PLoS ONE: NOD1 ja NOD2 geneettisiä variantteja yhdessä mahasyövän ja sen esiasteiden kiinalaisessa Population

tiivistelmä

Background

Genetic variantteja nukleotidin sitovan oligomeroimalla domeenin sisältävä proteiini (NOD) voi vaikuttaa lopputulokseen Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infektion ja mahasyövän. Tutkitaan geneettisiä variantteja NOD1
ja NOD2
yhdessä mahalaukun syöpä (GC) ja sen esiasteita, väestöpohjaisen Tutkimus suoritettiin Linqu County, Kiina.

menetelmät

TagSNPs on NOD1
ja NOD2
genotyypattiin by Sequenom MASSA array 132 GC, ja 1198 koehenkilöillä, joilla syöpää edeltävät mahavaurioita, ja korreloivat evolution maha- vaurioista 766 henkilöillä, joilla seurantatiedot.

tulokset

joukossa seitsemän tagSNPs, NOD1
rs2709800 ja NOD2
rs718226 liittyivät mahavaurioita. NOD1
rs2709800 TG genotyypin kantajia oli pienentynyt riski suolen metaplasiaa (IM, OR: 0,53; 95% CI: ,31-+0,92), kun taas NOD2
rs718226 G-alleelin (AG /GG) osoitti lisääntyneiden riskien dysplasia (DYS, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) ja GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Lisäksi lisäaine vuorovaikutusta rs718226 ja H
. pylori
löydettiin DYS tai GC kanssa synergian indeksi 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) tai 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), tässä järjestyksessä. Seurannan tulokset osoittivat, että NOD2
rs2111235 C-alleelin (OR: 0,52; 95% CI: ,32-0,83) ja rs7205423 G-alleelin (OR: 0.56; 95% CI: 0,35-0,89) liittyi alentuneeseen etenemisen H
. pylori
infektoiduista aiheista.

Johtopäätökset

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 ja vuorovaikutus rs718226 ja H
. pylori
infektio voi liittyä riski mahalaukun vaurioita.

Citation: Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1
ja NOD2
geneettisiä variantteja yhdessä mahasyövän ja sen esiasteiden kiinalaisessa väestöstä. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10,1371 /journal.pone.0124949

Academic Editor: Yifeng Zhou, Medical College of Soochow yliopisto, Kiina

vastaanotettu: 11 tammikuu 2015; Hyväksytty: 19 maaliskuu 2015; Julkaistu: 01 toukokuu 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat avustusta Ministry of Science and Technology, Kiina [2010DFB30310], National Basic Research Program of China [973 ohjelmaa 2010CB529303], ja National Natural Science Foundation of China [81171989].

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

lähes miljoona uutta syöpien (GC) tapahtui maailmanlaajuisesti 42% heistä Kiinassa [1, 2]. Pysyvät Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infektio indusoi mahalaukun krooninen tulehdus, tuloksena on siirtyminen normaalista limakalvon krooninen atrofinen gastriitti (CAG) ja sen jälkeen suoliston metaplasia (IM) ja dysplasia (DYS), ja sen jälkeen lisää riskiä GC [3-5]. Aikaisemmat interventiotutkimuksissa vuonna Linqu County, maaseudulla, jossa korkea kuolleisuus GC Shandongin maakunnassa Kiinassa [6], osoitti, että H
. pylori
hävittämiseksi voisi vähentää huomattavasti riskiä GC ja sen esiasteiden [7-9]. Vaikka korkea esiintyvyys H
. pylori
infektio, vain pieni osa tartunnan aiheista lopulta kehittää GC [10], mikä viittaa siihen, että isäntä geneettisten polymorfismien, erityisesti tulehdus liittyvät geenit voivat pelata keskeisiä rooleja in mahasyövän [11, 12].

