PLoS ONE: NOD1 og NOD2 genetiske varianter i Foreningen med risiko for mavekræft og dens forstadier i en kinesisk Befolkning

Abstrakt

Baggrund

Genetiske varianter af nukleotid-bindende Oligomeriseringsdomænet-holdigt protein (NOD) kan påvirke resultatet af Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infektion og gastrisk carcinogenese. At udforske genetiske varianter af NOD1
NOD2
sammen med gastrisk cancer (GC) og dets forstadier blev en populationsbaseret undersøgelse foretaget i Linqu County, Kina.

Metoder

TagSNPs af NOD1
NOD2
blev genotype af Sequenom MASS array i 132 GCS, og 1.198 patienter med forstadier gastriske læsioner og blev korreleret med udviklingen af ​​gastrisk læsioner i 766 forsøgspersoner med opfølgende data.

Resultater

Blandt syv tagSNPs, NOD1
rs2709800 og NOD2
rs718226 var forbundet med gastriske læsioner. NOD1
rs2709800 TG genotype luftfartsselskaber havde en nedsat risiko for intestinal metaplasi (IM, OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92), mens NOD2
rs718226 G allelen (AG /GG) viste øget risiko for dysplasi (dys, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) og GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Desuden en additiv vekselvirkning mellem rs718226 og H
. pylori
blev fundet i DYS eller GC med synergi-indeks på 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) eller 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), hhv. De opfølgende data viste, at NOD2
rs2111235 C allel (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) og rs7205423 G allelen (OR: 0,56; 95% CI: 0,35-0,89) var forbundet med nedsat risiko for progression i H
. pylori
inficerede individer.

Konklusioner

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 og interaktion mellem rs718226 og H
. pylori
infektion kan være relateret til risikoen for gastriske læsioner

Henvisning:. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1
NOD2
genetiske varianter i Foreningen med risiko for mavekræft og dens forstadier i en kinesisk Befolkning. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10,1371 /journal.pone.0124949

Academic Redaktør: Yifeng Zhou, Medical College of Soochow University, KINA

Modtaget: Januar 11, 2015; Accepteret: 19 Marts 2015; Udgivet: 1. maj 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Ministeriet for Videnskab og Teknologi, Kina [2010DFB30310], National Basic Research program Kina [973 program 2010CB529303], og National Natural Science Foundation of China [81171989]

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Næsten en million nye gastrisk kræft (GC'er) forekom i hele verden, 42% af dem i Kina [1, 2]. Vedvarende Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infektion fremkalder gastrisk kronisk inflammation, hvilket resulterer i en overgang fra normal slimhinde til kronisk atrofisk gastritis (KAG) efterfulgt af intestinal metaplasi (IM) og dysplasi (DYS), og efterfølgende øger risikoen for GC [3-5]. Vores tidligere interventionsforsøg i Linqu County, et landområde med høj dødelighed af GC i Shandong-provinsen i Kina [6], viste, at H
. pylori
udryddelse kunne reducere risikoen for GC og dens forstadier [7-9]. På trods af den høje forekomst af H
. pylori
infektion, kun en lille del af smittede forsøgspersoner i sidste ende udvikle GC [10], hvilket tyder på, at værten genetiske polymorfier, især i betændelse relaterede gener kan spille afgørende roller i gastrisk carcinogenese [11, 12].

nukleotid-bindende oligomeriseringsdomænet (NOD) -lignende receptorer (NLRs) tilhører evolution-bevaret mønstergenkendelse receptorer (PRRS) familie lokalisering i cytoplasma. Stimuleret af eksogene patogen-associerede molekylære mønstre (PAMPs) eller endogene skade-associeret molekylære mønstre (dæmper) [13], kan NLRs inducere NF-KB og MAPK signalveje aktivering og udtryk for immunrespons cytokiner og kemokiner [14]. Aktivering af NLRs kan køre medfødte immunforsvar, regulere adaptive immunrespons, og kan også deltage i carcinogenese via regulering af apoptose [15, 16].

