PLoS ONE: Nod1 e NOD2 varianti genetiche in associazione con il rischio di cancro gastrico e dei suoi precursori in un cinese Population

Estratto

Sfondo

varianti genetiche di oligomerizzazione della proteina del dominio contenenti nucleotide-binding (NOD) può influenzare il risultato di Helicobacter pylori
( H
. pylori
) l'infezione e carcinogenesi gastrica. Per esplorare le varianti genetiche di Nod1
e NOD2
in associazione con cancro gastrico (GC) e dei suoi precursori, uno studio basato sulla popolazione è stato condotto in Linqu County, Cina.

Metodi

TagSNPs di Nod1
e NOD2
sono stati genotipizzati da serie Sequenom di massa in 132 CV e 1.198 soggetti con lesioni gastriche pre-cancerose, e sono stati correlati con l'evoluzione del gastrica lesioni in 766 soggetti con dati di follow-up.

Risultati

Tra sette tagSNPs, Nod1
rs2709800 e NOD2
rs718226 sono stati associati con lesioni gastriche. Nod1
rs2709800 vettori genotipo TG avuto una diminuzione del rischio di metaplasia intestinale (IM, OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92), mentre NOD2
rs718226 G allele (AG /GG) ha mostrato un aumento del rischio di displasia (DYS, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) e GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Inoltre, una interazione additiva tra il rs718226 e H
. pylori
è stato trovato in DYS o GC con indice sinergia di 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) o 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), rispettivamente. I dati di follow-up indicati che NOD2
rs2111235 allele C (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) e rs7205423 G allele (OR: 0,56; 95% CI: 0,35-0,89) sono stati associati con diminuzione del rischio di progressione in H
. pylori
soggetti -infected.

Conclusioni

Nod1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 e l'interazione tra rs718226 e H
. pylori
possono essere correlati al rischio di lesioni gastriche

Visto:. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) Nod1
e NOD2
Varianti genetiche in associazione con il rischio di cancro gastrico e dei suoi precursori in una popolazione cinese. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Editor Accademico: Yifeng Zhou, Medical College di Soochow University, CINA

Ricevuto: 11 gennaio 2015; Accettato: 19 Marzo 2015; Pubblicato: 1 maggio 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

disponibilità dei dati: Tutti i dati rilevanti sono all'interno del suoi file informazioni di supporto carta e

Finanziamento:. Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal Ministero della Scienza e della Tecnologia, la Cina [2010DFB30310], programma nazionale di ricerca di base della Cina [973 programma 2010CB529303], e National Natural Science Foundation of China [81171989]

Competere interessi:.. Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione

Introduzione

Quasi un milione di nuovi casi di tumore gastrico (GC) si è verificato in tutto il mondo, il 42% dei quali in Cina [1, 2]. Persistente Helicobacter pylori
( H
. pylori
) l'infezione induce infiammazione cronica gastrica, con conseguente passaggio da mucosa normale a gastrite cronica atrofica (CAG), seguita da metaplasia intestinale (IM) e displasia (DYS), e, successivamente, aumenta il rischio di GC [3-5]. I nostri precedenti studi di intervento a Linqu County, una zona rurale con elevata mortalità di GC nella provincia di Shandong di [6] Cina, hanno indicato che H
. pylori
eradicazione potrebbe ridurre significativamente il rischio di CG e dei suoi precursori [7-9]. Nonostante l'alta prevalenza di H
. pylori
infezione, solo una piccola percentuale di soggetti infetti eventualmente sviluppare GC [10], suggerendo che ospitano polimorfismi genetici, in particolare nei geni correlati infiammazione può svolgere un ruolo cardine nella carcinogenesi gastrica [11, 12].