nukleotidin sitova oligomerointi domain (NOD) kaltaisia ​​reseptoreita (NLRs) kuuluvat evoluutioon säilyneitä hahmontunnistus reseptorit (PRRS) perhe paikallistamiseen sytoplasmassa. Kannustanut eksogeeniset taudinaiheuttajista liittyvien molekyylitason kuviot (PAMPs) tai endogeeniset vahinkoa liittyvä molekyyli kuviot (vaimentaa) [13], NLRs voi aiheuttaa NF-KB ja MAPK signalointireitteihin aktivaation ja ilmaus immuunivasteen sytokiinien ja kemokiinien [14]. Aktivointi NLRs voi ajaa synnynnäistä immuunivastetta säätelevät adaptiivista immuunivastetta, ja se voi myös osallistua karsinogeneesissä kautta apoptoosin säätelyyn [15, 16].

kaksi jäsentä NLRs, eli NOD1 ja NOD2, on raportoitu olevan avain sääntelyviranomaisten kroonisten infiammation aiheuttamien H
. pylori
infektio [17, 18] ja liittyvän kliininen tulos H
. pylori
infektio [18]. Vaikka yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t) ja NOD1
ja NOD2
kuten rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), ja rs2066847 (L1007insC) on havaittu olevan liittyvä riski GC ja syövän esiasteita valkoihoisilla väestöstä [19-21], suurin osa näistä SNP olivat monomorphic Kiinan väestöstä. Todisteita on assosiaatio SNP NOD1
ja NOD2
kanssa riski GC tai syövän esiasteita Kiinan väestöstä ovat rajalliset. Vaikka Wang et ai. on korreloivat kahdeksan tagSNPs on NOD1
ja NOD2
kanssa riski GC sairaalassa perustuva tapauskontrollitutkimuksessa [22], suhde geneettisten varianttien NOD1
ja NOD2
, precancerous mahavaurioita ja niiden kehityksen prosessissa mahasyövän ovat vielä epäselviä. Siten genomin laajuinen yhdistys tutkimukset tai tagSNP tutkimuksia eri SNP koko koodaavan alueen NOD1
ja NOD2
kiinalaisessa väestöstä tarvitaan, erityisesti korkean riskin väestöä GC .

vuonna 1994 ja 2002 toimme kahdessa satunnaistetussa, interventiotutkimuksissa estämään etenemistä mahavaurioita ja GC Linqu County [7, 8]. Lähtötiedot sekä seuranta tietoa väestöstä lumelääkeryhmässä ja käsittelemättömien ryhmien näiden kahden ikäryhmät ovat antaneet meille ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien NOD1
ja NOD2
ja kehittyminen mahavaurioita, ja mahdolliset vuorovaikutukset H
. pylori
infektio.

Methods

Tutkimusasetelma ja väestön

Kaksi itsenäistä satunnaistettua interventio tutkimuksissa Linqu County aloitettiin vuonna 1994 (kohortti I, rekisteröity US National Cancer Institute PDQ tietokanta koenumerolla NCI-OH-95-C-N029; saatavilla http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) ja 2002 (kohortti II, rekisteröity HARECCTR0500053 mukaisesti WHO ICTRP vaatimusten ) vastaavasti [7, 8]. Kaikki osallistujat kävivät tähystyksen seulonta ja edellyttäen verinäytteet lähtötilanteessa, ja toistuva tähystystutki- kanssa samoja menettelyjä lopussa oikeudenkäyntiä. Yksityiskohtaiset tiedot tutkimuksen väestöstä, endoskooppinen menettelyt ja kriteerit mahalaukun patologian oli kuvattu aiemmin [7, 8]. Lyhyesti, kunkin aihe, koepalat otettiin standardin paikoista mahan ja histopatologiselle havainnot arvioitiin kolmen ylimmän patologit päässä Pekingin yliopiston Cancer sairaala itsenäisesti mukaan päivitetty Sydney System [23] ja Padovo kansainvälistä luokitusta [24]. Kukin koepala oli luokiteltu läsnäolo tai puuttuminen pinnallinen gastriitti (SG), CAG (lievä tai vaikea), IM, toistaiseksi dysplasia (IndDYS), DYS tai GC. Kukin aihe on valittu maailmanlaajuisen diagnoosi perustuu vakavin diagnoosi tahansa koepaloja. Baseline tiedot iästä, sukupuolesta, tupakointi historia jne jokaiselle osallistujalle saatiin tavallisella kyselylomakkeella.