To medlemmer af NLRs, nemlig NOD1 og NOD2, er blevet rapporteret til at være de centrale regulatorer af kronisk infiammation induceret af H
. pylori
infektion [17, 18], og at være relateret til klinisk udfald af H
. pylori
infektion [18]. Selv single nukleotid polymorfier (SNP) af NOD1
NOD2
såsom rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), og rs2066847 (L1007insC) har vist sig at være forbundet med risiko for GC og præcancerøse læsioner i kaukasisk population [19-21], de fleste af disse SNP'er var monomorft i den kinesiske befolkning. Beviser på forbindelse mellem SNPs af NOD1
NOD2
med risiko for GC eller forstadier til kræft i kinesiske befolkning er begrænsede. Selvom Wang et al. har korreleret otte tagSNPs af NOD1
NOD2
med risiko for GC på et hospital-baseret case-kontrol undersøgelse [22], forholdet mellem genetiske varianter i NOD1
og NOD2
, forstadier gastriske læsioner og deres udvikling i processen med gastrisk carcinogenese er endnu uklart. Således genom-dækkende forening undersøgelser eller tagSNP studier over SNPs i hele kodende region af NOD1
NOD2
i en kinesisk befolkning er påkrævet, især i en høj-risiko population til GC .

i 1994 og 2002 lancerede vi to randomiserede, interventionsforsøg til at hæmme udviklingen af ​​gastriske læsioner og GC i Linqu County [7, 8]. Baseline data samt opfølgende oplysninger om befolkningen fra placebo arme og ubehandlede grupper af disse to kohorter har givet os en unik mulighed for at udforske sammenhængen mellem genetiske polymorfier NOD1
NOD2
evolution af gastriske læsioner, og mulige interaktioner med H
. pylori
infektion.

Metoder

Undersøgelse design og befolkningens

To uafhængige randomiserede interventionsforsøg i Linqu County blev lanceret i 1994 (Kohorte I, der er registreret i databasen amerikanske National Cancer Institute PDQ med trial nummer NCI-OH-95-C-N029, findes på http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) og 2002 (Kohorte II, registreret som HARECCTR0500053 i overensstemmelse med WHO ICTRP krav ) henholdsvis [7, 8]. Alle deltagere gennemgik en endoskopisk screening og forudsat blodprøver ved baseline, og gentagen endoskopisk undersøgelse med de samme procedurer ved slutningen af ​​forsøget. De detaljerede oplysninger om den undersøgte population, havde endoskopiske procedurer og kriterier for gastrisk patologi blevet beskrevet tidligere [7, 8]. Kort fortalt, for hvert emne, biopsier blev udtaget fra standard placeringer af maven og histopatologiske fund blev evalueret af tre ledende patologer fra Peking University Cancer Hospital uafhængigt ifølge Opdateret Sydney System [23] og Padovo International Classification [24]. Hver biopsi blev klassificeret i henhold til tilstedeværelsen eller fraværet af overfladiske gastritis (SG), CAG (mild eller alvorlig), IM, ubestemte dysplasi (IndDYS), DYS eller GC. Hvert emne blev tildelt en global diagnose baseret på den mest alvorlige diagnose blandt nogen af ​​biopsier. Baseline oplysninger om alder, køn, rygning historie osv for hver deltager blev opnået ved en standard struktureret spørgeskema.

For den aktuelle undersøgelse, patienter med forskellige forstadier gastriske læsioner ved baseline, herunder SG, KAG, IM, IndDYS og DYS blev udvalgt tilfældigt fra hver patologi lag. For at standardisere begge forsøg blev patienter med forstadier til kræft yderligere inddeles i SG (311), CAG (306), IM (300), og DYS (303). Derudover alt 139 GCS enten identificeret fra baseline screening eller under opfølgningsperioden blev inkluderet. Efter genotypet i de udvalgte 1.359 forsøgspersoner, 29 af dem blev udelukket for den lave DNA-koncentration, efterfølgende blev der i alt 1.330 individer endelig analyseret i denne undersøgelse. Blandt dem, blev 766 patienter, som afsluttede opfølgning i placebo armene på de to kohorter udvalgt til at vurdere sammenhængen mellem genetiske polymorfier af NOD1
eller NOD2
og udviklingen af ​​ H
. pylori
associeret gastriske læsioner (figur 1). Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board of Peking University Cancer Hospital og alle fag gav skriftligt informeret samtykke.

