PLoS ONE: NOD1 ir NOD2 genetiniai variantai kartu su rizikos skrandžio vėžio bei jo pirmtakų Kinijos gyventojų

Anotacija

Fonas

Genetiniai variantai nukleotidų privalomos oligomerizuoti domeno, kurių sudėtyje yra baltymų (NOD) gali turėti įtakos rezultatams, Helicobacter pylori
( O
. pylori
) infekcija ir skrandžio Kancerogeninis. Ištirti genetinius variantus NOD1 parsisiųsti ir NOD2
kartu su skrandžio vėžiu (GC) ir jos pirmtakų, populiacijos pagrindu tyrimas buvo atliktas Linqu apskritis, Kinija.

metodai

TagSNPs iš NOD1 parsisiųsti ir NOD2
buvo nustatytas genotipas pagal Sequenom MASS masyvo 132 gCS ir 1,198 asmenims su ikivėžinius skrandžio pažeidimų, ir buvo susijęs su evoliucijos skrandžio pažeidimai 766 dalykų, kurių tolesnius duomenis.

rezultatai

Tarp septynių tagSNPs NOD1
rs2709800 ir NOD2
rs718226 buvo susijęs su skrandžio pakitimų. NOD1
rs2709800 TG genotipas vežėjai turėjo sumažėjo rizika žarnyno metaplazijos (IM, AR: 0,53; 95% PI: 0,31-0,92), o NOD2
rs718226 G alelis (AG /GG) parodė, padidėja rizika, kad displazija (DYS, ARBA: 2,96; 95% PI: 1,86-4,71) ir GC (ARBA: 2,35; 95% PI: 1,24-4,46). Be to, priedas sąveika rs718226 ir H
. pylori
buvo rastas DYS arba GC su sinergija indeksą 3,08 (95% PI: 1.38-6.87) arba 3,99 (95% PI: 1.55-10.22), atitinkamai. Nurodytos tolesnių duomenų, kad NOD2
rs2111235 C alelis (ARBA: 0,52; 95% PI: 0,32-0,83) ir rs7205423 G alelis (ARBA: 0,56; 95% PI: 0,35-0,89) buvo susiję su sumažėjo rizika progresavimą H
. pylori
-infected dalykai.

Išvados

NOD1
rs2709800 NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 ir sąveika tarp rs718226 ir O
. pylori
infekcija gali būti susijęs su rizika skrandžio pakitimų

nurodomoji dalis:. Li Z-X Wang Y, M, Tango, F-B Zhang L Zhang Y Ma J L et al. (2015), NOD1 parsisiųsti ir NOD2
genetiniai variantai kartu su rizikos skrandžio vėžio bei jo pirmtakų Kinijos gyventojų. PLoS ONE 10 (5): e0124949. Doi: 10,1371 /journal.pone.0124949

Akademinė redaktorius: Yifeng Zhou, Medicinos kolegija Soochow universiteto KINIJA

Įstojo: sausio 11, 2015; Priėmė: Kovo 19, 2015 m Paskelbta: Gegužės 1, 2015

Visos teisės saugomos: © 2015 Li et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Duomenų Prieinamumas: Visi susiję duomenys yra per popieriaus ir jo Pagalbinė informacija failus

finansavimas:. Šis darbas buvo remiamas subsidijomis ministerijos mokslo ir technologijų, Kinija [2010DFB30310] nacionalinės pagrindinių mokslinių tyrimų programą Kinijos [973 programa 2010CB529303], ir Nacionalinis Gamtos mokslo fondas Kinijos [81171989]

konkuruojančių interesų.. autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Beveik vienas milijonas naujų skrandžio vėžio (GKS) įvyko visame pasaulyje, 42% iš jų Kinijoje [1, 2]. Patvarūs, Helicobacter pylori
( O
. pylori
) infekcija sukelia skrandžio lėtinis uždegimas, dėl perėjimo nuo normalaus gleivinės lėtinės atrofinį gastritas (PVG), po žarnyno metaplazijos (MP) ir displazija (DYS), ir vėliau padidina GC [3-5] riziką. Mūsų ankstesni intervenciniai tyrimai Linqu apskritis, kaimo vietovėje su dideliu mirtingumu GC, Shandong provincijos [6] Kinijoje, nurodė, kad H
. pylori
likvidavimo gali žymiai sumažinti GC ir jos pirmtakų [7-9] riziką. Nepaisant didelio paplitimo H
. pylori
infekcija, tik nedidelė dalis infekuotų asmenų galiausiai sukurti GC [10], o tai rodo, kad priimančiosios genetinius polimorfizmas, ypač uždegimas susiję genai gali vaidinti centriniai vaidmenis skrandžio kancerogenezėje [11, 12].

