
2 prov i referensgruppen (SG ämnen). Utvecklingen status magsår för varje ämne klassificerades i progression grupp, ingen förändring grupp eller regression grupp som beskrivits tidigare i enlighet med dess globala histopatologiska diagnos förändringar över baslinjen och slutpunkt [27].}

Oddskvoter (yttersta randområdena ) och 95% konfidensintervall (CI) beräknades genom ovillkorlig logistic regression för att utvärdera riskerna för magsår eller evolution i samband med SNP liksom gene- H
. pylori
gemensamma effekter justering för potentiella confounders. Multiplikativ gene- H
. pylori
interaktioner mättes genom att inkludera huvudeffektvariabler och deras produkttermer i logistisk regressionsmodell med sannolikhet kvotkriteriet. Och tillsats gene H
. pylori
interaktioner utvärderades av den ungefärliga variansskattning med synergiindex och 95% KI [28]. Ett värde på P Hotel < 0,05 ansågs statistiskt signifikant. Alla statistiska analyser genomfördes av Statistical Analysis System (version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

Resultat

Totalt 1,330 personer (727 män och 603 kvinnor) med ett genomsnittligt ålder av 48,54 ± 8,69 år vid baslinjen inkluderades i denna studie, inklusive 297 patienter med SG, 299 med CAG, 300 med IM, 302 med DYS och 132 med GC, respektive. Av 766 patienter med uppföljningsdata, 240 var progression, 194 var regression och 332 förblev oförändrad. Fördelningarna av ålder, kön, rökning och H
. pylori
infektionsstatus var signifikant annorlunda inom mag skadegrupper ( P Hotel < 0,01). Medelåldern för GC fall var äldre än SG kontroller (53,83 ± 9,89 jämfört med 47,56 ± 8,32), och proportionerna av män (76,52% jämfört med 58,25%), rökning (62,12% jämfört med 44,44%) och H
. pylori
infektion (76,52% jämfört med 32,66%) var högre i GC i motsats till SGS. För kohorten design, bara H
. pylori
infektionsstatus visade statistisk skillnad mellan evolution grupper. Detaljerad information om de ämnen som noterades i Tabell 1.

associationer mellan de sju tagSNPs av NOD1
(rs2709800 och rs2907749) och NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 och rs7205423) med risk för GC och dess föregångare utvärderades genom ovillkorlig logistisk regressionsmodell justering för ålder, kön, rökning, och H
. pylori
infektionsstatus. Ta SG grupp som referens, risker för precancerous lesions och GC negativt korrelerade med NOD1
rs2709800 G-allelen, men endast TG genotyp i IM patienter nådde statistisk signifikans (OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92) . För NOD2
, rs718226 AG genotyp (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) eller kombinerad AG + GG genotyp associerades med risk för GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . G-allelen av rs718226 var också förenad med risk för precancerous magsår, var dock statistisk signifikans endast observerats i DYS grupp. Ämnen som bär AG genotypen upplevt en 2,79-faldigt ökad risk för DYS (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55), och för patienter med GG genotyp eller G allel bärare, risken för DYS var 3,33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38 till 13,60) eller 1,96 (OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,17) gånger högre än kontroller respektive. (Tabell 2) Review

Vi utvärderade ytterligare potentiella gemensamma effekter eller interaktioner mellan NOD1
rs2709800 eller NOD2
rs718226 och H
. pylori
infektion på risken för magsår (tabell 3). Eftersom NOD1
rs2709800 G-allelen konstaterades i samband med minskad risk för magsår, tog vi H
. pylori
negativa SG ämnen som bär TG eller GG genotyp som referens. Risker med magsår signifikant förhöjda hos patienter med TT-genotyp och H
. pylori
infektion, de yttersta randområdena var 2,71 (95% CI: 1,27-5,78) för CAG, 11,06 (95% CI: 5,31 till 23,06) för IM, 8,16 (95% CI: 3,92 till 16,96) för DYS och nådde 11,38 (95% CI: 4,04 till 32,06) för GC, respektive. På samma sätt, att jämföra med NOD2
rs718226 AA-genotyp och H
. pylori
negativa ämnen, H
. pylori
infekterade G allel bärare upplevt under 20 veck högre risker för DYS (OR: 25,23; 95% CI: 11,37-55,59) och GC (OR: 29,66; 95% CI: 11,18-78,69). En additiv interaktion mellan NOD2
rs718226 G-allelen och H
. pylori
infektion konstaterades för DYS eller GC, med synergiindex av 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) eller 3,99 (95% CI: 1,55 till 10,22) respektive

Relativ. risken för progression eller regression med de sju tagSNPs oberoende jämfört med ingen progression (ingen förändring och regression) eller ingen regression (ingen förändring och progression) försökspersoner upptäcktes. Som framgår av tabell 4, justering för ålder, kön, rökning, H
. pylori
status och utgångs patologi, NOD2
rs2111235 och rs7205423 var förknippade med risken för progression. Ämnen som bär rs2111235 TC genotyp (OR: 0,64; 95% CI: 0,44-0,92) eller C allel (OR: 0,71; 95% CI: 0,50-0,99), och patienter med rs7205423 CG genotyp (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) hade minskat risken för progression. Dock inget samband mellan dessa tagSNPs med regression hittades.