Blood prøvetagning og DNA forberedelse

En blodprøve 5 ml opsamlet fra hvert emne fik lov til at størkne i 30 til 40 minutter ved stuetemperatur og derefter centrifugeret ved 965 g i 15 minutter. Den resulterende serum blev separeret i hætteglas. Koagelet og serum blev frosset straks ved -20 ° C og opbevaret i en -70 ° C fryser. Høj molekylvægt genomisk DNA blev isoleret fra blodprop ved standard proteinase-K-fordøjelse og phenol-chloroform-ekstraktion fra blodprøven.

Helicobacter pylori
bestemmelse

H
. pylori
status blev bestemt ved enzymbundet immunosorbentassay (ELISA) ved baseline og ved ^{13C-urea Breath Test ( 13C-UBT) efter anti H
. pylori
behandling for kohorte I og hele kohorte II. Nærmere oplysninger om H
. pylori
antistof assay blev beskrevet tidligere [25]. Kort sagt, serum anti H
. pylori
IgG og IgA niveauer blev målt separat i to eksemplarer med ELISA procedurer. prøver Kvalitet kontrol blev analyseret ved Vanderbilt University, Nashville, TN. En person blev anset for at være positiv for H
. pylori
infektion, hvis den gennemsnitlige optiske densitet for enten IgG eller IgA > 1,0, en cut-off værdi baseret på H
. pylori
negative personer og referenceseraene.}

For fag fra Kohorte II, H
. pylori
status blev bestemt ved ^{13C-UBT ved baseline i 2002. Nærmere oplysninger om 13C-UBT blev beskrevet i tidligere publikationer [26]. Kort fortalt, efter baseline prøver af udåndet CO _{2 indsamling, deltager blev derefter anmodet om at drikke 20 ml vand med en pille på 80 mg 13C-urea (min. 99 atom% 13C). Udåndet CO 2 blev opsamlet i prøvetagningsrør 30 minutter senere. 13CO 2 værdier blev bestemt ved en gas isotopforholdet massespektrometer, og enhver koncentration på 13CO 2 på 30 min, der oversteg baseline koncentration med mere end fire dele pr 1000 (> 0,4 %) blev betragtet som et positivt resultat.}}

TagSNPs udvælgelse og genotype

TagSNPs for NOD1
NOD2
gener blev udvalgt fra den designable sæt af fælles SNP'er med en mindre allel frekvens (MAF) i løbet af 0,05 genotypebestemmes i Han-Kinesisk (CHB) population prøver af HapMap Project (Hapmap data Rel 27 PhaseII + III, Feb09, på NCBI B36 forsamling, dbSNP B126). Anvendelse Haploview software version 4.2 (findes på: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) med parvise koblingsuligevægt (LD) af r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs for NOD1
og 9 tagSNPs for NOD2
) blev oprindeligt indskrevet i pilotundersøgelsen, som dækkede hele genet og 5k bp udvidelse til 5'-flankerende og 3'-flankerende. til designe eller Hardy-Weinberg ligevægt grunde, 2 tagSPNs (rs2709800 og rs2907749) indfange 28 ud af 47 (59,5%) SNPs af NOD1 Salg og 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500, og rs7205423) erobre 18 ud af 24 (75,0%) SNPs af NOD2
blev indrulleret i den endelige analyse (S1 tabel).}

genotyper blev udført ved KPS Biotechnology Co., Ltd (Beijing, Kina) ved Sequenom MassARRAY systemet (Sequenom, San Diego, CA, USA). i alt 10 ng genomisk DNA isoleret fra det perifere blod lymfocytter fra hver forsøgspersoner blev anvendt til genotypebestemmelse. Duplikerede tests blev udført i 5% af prøverne vinder en konkordans på 100%. genotypebestemmelsesprimere af alle de syv SNPs blev præsenteret i S2 tabel.