nukleotidas privalomas oligomerizuoti domeną (Nod) -kaip receptorių (NLRs) priklauso Evolution-užkonservuoti modelis pripažinimo receptorių (RRKS) šeimos nukreipiantys į citoplazmą. Skatino egzogeninių patogenais susijęs molekulinės modelių (PAMPs) arba endogeninių žalos susijusių molekulių modelius (amortizuoja) [13], NLRs gali sukelti NF-κB ir MAPK signaliniai keliai aktyvinimą ir išraišką imuninio atsako citokinų ir chemokinus [14]. Aktyvinimas NLRs gali vairuoti įgimtas imuninį atsaką, reguliuoti įgyto imuninio atsako, taip pat gali dalyvauti kancerogenezėje per reguliavimo apoptozę [15, 16].

Du nariai NLRs, ty NOD1 ir NOD2, buvo pranešta, kad pagrindiniai reguliavimo lėtinio infiammation sukeltos H
. pylori
infekcija [17, 18] ir turi būti susiję su klinikinio rezultato H
. pylori
infekcija [18]. Nors vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) ir NOD1 parsisiųsti ir NOD2
pvz rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) ir rs2066847 (L1007insC) buvo nustatyta, kad susijęs su rizika GC ir ikivėžinius pakitimus Kaukazo gyventojų [19-21], dauguma šių VNP-ai buvo monomorfinės Kinijos gyventojų. Įrodymai dėl asociacijos tarp VNP-ai yra NOD1
ir NOD2
su rizika GC ar ikivėžinius pakitimus Kinijos gyventojų skaičius yra ribotas. Nors Wang et al. yra susijęs aštuonis tagSNPs iš NOD1 parsisiųsti ir NOD2
su rizika GC ligoninėje pagrįstą atvejo-kontrolės tyrimo [22], genetinių variantų santykius NOD1
ir NOD2
, ikivėžinių skrandžio žaizdos ir jų raida skrandžio kancerogenezėje procesą dar neaišku. Taigi, genomo asociacijos tyrimai arba tagSNP tyrimai, apimantys SNP visoje kodavimo regione NOD1 parsisiųsti ir NOD2
į Kinijos gyventojų yra privalomi, ypač didelės rizikos populiacijos GC .

1994 ir 2002 metais, mes pradėjo du atsitiktinių imčių, intervencijos tyrimų slopina skrandžio žaizdų ir GC progresavimą Linqu apskritis [7, 8]. Pradiniai duomenys, taip pat tolesnė informacija apie gyventojų nuo placebo ginklų ir negydytų grupių šių dviejų narkomanų pateikė mums unikalią galimybę tyrinėti asociaciją tarp genetinių polimorfizmas NOD1 parsisiųsti ir NOD2 parsisiųsti ir evoliucija skrandžio pažeidimų ir galimų sąveikos su H
. pylori
infekcija.