Risken för progression i samband med de två SNP granskades ytterligare med skiktning av utgångs patologi eller H
. pylori
infektionsstatus. Eftersom några ämnen var SG (N = 55) i denna kohort studie, och endast sex av 144 dys ämnen så småningom fortskred, undersökte vi sambanden mellan tagSNPs och risk för progression i CAG och IM skikt. I CAG grupp, att jämföra med NOD2
rs2111235 TT genotyp, risken för progression var ungefär hälften minskade hos patienter med TC genotyp (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) eller C-allelen (OR: 0,58; 95% CI: 0,35-0,90). Risken för progression endast upp i H
. pylori
positiv grupp. I H
. pylori
positiva ämnen, NOD2
rs2111235 C-allelen (TC + ​​CC) och NOD2
rs7205423 G-allelen (CG + GG) associerades med en minskad risk för progression, de yttersta randområdena var 0,52 (95% CI: 0,32-0,83) för rs2111235 och 0,56 (95% CI: 0,35-0,89). för rs7205423 (tabell 5) katalog

Diskussion

I detta populationsbaserad studie undersökte vi sambandet mellan en panel av sju tagSNPs i NOD1 Mössor och NOD2
gener med riskerna med GC och precancerösa magsår samt deras utveckling. Såvitt vi vet är detta den första studien undersöker effekterna av genetisk polymorfism av NLR gener risken för magsår och utvecklingen av magsår i en kinesisk befolkning med hög risk för GC.

NOD1 och NOD2 uttryckte i epitel och antigenpresenterande cell känner igen peptidoglykan-härledda peptider specifikt [29, 30], kan vara avgörande i H
. pylori
relaterade processer av inflammation och cancer [15, 18, 31-33]. Över uttryck av NOD1 och NOD2 återfanns i humana cellinjer utmanade med H
. pylori
CAG PAI-positiva stammar [34, 35]. NOD1 aktivering kan vara viktig för induktion av både NF-kB och AP-1-aktivering under H
. pylori
infektion genom att engagera i translokation av NF-kB och AP-1-komplex till kärnan [18], medan NOD2 krävdes för induktion av inflammation cytokin pro-IL-1β i H
. pylori
infekterade celler [36]. Därför kan polymorfismer i dessa två gener påverkar konsekvenserna av H
. pylori
inducerad kronisk inflammation och ytterligare avser risken för magsår.

I denna studie, en intron variant rs2709800 av NOD1
befanns vara måttligt förknippad med risk för gastriska lesioner. Patienter med TG genotyp var på en låg risk för IM jämförelse med TT-genotyp. Även om inga funktionella studier på denna polymorfism rapporterades tidigare förutspåddes att G-allelen variant kan vara relaterat till nonsens-medierad mRNA sönderfall (NMD) som kan orsaka lågt uttryck av NOD1. Därför kan de individer som saknade allelen vara mer benägna till en låg NOD1 uttryck status efter smittas av H
. pylori
, vilket kan resultera i låg aktivering av NF-kB-medierad inflammation i mag-epitel och därför kan avse lägre risk för magsår än T-allelen bärare. Men de föreningar krav valideras i funktionella studier. En nonsynonymous variant heter rs2075820 (E266K) i NOD1
genen ursprungligen upptäckts i vår pilotstudie. Men eftersom ingen statistisk signifikans observerades det uteslutet för vidare undersökning i denna studie.

Även om flera funktionella varianter i NOD2
såsom rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), och rs2066847 (L1007insC) studerades hos kaukasiska befolkningen [19-21] var dessa SNP rapporterade monomorf i den kinesiska befolkningen i HapMap databas. I vår studie, tillämpade vi en tagSNP strategi som täcker hela sekvensen av NOD2 Mössor och hittade rs718226 AG eller GG-genotyp associerad med ökad risk för GC eller DYS. Den rs718226 ligger i tre "nära regionen NOD2
deltog troligen i posttranskriptionsreglering. Ytterligare studier ska genomföras för att avslöja den funktionella relevans.

Med tanke på den potentiellt funktionella relevans mellan NOD1
eller NOD2 Mössor och H
. pylori
infektion [29], var vi också intresserade av möjlig interaktion och gemensam effekt mellan NOD1
eller NOD2
polymorfism och H
. pylori
infektion. Vi observerade signifikanta gemensamma effekterna av H
. pylori
infektion och NOD1
rs2709800 eller NOD2
rs718226 på risken för magsår och ett additiv interaktion mellan NOD2
rs718226 och H
. pylori
infektion. Även om den exakta mekanismen på H
. pylori
-associated cancer är oklar, kan det vara rimligt att dessa polymorfismer kan påverka post transkriptionell reglering av NOD2, ligand erkännande eller aktivering av medfödd immunsvar [29 37]. Följaktligen ökad utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner på grund av ihållande H
. pylori
infektion, förstärks den kroniska inflammationen och slutligen bidragit till utvecklingen av GC.