Jotta nykyinen koehenkilöt eri syöpää edeltävät mahavaurioita lähtötilanteessa myös myynti-, CAG, IM, IndDYS, ja DYS valittiin satunnaisesti jokaisesta patologian kerrostumista. Normittaessaan tutkimuksissa potilailla, joilla on syövän esiaste oli edelleen luokiteltu SG (311), CAG (306), IM (300), ja DYS (303). Lisäksi yhteensä 139 GC joko havaittu perustasosta seulontaan tai aikana seuranta-ajan otettiin. Sen jälkeen genotyyppi valitussa 1359 aiheita, 29 heistä ei otettu alhainen DNA pitoisuus, myöhemmin, yhteensä 1330 aiheita olivat lopulta analysoitiin tässä tutkimuksessa. Niistä 766 aiheita täyttämällä seurantaa plasebo aseiden kahden kohortteja valittiin arvioimaan yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien on NOD1
tai NOD2
ja kehityksestä H
. pylori
-associated mahavaurioita (kuvio 1). Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board of Pekingin yliopiston Cancer sairaalan ja kaikki potilaat antoivat tietoon perustuva suostumus.

Verinäyte keräys ja DNA: n valmistus

5 ml verinäyte kerätään kustakin aiheesta annettiin hyytyä 30-40 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja sitten sentrifugoitiin 965 g: ssä 15 minuutin ajan. Saatu seerumi erotettiin ampulleihin. Hyytymä ja seerumi jäädytettiin välittömästi -20 ° C: ssa ja varastoidaan -70 ° C: ssa pakastimessa. Korkean moolimassan genominen DNA eristettiin verihyytymän tavanomaisilla proteinaasi-K ruoansulatusta ja fenoli-kloroformiuutto verinäytteestä.

Helicobacter pylori
määritys

H
. pylori
tila määritettiin entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) lähtötilanteessa ja ^{13C-ureahengitystestiä ( 13C-UBT) jälkeen anti H
. pylori
hoitoa kohortin I ja koko kohortti II. Tiedot H
. pylori
ainetestiin kuvattiin aiemmin [25]. Lyhyesti, seerumin anti- H
. pylori
IgG- ja IgA mitattiin erikseen kahtena ELISA menettelyihin. Laadunvalvonta näytteet määritettiin Vanderbilt University, Nashville, TN. Yksilön katsottiin olevan positiivisia H
. pylori
infektio, jos keskiarvo optinen tiheys joko IgG- tai IgA > 1,0, cut-off-arvo, joka perustuu H
. pylori
negatiivinen henkilöitä ja vertailuseerumit.}

aiheista Kohortti II, H
. pylori
tila määritettiin ^{13C-UBT lähtötilanteessa vuonna 2002. Tiedot 13C-UBT kuvattiin aiemmissa julkaisuissa [26]. Lyhyesti, kun perustason näytteet uloshengitysilman CO _{2 kokoelma, osallistuja oli sitten pyydetty juomaan 20 ml vettä pilleri 80 mg 13C-ureaa (min. 99 atomi-% 13C). Uloshengitysilman CO 2 kerättiin näytteitä putkiin 30 min myöhemmin. 13CO 2 arvot määritettiin kaasu isotooppisuhde massaspektrometriä, ja mikä tahansa pitoisuus 13CO 2 30 min, joka ylitti peruspitoisuus yli neljä osaa kohti 1000 (> 0,4 %) pidettiin positiivisen tuloksen.}}