Metodai

Tyrimo dizainas ir gyventojų

Du nepriklausomi atsitiktiniai intervenciniai tyrimai Linqu apskritis buvo pradėtos 1994 metais (kohortos aš, registruota JAV nacionalinio vėžio instituto PDQ duomenų bazė su bandymo numeris NVI-OH-95-C-N029; prieinami http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) ir 2002 (grupė II, registruotų HARECCTR0500053 pagal PSO ICTRP reikalavimai ) atitinkamai [7, 8]. Visi dalyviai patyrė žinutę endoskopinės atranka ir jei kraujo mėginius prieš gydymą ir pakartota endoskopinio tyrimo su tomis pačiomis procedūromis pabaigoje teismą. Išsami informacija apie studijų gyventojų, endoskopinės procedūros ir kriterijai skrandžio patologijos buvo aprašyta anksčiau [7, 8]. Trumpai tariant, už kiekvieno dalyko, biopsijos buvo paimti iš standartinių vietose skrandžio ir histopatologinis išvados buvo įvertintos trijų vyresniųjų patologai iš Pekino universiteto onkologijos ligoninės savarankiškai, pagal atnaujintą Sidnėjaus sistemos [23] ir Padovo Tarptautinės klasifikacijos [24]. Kiekvienas biopsija buvo klasifikuojami pagal buvimą ar nebuvimą paviršutiniškai gastritas (SG), APG (lengvas ar sunkus), MP, nežymimieji displazija (IndDYS), DYS arba GC. Kiekviena tema buvo paskirtas pasaulinę diagnozę remiantis skaudžiausias diagnozę tarp bet kurios iš biopsijos. Pradinė informacija apie amžių, lytį, cigarečių rūkymo istorija, ir tt kiekvienam dalyviui buvo gautas standartinis struktūra klausimyną.

dabartinės studijų, temos su skirtingais ikivėžinius skrandžio pažeidimų tyrimo pradžioje tarp SG, PVG, IM, IndDYS ir DYS buvo atrinkti atsitiktine tvarka iš kiekvieno patologijos sluoksnių. Standartizuoti Abiejų tyrimų metu pacientai su ikivėžinius pakitimus buvo toliau skirstomi į SG (311), APG (306), MP (300), ir DYS (303). Be to, iš 139 GCS bendras arba nustatyti iš pradinės patikros arba per stebėjimo laikotarpį buvo įtraukti. Po genotipą pasirinktuose 1359 dalykų, 29 iš jų buvo atmesti dėl mažo DNR koncentracija, vėliau, iš 1330 temų iš viso buvo pagaliau analizuojamu šiame tyrime. Tarp jų 766 objektai komplektuojančios tolesnių placebo ginklų dviejų narkomanų buvo atrinkti įvertinti ryšį tarp genetinių polimorfizmas asociacija NOD1
arba NOD2 parsisiųsti ir evoliucija H
. pylori
-associated skrandžio pažeidimai (1 pav). Tyrimas buvo patvirtintas Institucijų peržiūros valdybos Pekino universiteto onkologijos ligoninės ir visi dalykai davė parašyta informuoti sutikimą.

Kraujo mėginių rinkimo ir DNR preparatas

5 ml kraujo mėginio surinkti iš kiekvieno dalyko buvo leidžiama sukrešėti, nuo 30 iki 40 minučių kambario temperatūroje, po to centrifuguojami 965 g 15 minučių. Gautas serumo buvo atskirta į buteliukų. Krešulys ir serumo buvo nedelsiant užšaldytus -20 ° C ir saugomi -70 ° C šaldiklio. Aukštos molekulinės masės genomo DNR buvo išskirta iš kraujo krešulys pagal standartinį proteinazės K virškinimo ir fenolio-chloroformo ištraukimą iš kraujo mėginio.

Helicobacter pylori
nustatymas

O
. pylori
statusas lėmė imunofermentine analize (ELISA) tyrimo pradžioje ir ^{13C šlapalo kvėpavimo testas ( 13C UBT) po kovos H
, pylori
gydymas I kohorta ir visą kohortos II. Išsami informacija apie H
. pylori
antikūnų tyrimas buvo aprašyta anksčiau [25]. Trumpai tariant, serumas anti O
. pylori
IgG ir IgA koncentracija buvo matuojama atskirai dviem egzemplioriais su ELISA procedūras. Kokybės kontrolės mėginiai buvo tiriami ne Vanderbilt universiteto, Nashville, TN. Asmuo buvo laikomas teigiamas H
. pylori
infekcija, jei vidutinė optinio tankio už abiejų IgG ar IgA > 1,0 A ribinę vertę, remiantis H
. pylori
neigiami asmenys ir kontroliniai serumai.}

dalykų iš kohortos II O pervežimas. pylori
statusas buvo nustatytas tyrimo pradžioje pateikė ^{13C-ubt 2002 metais detalės 13C UBT buvo aprašyta ankstesniuose leidiniuose [26]. Trumpai tariant, po pradinių bandinių iškvėpimo CO _{2 rinkinys, dalyvis buvo tada paprašė gerti 20 ml vandens su 80 mg 13C-karbamido (99 atomas% 13C min.); Piliulę. Iškvėpimo CO 2 buvo renkami ėmimo vamzdžiai 30 minutės vėliau. 13CO 2 dydžiai buvo nustatyti dujų izotopo kiekio masės spektrometras, ir bet koncentracijos 13CO 2 30 min, kad viršijo pradinę koncentraciją daugiau nei keturių dalių už 1000 (> 0,4 %) buvo laikomas teigiamo rezultato.}}