statistiske metoder

Pearsons χ
^{2 test blev anvendt til at sammenligne fordelingen af ​​køn, rygning status, H
. pylori
smitte blandt forskellige gastriske læsioner eller evolution grupper, mens Kruskal-Wallis eller Wilcoxon test blev anvendt i test aldersforskelle. Den Hardy-Weinberg ligevægt af genotypen fordeling blev testet af goodness-of-fit χ
2 test i referencegruppen (SG fag). Udviklingen status gastriske læsioner for hvert emne blev klassificeret i progression gruppe, ingen ændring gruppe eller regression gruppe som beskrevet tidligere i henhold til dens globale histopatologiske diagnose ændringer over baseline og slutpunkt [27].}

Odds ratio (periferi ) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved ubetinget logistisk regression til at vurdere risikoen for gastriske læsioner eller evolution forbundet med SNPs samt gene- H
. pylori
fælles effekter justering for potentielle konfoundere. Multiplikativ gene- H
. pylori
interaktioner blev målt ved at inddrage de vigtigste effekt variabler og deres produkt vilkår i den logistiske regressionsmodel med sandsynlighed kvotientkriteriet. Og tilsætningsstof gene- H
. pylori
interaktioner blev evalueret af den omtrentlige varians estimering med synergi-indeks og 95% CIs [28]. En værdi på P
< 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved statistisk analyse System-software (version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

I alt 1.330 forsøgspersoner (727 mænd og 603 kvinder) med gennemsnitlig alder af 48,54 ± 8,69 år ved baseline blev inkluderet i denne undersøgelse, herunder 297 patienter med SG, 299 med KAG, 300 med IM, 302 med DYS og 132 med GC hhv. Af 766 forsøgspersoner med opfølgende data, 240 var progression, 194 var regression og 332 forblev ingen ændring. Fordelingerne af alder, køn, rygning og H
. pylori
infektion status var signifikant forskellige inden gastrisk læsion grupper ( P
< 0,01). Gennemsnitsalderen for GC sager var ældre end SG kontroller (53,83 ± 9,89 vs. 47,56 ± 8.32), og andelen af ​​mænd (76,52% mod 58,25%), rygning (62,12% mod 44,44%) og H
. pylori
infektion (76,52% mod 32,66%) var højere i GC'ers i modsætning til strain gauges. For kohorten design, kun H
. pylori
infektion status viste statistisk forskel mellem evolution grupper. Detaljerede oplysninger om de emner, blev opført i tabel 1.

De associationer mellem de syv tagSNPs af NOD1
(rs2709800 og rs2907749) og NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500, og rs7205423) med risiko for GC og dets forstadier blev evalueret ved ubetinget logistisk regressionsmodel justering for alder, køn, rygning, og H
. pylori
infektion status. Tager SG gruppe som reference, blev risikoen for forstadier til kræft og GC negativt korreleret med NOD1
rs2709800 G allel, dog kun TG genotype i IM fag nåede statistisk signifikans (OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92) . For NOD2
, rs718226 AG genotype (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) eller kombineret AG + GG-genotypen var forbundet med risiko for GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . G allel af rs718226 var også forbundet med risiko for præcancerøse gastriske læsioner, var imidlertid statistisk signifikans kun observeret i DYS gruppe. Fag transporterer AG genotype oplevet en 2,79-gange højere risiko for DYS (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55), og for individer med GG genotype eller G allel bærere, er risikoen for DYS var 3,33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38-13,60) eller 1,96 (OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,17) gange højere end kontroller hhv. (Tabel 2)