TagSNPs valinta ja genotyypityksen

TagSNPs varten NOD1
ja NOD2
geenit valitaan designable asetettu yhteisten SNP vähäisellä alleelin taajuus (MMM) yli 0,05 genotyyppi Han Chinese (CHB) väestö näytteet HapMap Project (Hapmap Data Rel 27 PhaseII + III, Feb09 puolesta NCBI B36 kokoonpanoon, dbSNP B126). Soveltamalla Haploview ohjelmistoversio 4.2 (saatavilla osoitteessa: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) kanssa pareittain kytkentäepätasapaino- (LD) r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs varten NOD1
ja 9 tagSNPs varten NOD2
) alun perin ilmoittautunut pilottitutkimuksen, joka kattoi koko geeni ja 5k ep jatketta 5'-sivuava ja 3'-. suunnittelemiseksi tai Hardy-Weinberg tasapainoon syistä 2 tagSPNs (rs2709800 ja rs2907749) syömällä 28 ulos 47 (59,5%) SNP NOD1
, ja 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500, ja rs7205423) syömällä 18 ulos 24 (75,0%) SNP NOD2
otettiin kädessä (S1 taulukko).}

genotyypit tehtiin KPS Biotechnology Co., Ltd (Peking, Kiina), jonka Sequenom MassARRAY järjestelmän (Sequenom, San Diego, CA, USA). yhteensä 10 ng genomista DNA: ta eristettiin periferaalisen veren lymfosyyttejä kunkin oppiaineista käytettiin genotyyppitestien. Kahdentunut testit suoritettiin 5% näytteistä saamassa konkordanssin oli 100%. genotyypin alukkeita kaikkien seitsemän SNP esiteltiin S2 taulukossa.

Tilastolliset menetelmät

Pearsonin χ
^{2 testiä sovellettiin verrata jakautumista sukupuolen, tupakoinnin tila, H
. pylori
infektion eri mahavaurioita tai evolution ryhmiä, kun taas Kruskal-Wallisin tai Wilcoxonin testiä käytettiin testauksessa ikäerot. Hardyn-Weinberg tasapaino genotyyppijakauman testattiin hyvyys fit χ
2 -testi vertailuryhmän (SG aiheet). Kehitys asema mahavaurioita Kunkin kohteen luokiteltiin eteneminen ryhmään, ei muutosta ryhmä tai taantumista ryhmä edellä kuvatulla mukaan globaalin histopatologisten diagnoosi muuttuu ajan lähtötilanteessa ja päätepiste [27].}

kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmille alueille ) ja 95%: n luottamusvälit (CI) laskettiin ehdoton logistinen regressio arvioida riskit mahavaurioita tai evolution liittyvät SNP sekä geeni- H
. pylori
yhteisvaikutukset säätämällä mahdollisten sekoittavien tekijöiden. Multiplikatiivinen geeneihin H
. pylori
vuorovaikutuksia mitattiin myös päävaikutus muuttujat ja niiden tuotteiden termejä logistinen regressiomalli kanssa todennäköisyyttä osamäärätesti. Ja lisäaine geeneihin H
. pylori
vuorovaikutukset arvioitiin suunnilleen varianssi arviointi synergia- indeksi ja 95% CI [28]. Arvo P
< 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Kaikki tilastolliset analyysit toteutettiin Statistical Analysis System (versio 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Tulokset

Yhteensä 1330 henkilöä (727 urosta ja 603 naarasta), joiden keskimääräinen ikä 48,54 ± 8,69 vuotta lähtötilanteessa otettiin tässä tutkimuksessa, mukaan lukien 297 potilaalla on SG, 299 CAG, 300 IM, 302 DYS ja 132 GC, vastaavasti. 766 potilaalla on seurannan tietojen, 240 oli eteneminen, 194 olivat regressio ja 332 pysyivät ennallaan. Jakaumat iän, sukupuolen, tupakoinnin ja H
. pylori
infektiotilanteesta olivat merkittävästi erilaiset sisällä mahalaukun vaurion ryhmissä ( P
< 0,01). Keski-ikä GC tapauksista oli vanhempi kuin SG valvonta (53,83 ± 9,89 vs. 47,56 ± 8,32), ja osuudet mies (76,52% vs. 58.25%), tupakointi (62.12% vs. 44,44%) ja H
. pylori
infektio (76,52% vs. 32.66%) olivat korkeampia GC toisin SGS. Sillä kohortti suunnittelu, vain H
. pylori
infektiotilanteesta osoitti tilastollista eroa evoluution ryhmiä. Yksityiskohtaiset tiedot aiheista oli lueteltu taulukossa 1.