TagSNPs atranka ir genotipo

TagSNPs už NOD1 parsisiųsti ir NOD2
genai buvo atrinkti iš designable rinkinys nuo bendros SNP su šalutiniu alelio dažnis (MAF) per 0,05 genotipas nustatomas Han kinų (CHB) Gyventojai mėginių HapMap projekto (Hapmap duomenų ed 27 PhaseII + III Feb09, ant NCBI B36 surinkimas, dbSNP B126). Taikant Haploview programinės įrangos versija 4.2 (galima rasti adresu: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) su poravimas šarnyro pusiausvyros pažeidimo (LD) r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs už NOD1 parsisiųsti ir 9 tagSNPs už NOD2
) iš pradžių buvo įtraukti į bandomojo tyrimo, kuris apėmė visą geną ir 5k bp pratęsimo 5'-gretutines ir 3'-gretutines. projektuojant arba Hardy-Weinberg pusiausvyros priežastis, 2 tagSPNs (rs2709800 ir rs2907749) užfiksuoti 28 iš 47 (59,5%) SNP yra NOD1
, o 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 ir rs7205423) užfiksuoti 18 iš 24 (75,0%) VNP-ai yra NOD2
buvo įtraukti į galutinę analizę (S1 lentelė).}

genotipai A 10 ng genomo DNR, išskirtą iš periferinio kraujo limfocitų kiekvieno iš viso buvo atlikti KPS Biotechnology Co., Ltd "(Pekinas, Kinija), kurį Sequenom MassARRAY sistemos (Sequenom, San Diego, CA, JAV). studijų dalykai buvo naudojamas genotipo. dublikatai testai buvo atlikti 5% mėginių įgyti teisę atitikties normą, 100%. genotipo gruntų visų septynių VNP-ai buvo pristatyti S2 lentelėje.

statistiniai metodai

Pearson χ
^{2 bandymas buvo taikomi palyginti lyties pasiskirstymą, rūkymas, H
. pylori
infekcija tarp skiriasi skrandžio pažeidimai ar evoliucija grupės, o Kruskal-Wallis arba Vilkoksono testas buvo naudojamas testavimo amžiaus skirtumų. Hardy-Weinberg pusiausvyrai genotipo platinimo buvo išbandytas pagal gerumą-of-fit χ
2 bandymas nuoroda grupė (SG dalykų). Evoliucija statusas skrandžio pakitimų dėl kiekvieno dalyko buvo suskirstyti į progresavimo grupės, jokių pakeitimų grupės arba regresijos grupei, kaip aprašyta anksčiau pagal jos pasaulio histopatologinis diagnostikos pokyčių nei pradinio ir galutinio taško [27].}

Kursai santykis (AR ) ir 95% pasikliautinieji intervalai (CIS) buvo apskaičiuojamas besąlygiškai logistinę regresiją įvertinti riziką skrandžio pažeidimų ar evoliucijos, susijusių su VNP-ai, taip pat genais H
. pylori
bendras poveikis tikslinama potencialių painiojimą. Multiplikatyviojo genais, O
. pylori
sąveikos matuojamas įskaitant pagrindinis poveikis kintamuosius ir jų produktų terminus logistinės regresijos modelį su tikimybė santykis bandymus. Ir priedas genais, O
. pylori
sąveika vertino apytikslę variacijos nustatymui su sinergija indekso ir 95% KĮ [28]. A vertė P
< 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. Visi statistinės analizės buvo atlikta statistinė analizė sistemos programinės įrangos (versija 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Rezultatai