Vi evalueres yderligere potentielle fælles virkninger eller interaktioner mellem NOD1
rs2709800 eller NOD2
rs718226 og H
. pylori
infektion på risikoen for gastrisk læsioner (tabel 3). Da NOD1
rs2709800 G allelen blev fundet forbundet med nedsat risiko for gastriske læsioner, tog vi H
. pylori
negative SG fag bærer TG eller GG genotype som reference. Risiko for gastriske læsioner var signifikant forhøjet hos personer med TT genotype og H
. pylori
infektion, fjernområderne var 2,71 (95% CI: 1,27-5,78) for KAG, 11,06 (95% CI: 5,31-23,06) for IM, 8,16 (95% CI: 3,92-16,96) for DYS og nåede 11,38 (95% CI: 4,04-32,06) til GC, henholdsvis. Tilsvarende sammenligne med NOD2
rs718226 AA genotype og H
. pylori
negative emner, H
. pylori
inficeret G allel luftfartsselskaber oplevet over 20 folder større risici for DYS (OR: 25.23; 95% CI: 11,37-55,59) og GC (OR: 29,66; 95% CI: 11,18-78,69). En additiv vekselvirkning mellem NOD2
rs718226 G-allel og H
. pylori
infektion blev fundet for DYS eller GC, med synergi indeks på 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) eller 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), henholdsvis

Relativ. risikoen for progression eller regression med de syv tagSNPs uafhængigt sammenlignet med ingen progression (ingen ændring og regression) eller ingen regression (ingen ændring og progression) forsøgspersoner blev påvist. Som det fremgår af tabel 4, korrigeret for alder, køn, rygning, H
. pylori
status og baseline patologi, NOD2
rs2111235 og rs7205423 var forbundet med risikoen for progression. Emner der bærer rs2111235 TC genotype (OR: 0,64; 95% CI: 0,44-0,92) eller C allel (OR: 0,71; 95% CI: 0,50 til 0,99), og patienter med rs7205423 CG genotypen (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) havde nedsat risiko for progression. Imidlertid blev ingen sammenhæng mellem disse tagSNPs med regression fundet.

Risikoen for progression i relation til de to SNPs blev yderligere undersøgt med stratificering efter baseline patologi eller H
. pylori
infektion status. Da et par emner var SG (N = 55) i denne kohorte studie, og kun 6 ud af 144 dys fag til sidst skred frem, undersøgte vi sammenhængen mellem tagSNPs og risici ved progression i KAG og IM lag. I CAG gruppe, sammenligne med NOD2
rs2111235 TT genotype, risikoen for progression var omkring halvdelen faldt hos personer med TC-genotype (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) eller C-allelen (OR: 0,58; 95% CI: 0,35-0,90). Risiko for progression kun blev behandlet i H
. pylori
positiv gruppe. I H
. pylori
positive emner, NOD2
rs2111235 C allel (TC + ​​CC) og NOD2
rs7205423 G allelen (CG + GG) var forbundet med en nedsat risiko for progression, den yderste periferi var 0,52 (95% CI: 0,32-0,83) for rs2111235 og 0,56 (95% CI: 0,35-0,89). for rs7205423 henholdsvis (tabel 5)

diskussion

I denne populationsbaseret studie undersøgte vi sammenhængen mellem et panel af syv tagSNPs i NOD1
NOD2
gener med risikoen for GC og forstadier gastriske læsioner samt deres evolution. Til vores bedste viden, dette er den første undersøgelse udforske virkningerne af genetiske polymorfier af NLR gener på risikoen for gastrisk læsioner og udvikling af gastrisk læsioner i en kinesiske befolkning i høj risiko for GC.

NOD1 og NOD2 udtrykte i epitel- og antigenpræsenterende celle anerkende peptidoglycan-afledte peptider specifikt [29, 30], kan være afgørende i H
. pylori
relaterede processer for inflammation og carcinogenese [15, 18, 31-33]. Over udtryk for NOD1 og NOD2 blev fundet i humane cellelinjer udfordret med H
. pylori
CAG PAI-positive stammer [34, 35]. NOD1 aktivering kan være afgørende for induktion af både NF-KB og AP-1 aktivering under H
. pylori
infektion ved at inddrage i translokation NF-KB og AP-1-komplekser til kernen [18], mens NOD2 var nødvendig for induktion af inflammation cytokin pro-IL-1β i H
. pylori
inficerede celler [36]. Derfor kan polymorfier i disse to gener påvirke konsekvenserne af H
. pylori
induceret kronisk inflammation og videre vedrører risikoen for gastrisk læsioner.