assosiaatioita seitsemän tagSNPs on NOD1
(rs2709800 ja rs2907749) ja NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500, ja rs7205423) riskejä GC ja sen esiasteiden arvioitiin ehdoton logistinen regressiomalli säätämisen ikä, sukupuoli, tupakointi, ja H
. pylori
infektion tila. Kun SG ryhmä referenssinä, riskejä syövän esiasteita ja GC negatiivisesti korreloivat NOD1
rs2709800 G-alleelin, mutta vain TG genotyypin IM henkilöillä oli tilastollisesti merkitsevä (OR: 0,53; 95% CI: ,31-0,92) . Sillä NOD2
, rs718226 AG genotyyppi (OR 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) tai yhdistettynä AG + GG-genotyyppi liittyy riski GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . G-alleelin rs718226 liittyi myös riski prekanseroosisten mahavaurioita kuitenkaan tilastollista merkittävyyttä havaittiin vain DYS ryhmässä. Aiheet kuljettaa AG genotyyppi kokenut 2,79-kertainen riski DYS (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55), sekä henkilöillä, joilla on GG genotyypin tai G-alleelin kantajia, riski DYS oli 3,33 (OR: 4.33; 95 % CI: 1,38-13,60) tai 1,96 (OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,17) kertaa suurempi kuin kontrollina. (Taulukko 2) B

arvioidaan edelleen mahdollisia yhteisvaikutuksia tai vuorovaikutuksesta NOD1
rs2709800 tai NOD2
rs718226 ja H
. pylori
tartunnan riskiä mahavaurioita (taulukko 3). Koska NOD1
rs2709800 G-alleelin havaittiin liittyvän vähentynyt riskejä mahavaurioita, otimme H
. pylori
negatiivinen SG aiheita kuljettavat TG tai GG genotyypin referenssinä. Riskit mahavaurioita oli merkittävästi kohonnut potilailla TT genotyypin ja H
. pylori
infektio, syrjäisimmät alueet olivat 2,71 (95% CI: 1,27-5,78) ja CAG, 11,06 (95% CI: 5,31-23,06) IM, 8,16 (95% CI: 3,92-16,96) varten DYS ja saavutti 11,38 (95% CI: 4,04-32,06) GC, vastaavasti. Samoin vertaamalla NOD2
rs718226 AA genotyyppi ja H
. pylori
negatiivinen aiheita, H
. pylori
tartunnan G-alleelin kantajia kokenut yli 20 taittuu suurempia riskejä DYS (OR: 25.23; 95% CI: 11,37-55,59) ja GC (OR: 29.66; 95% CI: 11,18-78,69). Lisäainetta vuorovaikutus NOD2
rs718226 G-alleelin ja H
. pylori
infektio havaittiin DYS tai GC, synergia- indeksi 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) tai 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), tässä järjestyksessä.

Suhteellinen etenemisen riskiä tai taantumista kanssa seitsemän tagSNPs itsenäisesti verrattuna ei edennyt (ei muutosta ja regressio) tai no regressio (ei muutosta ja etenemistä) tutkittaville havaittu. Kuten taulukosta 4, säätämisen ikä, sukupuoli, tupakointi, H
. pylori
tila, ja lähtötilanteessa patologia, NOD2
rs2111235 ja rs7205423 liittyivät etenemisen riskiä. Aiheet kuljettaa rs2111235 TC genotyyppi (OR: 0.64; 95% CI: 0,44-0,92) tai C-alleelin (OR: 0,71; 95% CI: 0,50-0,99), ja potilailla, joilla on rs7205423 CG-genotyyppi (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) oli vähentynyt riski etenemisen. Ei kuitenkaan yhdistys näiden tagSNPs kanssa regressio todettiin.