iš 1330 temų (727 vyrų ir 603 moterų), kurių vidutinis viso amžius 48.54 ± 8.69 metų tyrimo pradžioje buvo įtraukti į šį tyrimą, įskaitant 297 tiriamųjų, kurių SG 299 su PVG, 300 su IM, 302 su dys ir 132 su GC, atitinkamai. Iš 766 tiriamųjų, kurių tolesnių duomenų, 240 buvo progresija, 194 buvo regresijos ir 332 liko jokių pokyčių. Amžiaus, lyties, rūkymo ir H
skirstiniai. pylori
infekciją buvo gerokai skiriasi per Skrandžio gleivinės pažaidos grupių ( P
< 0,01). Amžiaus vidurkis GC atvejais buvo vyresnis nei SG kontrolę (53,83 ± 9,89 vs 47,56 ± 8.32), o vyrų (76,52%, palyginti su 58,25%), rūkymas (62,12% ir 44,44%) ir H proporcijos
. pylori
infekcija (76,52%, palyginti su 32,66%) buvo didesnis GCS priešingai SGS. Dėl kohortos dizainas, tik H
. pylori
infekciją parodė statistinį skirtumą tarp evoliucijos grupes. Detali informacija apie tiriamųjų buvo išvardintos 1 lentelėje

asociacijos tarp septynių tagSNPs yra NOD1
(rs2709800 ir rs2907749) ir NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 ir rs7205423) su rizikos GC ir jos pirmtakų vertino besąlygiškai logistinės regresijos modelį patikslinantis pagal amžių, lytį, rūkymą, ir H
. pylori
infekciją. Atsižvelgiant SG grupę kaip nuoroda, rizika ikivėžinius pakitimus ir GC buvo neigiamai koreliuoja su NOD1
rs2709800 G alelis, nors tik TG genotipas MP dalykų pasiekė statistinis reikšmingumas (ARBA: 0,53; 95% PI: 0,31-0,92) , Dėl NOD2
, rs718226 AG genotipu (ARBA: 2,50; 95% PI: 1,28-4,88) arba kartu AG + VS genotipas buvo susijęs su rizika GC (Arba: 2,35; 95% PI: 1,24-4,46) , G alelis rs718226 taip pat buvo susijęs su rizika ikivėžinius skrandžio pažeidimų, tačiau statistinis reikšmingumas buvo stebimas tik DYS grupei. Dalykai, vežantys AG genotipą patyrė 2,79 karto didesnę riziką dys (Arba: 2,79; 95% PI: 1,71-4,55), o asmenims, kurių GG genotipą arba G alelio vežėjų, iš DYS rizika buvo 3.33 (ARBA: 4.33; 95 % PI: 1,38-13,60) arba 1,96 (aRBA: 2,96; 95% PI: 1,86-4,17) karto didesnis nei kontrolės atitinkamai. (2 lentelė)

Mes taip pat įvertino galimus bendrus poveikis arba sąveika tarp NOD1
rs2709800 arba NOD2
rs718226 ir H
. pylori
infekcija nuo skrandžio žaizdų (3 lentelė) rizika. Nuo , buvo nustatyta NOD1
rs2709800 G alelis susijęs su sumažėjusiu riziką skrandžio pažeidimų, mes priėmėme H
. pylori
neigiami SG dalykai vežantys TG arba GG genotipą kaip nuoroda. Rizika skrandžio pažeidimų buvo gerokai padidėjusi pacientams, kurių TT genotipą ir H
. pylori
infekcija, AR buvo 2,71 (95% PI: 1,27-5,78) už PVG, 11,06 (95% PI: 5,31-23,06) MP, 8,16 (95% PI: 3,92-16,96) už DYS ir pasiekė 11,38 (95% PI: 4.04-32.06) GC, atitinkamai. Be to, lyginant su NOD2
rs718226 AA genotipo ir H
. pylori
neigiami dalykai O
. pylori
užsikrėtę G alelių vežėjai patyrė daugiau nei 20 raukšlės didesnę riziką dys (arba: 25,23; 95% PI: 11.37-55.59) ir GC (ARBA: 29,66; 95% PI: 11.18-78.69). Priedas sąveika tarp NOD2
rs718226 G alelio ir H
. pylori
infekcija už DYS arba GC buvo nustatyta, su sinergija indeksą 3,08 (95% PI: 1,38-6,87) arba 3,99 (95% PI: 1,55-10,22), atitinkamai