Intestinal typ GC tros som slutresultat av flerstegs övergång av magslemhinnan över år under kronisk inflammation stress och CAG är en relativt vanlig H
. pylori
-associated inflammatoriskt tillstånd och kan vara viktiga i gastric cancer [38]. I denna studie, NOD2
rs2111235 TC genotyp konstaterades att minska risken för progression i CAG försökspersoner och i H
. pylori
infekterade individer. Den rs2111235 är en intron variant och C-allelen förutses i samband med NMD, som skulle kunna minska uttrycket av NOD2 Mössor och utsöndring av proinflammatoriska cytokiner via NF-kB-vägen efter H
. pylori
infektion. Därför kan CAG patienter med rs2111235 C-allelen har lägre inflammation intensitet efter H
. pylori
infektion och lägre risk för progression.

SNP av NOD2
rs7205423 ligger i den intergena regionen mellan NOD2 Mössor och CYLD
gen, en de-ubiquitinera enzyminhiberande aktiveringen av NF-kB [39, 40]. Vår studie observerade att NOD2
rs7205423 G-allelen negativt korrelerad med risken för progression i H
. pylori
infekterade individer, vilket var i linje med en annan studie som jämförde GC fall med kontroller i en kinesiska befolkningen [22]. G-allelen av rs7205423 kan vara en splitsningsställe [22], dock ytterligare funktionella studier behövs. Två SNP heter rs2907749 och rs3135500 befanns också vara associerad med risk för GC tidigare [22], men dessa två SNP inte få en statistisk skillnad mellan GC och kontroller i denna studie. Studiepopulationen vald från kohortstudie i ett område med hög risk för GC kan bidra till skillnaden. Dessutom kan skillnader i patogenes av diffusa och tarm typer av GC också vara en möjlig förklaring till den inkonsekvens. Sambandet mellan rs2907749 och risken för GC bara upp i diffusa typ fall Wang studie [22], medan de flesta av GC fall konstaterades tarm typ i våra tidigare studier i Linqu County [41]. Följaktligen annan validera studie som omfattar fler GC fall krävs.

Att dra nytta av långsiktig uppföljning kohort systematiskt analyserade vi SNP i NOD1 Mössor och NOD2
associerad med risk för GC. Denna populationsbaserad studie konstruktion tillät oss att undersöka SNP i ett spektrum av precancerous gastric lesions och att undersöka förhållandet mellan SNP och utveckling av magsår i processen för GC utveckling. Dock har vår studie också vissa begränsningar. Eftersom det fanns mycket få personer med normal magslemhinna i befolkningen, vi endast utvalda ämnen med SG som kontroller som kan orsaka en underskattad association mellan SNP och risk för magsår. Dessutom begränsas till 132 GC fall som upptäckts från våra tidigare kohorter i ett område med hög risk för GC ökade homogenitet studiepopulationen. Men den relativa litet urval storlek GC i denna studie efterlyser en oberoende fall-kontrollstudie bland annat en mer lämplig kontrollgrupp samt fler GC fall. Likaså patienter med uppföljningsdata i denna studie var endast utvalda från placeboarmen utan ingripande, vilket gjorde det tillgängligt för att analysera potentiella interaktioner mellan behandlingar, såsom vitlök tillskott, och SNP på utvecklingen av magsår. Dessutom, som vi tog märka SNP strategi, den funktionella betydelsen av de nyligen identifierade polymorfismer inklusive NOD2
rs718226, rs2111235 samt rs7205423 på H
. pylori
-associated gastric cancer är begränsad och behöver klargöras ytterligare.

Sammanfattningsvis i denna populationsbaserad studie fann vi NOD1
rs2709800 och NOD2
rs718226 var förknippade med risk för precancerous gastric skada eller GC. Dessutom signifikant additiv interaktion mellan NOD2
rs718226 och H
. pylori
infektion observerades, vilket tyder på att genetiska och miljömässiga faktorer bidrar till etiologin av GC tillsammans. Vår studie fann också två SNP i NOD2
(rs2111235 och rs7205423) var korrelerade med progression risk för magsår, särskilt i H
. pylori
infekterade populationen, indikerar dessa SNP kan tjäna som potentiella riskmarkörer i GC förebyggande metoder. Ytterligare studier i större provstorlek tillsammans med funktionella studier är motiverade att bekräfta dessa fynd.

Bakgrundsinformation
S1 tabell. Tag och fångade SNP i NOD1 och NOD2 gener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s001
(DOCX) Review S2 tabell. Genotypning primrar för SNP i NOD1 och NOD2 gener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s002
(DOCX) Review

• PLOS ONE: ATOH1 kan reglera tumorigeniciteten av Gastric cancerceller genom att inducera differentiering av cancer Stem Cells
• PLOS ONE: Riskfaktorer för sjukhus återtagande efter Radical Gastrectomy för Gastric Cancer: A Prospective Study