riskit eteneminen liittyy kaksi SNP tutkittiin edelleen kanssa jaottelu lähtötilanteessa patologian tai H
. pylori
infektion tila. Koska muutama aiheita olivat SG (N = 55) tässä kohorttitutkimuksessa, ja vain 6 pois 144 DYS aiheista lopulta eteni, tutkimme korrelaatioita tagSNPs ja riskit etenemisen CAG ja IM kerrostumiin. Vuonna CAG ryhmässä, vertaamalla NOD2
rs2111235 TT genotyyppi, etenemisen riskiä oli noin puolet laski henkilöillä, joilla TC genotyyppi (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) tai C-alleelin (OR: 0,58; 95% CI: 0,35-,90). Etenemisen riskiä vasta käsitelty H
. pylori
positiivinen ryhmä. Vuonna H
. pylori
positiivisilla, NOD2
rs2111235 C-alleelin (TC + ​​CC) ja NOD2
rs7205423 G-alleelin (CG + GG) liittyivät alentuneeseen etenemisen riskiä, syrjäisimmät alueet olivat 0,52 (95% CI: ,32-0,83) varten rs2111235 ja 0,56 (95% CI: ,35-0,89) varten rs7205423, vastaavasti (taulukko 5).

keskustelu

tässä väestöpohjainen tutkimus, tutkimme yhdistyksen välillä paneelin seitsemästä tagSNPs in NOD1
ja NOD2
geenien kanssa riskeistä GC ja syöpää edeltävien mahavaurioita sekä niiden kehitystä. Parhaan tietomme, tämä on ensimmäinen tutkimus tutkia vaikutukset geneettisten polymorfismien of NLR geenien riskin mahavaurioita ja kehityksestä mahavaurioita kiinalaisessa väestöstä on suuri riski GC.

NOD1 ja NOD2 ilmaisivat epiteeli- ja antigeenejä esittelevän solun tunnustaa peptidoglykaanisynteesin peptidejä erikseen [29, 30], voi olla ratkaiseva H
. pylori
liittyvät prosessit tulehduksen ja syövän synnyn [15, 18, 31-33]. Yliekspression NOD1 ja NOD2 havaittiin ihmisen solulinjoissa altistettiin H
. pylori
CAG PAI-positiivisia kantoja [34, 35]. NOD1 aktivointi saattaa olla välttämätöntä induktion sekä NF-KB ja AP-1 aktivaatio aikana H
. pylori
infektion ottamalla translokaation NF-KB ja AP-1 komplekseja tumaan [18], kun taas NOD2 vaadittiin induktioon tulehduksen sytokiinin pro-IL-1β in H
. pylori
tartunnan saaneiden solujen [36]. Siten polymorfismit näissä kahdessa geenit saattavat vaikuttaa seuraukset H
. pylori
aiheuttama krooninen tulehdus ja edelleen liittyvät riskit mahavaurioita.

Tässä tutkimuksessa intronin variantti rs2709800 on NOD1
havaittiin kohtalaisen liittyy riski mahalaukun vaurioita. Kohteet, joissa TG genotyyppi oli alhaisella riski IM verrataan TT genotyypin. Vaikka mitään toiminnallisia tutkimuksia tällä polymorfismia on raportoitu ennen, se oli ennustanut, että G-alleelin variantti saattaa johtua nonsense välittämää mRNA hajoaminen (NMD), joka voi aiheuttaa ilmentymisen NOD1. Siksi G-alleelin kantajat voivat olla todennäköisempää alhaisella NOD1 ilmentymistilanne jälkeen tartunnan H
. pylori
, mikä saattaa johtaa alhaiseen NF-KB tulehduksen mahan epiteeli, joten se voi koskea pienempi riski mahavaurioita kuin T alleelin kantajia. Kuitenkin yhdistysten vaatimukset voidaan validoitu toiminnallisia tutkimuksissa. Nonsynonymous variantti nimeltä rs2075820 (E266K) in NOD1
geeni oli alun perin havaittiin Pilottitutkimuksemme. Koska ei tilastollista merkittävyyttä havaittu, se jätettiin jatkotutkimuksia tässä tutkimuksessa.