giminaitis. rizika progresavimo arba regresijos su septynių tagSNPs nepriklausomai palyginti su be progresavimo (be pokyčių ir regresijos) arba be regreso buvo aptikta (be pokyčių ir progresavimo) dalykai. Kaip parodyta 4 lentelėje, koreguojant dėl ​​amžiaus, lyties, rūkymo O
. pylori
statusas ir pagrindinė patologija, NOD2
rs2111235 ir rs7205423 buvo susiję su progresavimo rizika. Dalykai, vežantys rs2111235 TC genotipą (Arba: 0,64; 95% PI: 0,44-0,92) arba C alelių (ARBA: 0,71; 95% PI: 0,50-0,99), ir subjektai, kurių rs7205423 CG genotipo (Arba: 0,69; 95% PI: 0,48-0,98) sumažėjo rizika progresavimą. Tačiau nebuvo rasta ryšio tarp šių tagSNPs su regresija.

progresavimo, susijusių su dviejų VNP-ai rizika buvo toliau nagrinėjamas stratifikacijos pagal pradinį patologijos arba H
. pylori
infekciją. Kadangi keli dalykai buvo SG (n = 55) šiame kohortos tyrimo duomenimis, ir tik 6 iš 144 DYS dalykai galiausiai progresavo, mes ištirti ryšį tarp tagSNPs ir rizikos progresavimo koreliacijas CAG ir MP sluoksnių. Be APG grupės, palyginti su NOD2
rs2111235 TT genotipą, progresavimo rizika buvo apie pusę sumažėjo tiriamųjų TC genotipo (ARBA: 0,51; 95% PI: 0,30-0,89) arba C alelis (ARBA: 0,58; 95% PI: 0,35-0,90). Rizikos progresavimo buvo skirtas tik H
. pylori
teigiamas grupė. Be H
. pylori
teigiami dalykai NOD2
rs2111235 C alelis (LK + CC) ir NOD2
rs7205423 G alelis (CG + VS) buvo susijęs su sumažėjusiu rizika progresavimo AR buvo 0,52 (95% PI: 0,32-0,83) už rs2111235 ir 0,56 (95% PI: 0,35-0,89). už rs7205423, atitinkamai (5 lentelė)

Diskusijos

tai Gyventojų pagrindu tyrimas, mes ištirti asociaciją tarp septynių tagSNPs į NOD1
ir skydelyje, NOD2
genai su GC riziką ir ikivėžinius skrandžio pažeidimų, taip pat jų raida. Mūsų žiniomis, tai pirmasis tyrimas tyrinėti genetinių polimorfizmas apie NLR genų poveikį skrandžio žaizdų ir evoliucija skrandžio žaizdų Kinijos gyventojų gresia didelis pavojus GC rizika.

NOD1 ir NOD2 išreiškė epitelį ir antigeno-pateikiančios ląstelės pripažįstant peptidoglikano kilmės peptidai specialiai [29, 30], gali būti itin svarbus H
. pylori
susijusius procesus uždegimas ir kancerogeninio poveikio [15, 18, 31-33]. Per išraiška NOD1 ir NOD2 buvo rasta žmogaus ląstelių linijų juslėmis H
. pylori
CAG PAI-teigiami atmainos [34, 35]. NOD1 aktyvavimo gali būti svarbus indukcijos tiek NF-κB ir AP 1 aktyvinimo metu, H
. pylori
infekcija įtraukiant į perkėlimui NF-κB AP-1 kompleksus į branduolį [18], kadangi NOD2 reikėjo indukcijos uždegimas citokinų pro-IL-1β į H
. pylori-
infekuotų ląstelių [36]. Taigi, polimorfizmas šių dviejų genų gali įtakoti pasekmes H
. pylori
sukeltas lėtinis uždegimas ir toliau yra susiję su rizikos skrandžio pakitimų.