I denne undersøgelse en intron variant rs2709800 af NOD1
viste sig at være moderat forbundet med risiko for gastriske læsioner. Patienter med TG genotypen var i lav risiko for IM sammenligne TT genotype. Selvom ingen funktionelle undersøgelser af denne polymorfi blev rapporteret før, blev det forudsagt, at G-allelen variant kan være relateret til nonsens-medieret mRNA henfald (NMD), som kan forårsage lavt ekspression af NOD1. Derfor kan G allel luftfartsselskaber være mere tilbøjelige til en lav NOD1 udtryk status efter inficeret af H
. pylori
, hvilket kan resultere i lav aktivering af NF-KB-medieret inflammation i gastrisk epitel og følgelig kan vedrøre lavere risiko for gastriske læsioner end T allel bærere. Men for at de foreninger krav valideres i funktionelle studier. En ikke-synonyme variant navngivne rs2075820 (E266K) i NOD1
gen blev oprindeligt fundet i vores pilotundersøgelse. Men som ikke blev observeret nogen statistisk signifikans, blev det udelukket til yderligere undersøgelse i denne undersøgelse.

Selvom flere funktionelle varianter i NOD2
såsom rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), og rs2066847 (L1007insC) blev undersøgt i kaukasisk population [19-21], blev disse SNPs rapporteret monomorf i den kinesiske befolkning i HapMap database. I vores undersøgelse har vi anvendt en tagSNP strategi, der dækker hele sekvens af NOD2
og fundet rs718226 AG eller GG-genotypen er forbundet med øget risiko for GC eller DYS. Den rs718226 beliggende i 3 'nær region NOD2
, formentlig deltaget i post transskription regulering. Yderligere undersøgelse skal udføres for at afsløre den funktionelle relevans.

I betragtning af det potentielt funktionelle relevans mellem NOD1
eller NOD2
H
. pylori
infektion [29], var vi også interesseret i mulig interaktion og fælles virkning mellem NOD1
eller NOD2
polymorfi og H
. pylori
infektion. Vi observerede væsentlige joint effekter af H
. pylori
infektion og NOD1
rs2709800 eller NOD2
rs718226 på risikoen for gastrisk læsioner og en additiv vekselvirkning mellem NOD2
rs718226 og H
. pylori
infektion. Selvom den præcise mekanisme på H
. pylori
associeret carcinogenese er uklar, kan det være rimeligt, at disse polymorfier kunne påvirke indlæg transkriptionel regulering af NOD2, ligand anerkendelse, eller aktivering af medfødte immunrespons [29, 37]. Derfor øget sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner grund af vedvarende H
. pylori
infektion, forstærkes den kroniske inflammation og i sidste ende bidraget til udviklingen af ​​GC.

Intestinal typen GC menes som et slutresultat af flertrins overgang maveslimhinden i år under kronisk inflammation stress og CAG er en forholdsvis almindelig H
. pylori
associeret inflammatorisk tilstand og kan være vigtigt i gastrisk carcinogenese [38]. I denne undersøgelse, NOD2
rs2111235 TC genotype blev fundet mindske risikoen for progression i CAG fag og H
. pylori
smittede forsøgspersoner. Den rs2111235 er en intron variant og C-allel forudsiges forbundet med NMD, som kan formindske ekspressionen af ​​ NOD2
og sekretion af proinflammatoriske cytokiner via NF-KB-vejen efter H
. pylori
infektion. Derfor kan CAG individer med rs2111235 C allel har lavere betændelse intensitet efter H
. pylori
infektion og lavere risiko for progression.