Vaikka useita toiminnallisia variantteja NOD2
kuten rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), ja rs2066847 (L1007insC) tutkittiin valkoihoinen väestö [19-21], nämä SNP raportoitu monomorphic Kiinan väestön HapMap tietokantaan. Tutkimuksessamme olemme soveltaneet tagSNP strategia kattaa koko sekvenssin NOD2
ja löysi rs718226 AG tai GG-genotyyppi liittyy lisääntynyt riski GC tai DYS. Rs718226 sijaitsee 3 'lähellä alueella NOD2
, luultavasti osallistui postitse transkription sääntelyä. Lisäksi tulisi tehdä tutkimus paljastaa toiminnallista merkitystä.

Kun otetaan huomioon mahdollisesti toiminnallinen merkitys välillä NOD1
tai NOD2
ja H
. pylori
infektio [29], olimme kiinnostuneita myös mahdolliseen vuorovaikutukseen ja yhteisvaikutus välillä NOD1
tai NOD2
polymorfismi ja H
. pylori
infektio. Havaitsimme merkittäviä yhteisiä vaikutukset H
. pylori
infektio ja NOD1
rs2709800 tai NOD2
rs718226 riskistä mahavaurioita ja lisäainetta vuorovaikutusta NOD2
rs718226 ja H
. pylori
infektio. Vaikka tarkkaa mekanismia on H
. pylori
-associated syövän synnyn on epäselvä, se voi olla järkevää, että nämä polymorfismit voivat vaikuttaa post transkription säätelyyn NOD2, liganditunnistukseen, tai aktivoitumista synnynnäisen immuunivasteen [29, 37]. Näin ollen lisääntynyt eritys proinflammatoristen sytokiinien johtuen pysyviä H
. pylori
infektio, monistettiin krooninen tulehdus ja lopulta edistivät GC.

Suoliston tyypin GC uskotaan kuin lopputulos monivaiheinen siirtymisen mahalaukun limakalvon yli vuotta alle krooninen tulehdus stressi ja CAG on suhteellisen yleinen H
. pylori
-associated tulehdustila ja niillä voi olla tärkeä mahasyövän [38]. Tässä tutkimuksessa NOD2
rs2111235 TC genotyyppi todettiin vähentää riskiä etenemisen CAG henkilöillä ja H
. pylori
infektion saaneilla. Rs2111235 on intronin variantti ja C-alleeli on ennustettu liittyy NMD, mikä saattaa vähentää ilmentymistä NOD2
ja eritystä pro-inflammatoristen sytokiinien kautta NF-KB-reitin jälkeen H
. pylori
infektio. Siksi CAG potilaalla on rs2111235 C-alleeli saattaa olla alhaisempi tulehduksen intensiteetti jälkeen H
. pylori
infektio ja pienempi riski etenemisen.

SNP on NOD2
rs7205423 sijaitsee intergeenisessä välisellä alueella NOD2
ja CYLD
geeni, de-ubiquitinating entsyymiä estämällä NF-KB: n [39, 40]. Tutkimuksemme havaittu, että NOD2
rs7205423 G-alleeli korreloi negatiivisesti riskiä etenemisen H
. pylori
infektion saaneilla, mikä oli linjassa toisessa tutkimuksessa verrattiin GC tapauksissa valvonnan kiinalaisen väestöstä [22]. G-alleelin rs7205423 voi olla suurentunut silmu- [22], mutta edelleen toiminnallisia tutkimuksia tarvitaan. Kaksi SNP nimettiin rs2907749 ja rs3135500 todettiin myös olevan yhteydessä riski GC aiemmin [22], mutta nämä kaksi SNP eivät saavuttaneet tilastollista eroa GC ja valvonnan tässä tutkimuksessa. Tutkimusjoukko valitaan kohorttitutkimuksen alueella on suuri riski GC saattavat osaltaan eroa. Lisäksi erot synnyssä hajanainen ja suoliston tyyppisiä GC voi olla myös mahdollinen selitys epäjohdonmukaisuutta. Yhdistyksen välinen rs2907749 ja riski GC vasta käsitelty diffuusi tyyppi tapauksissa, Wangin tutkimuksessa [22], kun taas suurin osa GC tapauksia todettiin suolen tyyppiä edellisessä tutkimuksissa Linqu County [41]. Näin ollen toinen validointi tutkimuksessa kattavat useamman GC tapauksissa tarvitaan.