Šiame tyrime, An intronui variantas rs2709800 iš buvo nustatyta NOD1
būti nuosaikiai susijęs su rizika skrandžio pakitimus. Dalykai, kurių TG genotipo buvo žemo rizikos IM, lyginant su TT genotipą. Nors nėra funkciniai tyrimai šioje polimorfizmo buvo pranešta anksčiau, tai buvo prognozuojama, kad G alelis variantas gali būti susiję su nesąmonė tarpininkaujant iRNR irimo (NMD), kuris gali sukelti mažą raišką NOD1. Todėl, G alelių vežėjai gali būti labiau tikėtina už mažą NOD1 ekspresijos būklė po infekuotos H
. pylori
, kuris gali sukelti mažo aktyvumo NF-κB tarpininkaujant uždegimas skrandžio epitelyje, todėl gali būti susiję su mažesne rizika skrandžio pakitimų kaip T alelių vežėjams. Tačiau asociacijos reikalauja būti patvirtintas funkcinių tyrimų. A nonsynonymous variantas pavadintas rs2075820 (E266K) į NOD1
genas iš pradžių buvo aptikta mūsų bandomajame tyrime. Tačiau, kaip jau buvo pastebėta ne statistinis reikšmingumas buvo atmesti tolesniam tyrimui šiame tyrime.

Nors keletas funkcinių variantai NOD2
pvz rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) ir rs2066847 (L1007insC) buvo tiriamas Kaukazo gyventojų [19-21], šie SNP buvo pranešta monomorfinės Kinijos gyventojų HapMap duomenų bazę. Mūsų tyrime mes pritaikė tagSNP strategiją, apimančią visą seką NOD2 parsisiųsti ir rasti rs718226 AG arba GG genotipą susijęs su padidėjusia rizika GC ar dys. Rs718226 įsikūręs 3 "šalia regione NOD2
, tikriausiai dalyvavo po transkripcijos reguliavimo. Daugiau tyrimas turėtų būti atliekamas atskleisti funkcinę svarbą.

Atsižvelgiant į potencialiai funkcinę reikšmę tarp NOD1
arba NOD2
ir H
. pylori
infekcija [29], taip pat domino galimos sąveikos ir bendrą poveikį tarp NOD1
arba NOD2
polimorfizmo ir H
. pylori
infekcija. Mes pastebimi dideli bendras poveikis H
. pylori
infekcija ir NOD1
rs2709800 arba NOD2
rs718226 nuo skrandžio žaizdų rizikos ir priedų sąveika tarp NOD2
rs718226 ir O
. pylori
infekcija. Nors tikslaus mechanizmo H
. pylori
-associated Kancerogeninis yra neaiški, ji gali būti pagrįsta, kad šie polimorfizmas gali turėti įtakos po transkripcijos reguliavimo NOD2, ligando pripažinimą, ar aktyvavimą įgimto imuniteto atsaką [29, 37]. Todėl padidėjo sekreciją PRO-uždegiminių citokinų, nes nuolat H
. pylori
infekcija, sustiprino lėtinis uždegimas ir galiausiai prisidėjo prie GC plėtrai.

Žarnyno tipas GC tikėjo kaip galutinis rezultatas daugiapakopės perėjimo skrandžio gleivinės per metus pagal lėtinis uždegimas streso ir APG yra gana paplitusi, O
. pylori
-associated uždegimo būklę ir gali būti svarbus skrandžio kancerogenezėje [38]. Šiame tyrime buvo nustatyta NOD2
rs2111235 TC genotipas mažėja progresavimo riziką CAG dalykų ir O
. pylori
infekuotų asmenų. Rs2111235 yra intronui variantas ir C alelis yra prognozuojama, susijusios su NMD, kuris gali mažinti raišką, NOD2 parsisiųsti ir sekrecijos pro uždegiminių citokinų per NF-κB keliu po H
. pylori
infekcija. Todėl CAG dalykai su rs2111235 C alelio gali turėti mažesnį uždegimas intensyvumą po H
. pylori
infekcija ir mažesnė rizika progresavimo.