SNP af NOD2
rs7205423 er beliggende i den intergeniske region mellem NOD2
og CYLD
gen, et de-ubiquitinating enzyminhiberende aktiveringen af ​​NF-KB [39, 40]. Vores undersøgelse observeret, at NOD2
rs7205423 G allelen var negativt korreleret med risikoen for progression i H
. pylori
smittede personer, hvilket var på linje med en anden undersøgelse, der sammenligner GC sager med kontrol i en kinesisk befolkning [22]. G allel af rs7205423 kan stå et splejsningssted [22], er der behov dog yderligere funktionelle studier. Der blev også fundet to SNPs navngivne rs2907749 og rs3135500 at være forbundet med risiko for GC tidligere [22], men disse to SNP'er ikke opnår en statistisk forskel mellem GC'er og kontroller i den foreliggende undersøgelse. Undersøgelsespopulationen valgt blandt kohorte studie i et område med høj risiko for GC kan bidrage til forskellen. Endvidere kan forskelle i patogenesen af ​​diffuse og intestinale typer af GC også være en mulig forklaring på uoverensstemmelsen. Sammenhængen mellem rs2907749 og risiko for GC blev først behandlet i tilfælde diffuse typen i Wangs undersøgelse [22] mens hovedparten af ​​GC sager blev fundet intestinal type, i vore tidligere undersøgelser i Linqu County [41]. Derfor kræves en anden validering undersøgelse dækker flere GC sager.

Drage fordel af langsigtet opfølgning kohorte, vi systematisk analyseret SNPs i NOD1
NOD2
forbundet med risiko for GC. Denne population-based study design tilladt os at undersøge SNP'er i et spektrum af præcancerøse gastriske læsioner og til at undersøge forholdet mellem SNP'er og udvikling af gastriske læsioner i processen med GC udvikling. Men vores undersøgelse har også nogle begrænsninger. Fordi der var meget få patienter med normal maveslimhinden i befolkningen, vi kun udvalgte emner med SG som kontroller, som kan forårsage en undervurderet sammenhæng mellem SNPs og risikoen for gastriske læsioner. Desuden begrænser til 132 GC afslørede tilfælde fra vores tidligere kohorter i et område med høj risiko for GC øget homogenitet undersøgelsen befolkning. Men den relative lille stikprøvestørrelse på GC i dette studie kræver en uafhængig case-kontrol undersøgelse, herunder en mere passende kontrolgruppe samt flere GC sager. Ligeledes individer med opfølgende data i denne undersøgelse kun blev udvalgt fra placebo arm uden indgriben, hvilket gjorde det utilgængelige at analysere potentielle interaktioner mellem behandlinger, såsom hvidløg tilskud, og SNPs på progression af gastriske læsioner. Da vi tog tagging SNP'er strategi, den funktionelle relevans af de nyligt identificerede polymorfier herunder NOD2
rs718226, rs2111235 samt rs7205423 på H
. pylori
associeret gastrisk carcinogenese er begrænset og skal præciseres yderligere.

Sammenfattende i denne population-baserede studie fandt vi NOD1
rs2709800 og NOD2
rs718226 var forbundet med risiko for præcancerøse gastrisk læsion eller GC. Desuden betydelig additiv vekselvirkning mellem NOD2
rs718226 og H
. pylori
infektion blev observeret, hvilket tyder på, at genetiske og miljømæssige faktorer bidrager til ætiologien af ​​GC sammen. Vores undersøgelse viste også to SNPs i NOD2
(rs2111235 og rs7205423) blev korreleret med progression risiko for gastriske læsioner, især i H
. pylori
inficerede population, hvilket indikerer disse SNPs kan tjene som potentielle risikomarkører i forebyggelse GC praksis. Yderligere undersøgelser i en større stikprøve sammen med funktionelle studier er berettiget til at bekræfte disse resultater.

Støtte Information
S1 Table. Tag og tilfangetagne SNP'er i NOD1 og NOD2 gener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Table. Genotypebestemmelsesprimere for SNPs i NOD1 og NOD2 gener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: ATOH1 kan regulere tumorfremkaldende i Gastric Cancer Cells ved at inducere differentieringen af ​​Cancer Stem Cells
• PLoS ONE: Risikofaktorer for Hospital Tilbagetagelse efter Radikal gastrektomi for mavekræft: En fremadrettede undersøgelse