Hyödyntämällä pitkän aikavälin seurannassa kohortin me analysoidaan järjestelmällisesti SNP NOD1
ja NOD2
liittyvän riskiin GC. Tämä väestöpohjainen tutkimus suunnittelu pystyimme tutkimaan SNP kirjo precancerous mahavaurioita ja tutkia suhdetta SNP ja kehitystä mahavaurioita prosessissa GC kehitystä. Kuitenkin meidän tutkimus on myös joitakin rajoituksia. Koska oli hyvin vähän, joilla on normaali mahan limakalvon väestössä, me vain valitut kohteet SG verrokkeina joka voi aiheuttaa aliarvioitu yhdistyksen välillä SNP ja maha- vaurioita. Lisäksi rajoitetaan 132 GC havaituista tapauksista aikaisemmista kohortteja alueella on suuri vaara GC lisäsi tasalaatuisuuden tutkimuspopulaatiosta. Kuitenkin suhteellinen pieni otos koko GC tässä tutkimuksessa vaatii riippumatonta tapauskontrollitutkimuksessa myös sopivampi kontrolliryhmän sekä enemmän GC tapauksia. Samoin potilailla, joilla oli seurantatietoa Tässä tutkimuksessa vasta valittu plaseboryhmää ilman toimenpiteitä, mikä teki poissa potentiaalisten vuorovaikutuksia hoitojen, kuten valkosipuli lisäravinteiden, ja SNP siitä etenemistä mahavaurioita. Lisäksi kun otimme koodaus SNP strategia, toiminnalliset merkitystä vasta havaituille polymorfismien lukien NOD2
rs718226, rs2111235 sekä rs7205423 on H
. pylori
-associated mahasyövän on rajallinen ja on edelleen selvennettävä.

Yhteenvetona tässä väestöpohjaisen tutkimuksessa löydettiin NOD1
rs2709800 ja NOD2
rs718226 liittyi riski precancerous mahalaukun vaurion tai GC. Lisäksi merkittäviä lisäaine vuorovaikutus NOD2
rs718226 ja H
. pylori
infektio havaittiin, mikä viittaa siihen, että geneettiset ja ympäristötekijät edistävät etiologiaa GC yhteen. Tutkimuksemme myös löytänyt kaksi SNP NOD2
(rs2111235 ja rs7205423) korreloivat etenemisen riski mahavaurioita, etenkin H
. pylori
tartunnan väestöstä, mikä osoittaa, nämä SNP voi olla riski merkkiaineiden GC ehkäisyyn käytäntöjä. Lisätutkimukset suuremmassa otoskoko yhdessä toiminnallisia tutkimuksia perusteltua vahvistaa näitä havaintoja.

tukeminen Information
S1 Taulukko. Tag ja jää SNP NOD1 ja NOD2 geenejä.
Doi: 10,1371 /journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Taulukko. Genotyping alukkeita SNP NOD1 ja NOD2 geenejä.
Doi: 10,1371 /journal.pone.0124949.s002
(DOCX) B

• PLoS ONE: ATOH1 voi säädellä tuumorigeenisyyteen mahasyövän indusoi- malla erilaistumiseen Cancer Stem Cells
• PLoS ONE: Riskitekijät Hospital takaisinottokomitean jälkeen Radical gastrectomy mahasyövän A Prospective Study