SNP NOD2
rs7205423 įsikūręs intergenic regione tarp NOD2
ir CYLD
genas, de-ubiquitinating fermento slopinimui NF-κB aktyvacijos [39, 40]. Mūsų tyrimas nustatė, kad NOD2
rs7205423 G alelis buvo neigiamai koreliuoja su rizika progresavimo H
. pylori
infekuotų asmenų, kurie atitiko kitas tyrimas lyginant GC bylas su kontroline grupe iš Kinijos gyventojų [22]. G alelis rs7205423 gali būti tam tikru kirpimo svetainėje [22], reikia tačiau dar funkcionalus tyrimai. Taip pat buvo nustatyta du SNP pavadino rs2907749 ir ​​rs3135500 būti susijęs su GC rizika jau anksčiau [22], tačiau šie du SNP nebuvo įgyti statistinis skirtumas tarp GCS ir kontrolės šiame tyrime. Pasirinktas nuo kohortos tyrimo vietovėje didelė rizika GC tyrimas gyventojai gali prisidėti prie skirtumą. Be to, skirtumai patogenezę pasklidųjų ir žarnyno tipų GC gali būti taip pat galimas paaiškinimas, kad nenuoseklumas. Tarp rs2907749 ir ​​rizikos GC asociacija kreipėsi tik pasklidųjų tipo atvejais Wang tyrimo [22], kadangi GC atvejų buvo rasta žarnyno tipą mūsų ankstesniuose tyrimuose Linqu apskritis [41]. Taigi, dar vienas įteisinti tyrimas, apimantis daugiau GC atvejai yra privalomi.

Pasinaudojant ilgalaikio tolesnio kohortos, mes sistemingai analizuojami SNP į NOD1 parsisiųsti ir NOD2
susijęs su GC rizikos. Ši populiacija pagrindu tyrimas dizainas leido ištirti SNP kurį ikivėžinius skrandžio pakitimų spektro ir ištirti tarp VNP-ai ir evoliucija skrandžio pakitimų santykius GC plėtros procese. Tačiau mūsų tyrimas taip pat turi tam tikrų apribojimų. Nes ten buvo labai mažai pacientų su normalia skrandžio gleivinės gyventojų, mes tik pasirinktas temas su SG, kaip kontrolės, kuri gali sukelti nepakankamai įvertintas asociaciją tarp VNP-ai ir rizikos skrandžio pakitimų. Be to, apribojant iki aptiktų iš mūsų ankstesnių kohortos į gresia didelis pavojus GC srityje 132 GC atvejais padidino studijų gyventojų homogeniškumą. Tačiau santykinis mažas imties dydis GC šiame tyrime ragina atlikti nepriklausomą atvejo-kontrolės tyrimo, įskaitant labiau tinkama kontrolinės grupės taip pat daugiau GC atvejais. Taip pat asmenims, kurių tolesnių duomenų Šiame tyrime buvo tik pasirinktas iš placebo grupėje be įsikišimo, kuris padarė tai nepasiekiama analizuoti galimus sąveikos būdų, pavyzdžiui, česnakų papildų ir SNP nuo skrandžio žaizdų ligos progresavimo. Be to, kaip mes priėmėme žymėjimas SNP strategiją, funkcinis tinkamumas naujai nustatytų polimorfizmas įskaitant NOD2
rs718226, rs2111235 taip pat rs7205423 ant H
. pylori
-associated skrandžio Kancerogeninis yra ribotas ir turi būti paaiškintas.

Apibendrinant, šiame gyventojų pagrįstos tyrimo mes nustatėme, NOD1
rs2709800 ir NOD2
rs718226 buvo susijęs su rizika ikivėžinių skrandžio pažeidimo ar GC. Be to, svarbus priedas sąveika tarp NOD2
rs718226 ir H
. pylori
infekcija buvo stebimas, rodo, kad genetiniai ir aplinkos veiksniai prisideda prie GC etiologija kartu. Mūsų tyrimas taip pat nustatė dvi SNP į NOD2
(rs2111235 ir rs7205423) buvo susijęs su progresavimo rizika skrandžio pažeidimų, ypač H
. pylori
užkrėstų gyventojų, nurodant šiuos SNP gali tarnauti kaip potencialius rizikos žymenų GC prevencijos praktiką. Daugiau studijos didesnės imties dydis kartu su funkciniais tyrimais yra tikslingas siekiant patvirtinti šias išvadas.

Pagalbinė informacija
S1 lentelę. Tag ir sugautus SNP į NOD1 ir NOD2 genų
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s001
(docx)
S2 lentelė. Genotipo gruntai VNP-ai iš NOD1 ir NOD2 genų
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s002
(docx)

• PLoS ONE: ATOH1 gali reguliuoti skrandžio vėžio ląstelių tumorogeniš- sukeliant vėžio diferenciacijos Kamieninių Cells
• PLoS ONE: rizikos veiksnių ligoninės readmisija po Radical pašalintas skrandis skrandžio vėžiu: būsimasis Study