La famiglia nucleotide-binding dominio di oligomerizzazione (NOD) -come recettori (NLRs) appartengono ai recettori pattern recognition Evolution-conservato (PRR) localizzazione nel citoplasma. Stimolato da modelli esogeni patogeni associati molecolari (PAMPs) o modelli molecolari di danno-associata endogeni (smorza) [13], NLRs possono indurre NF-kB e MAPK pathway di segnalazione di attivazione e l'espressione di citochine e chemochine risposta immunitaria [14]. L'attivazione di NLRs può guidare la risposta immunitaria innata, regolare le risposte immunitarie adattive, e può anche partecipare a carcinogenesi via regolamentare apoptosi [15, 16].

Due membri del NLRs, vale a dire Nod1 e NOD2, sono stati segnalati per essere i regolatori chiave di ad infiammazioni croniche indotto da H
. pylori
infezione [17, 18] e essere correlato a esito clinico di H
. pylori
infezione [18]. Anche se polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) di Nod1
e NOD2
come rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), e rs2066847 (L1007insC) sono stati trovati per essere associato al rischio di GC e lesioni precancerose a caucasico popolazione [19-21], la maggior parte di questi SNP erano monomorfico nella popolazione cinese. Evidenze sulla associazione tra SNPs di Nod1
e NOD2
con rischio di GC o lesioni precancerose nella popolazione cinese sono limitati. Sebbene Wang et al. è correlata otto tagSNPs di Nod1
e NOD2
con il rischio di GC in uno studio ospedale a base di caso-controllo [22], il rapporto di varianti genetiche in Nod1
e NOD2
, lesioni gastriche pre-cancerose e la loro evoluzione nel processo di carcinogenesi gastrica sono ancora chiaro. Così, gli studi di associazione sull'intero genoma o studi tagSNP coprono SNPs in tutta la regione codificante del Nod1
e NOD2
in una popolazione cinese sono necessari, soprattutto in una popolazione ad alto rischio per GC .

nel 1994 e nel 2002, abbiamo lanciato due studi randomizzati di intervento per inibire la progressione delle lesioni gastriche e GC in Linqu County [7, 8]. I dati di base e le informazioni di follow-up sulla popolazione dalle braccia placebo e gruppi non trattati di queste due coorti ci hanno fornito un'opportunità unica per esplorare l'associazione tra polimorfismi genetici Nod1
e NOD2
e evoluzione delle lesioni gastriche, e le possibili interazioni con H
. pylori
.

Metodi

Il disegno dello studio e della popolazione

Due studi di intervento randomizzati indipendenti in Linqu County sono stati lanciati nel 1994 (coorte I, registrati in il database US National Cancer Institute PDQ con il numero di prova NCI-OH-95-C-N029, disponibile presso http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) e nel 2002 (coorte II, registrata HARECCTR0500053 in accordo con l'OMS ICTRP requisiti ), rispettivamente [7, 8]. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a uno screening endoscopico e fornito campioni di sangue al basale e ripetuto esame endoscopico con le stesse modalità alla fine del processo. Le informazioni dettagliate della popolazione in studio, le procedure ei criteri di patologia gastrica endoscopiche era stato descritto in precedenza [7, 8]. In breve, per ogni soggetto, biopsie sono state prese dalle posizioni standard di stomaco e reperti istopatologici sono stati valutati da tre patologi alto livello provenienti da Università di Pechino Cancer Hospital in modo indipendente, secondo l'aggiornamento Sydney sistema [23] e Padovo classificazione internazionale [24]. Ogni biopsia è stato classificato in base alla presenza o assenza di gastrite superficiale (SG), CAG (lieve o grave), IM, displasia indefinita (IndDYS), DYS o GC. Ciascun soggetto è stato assegnato una diagnosi globale basata sulla diagnosi più grave tra qualsiasi biopsie. informazioni di base all'età, al sesso, sigarette storia di fumo, ecc per ogni partecipante è stato ottenuto un questionario standard strutturato.

Per questo studio, i soggetti con diverse lesioni gastriche pre-cancerose al basale tra SG, CAG, IM, IndDYS, e DYS sono stati selezionati a caso da ogni strato patologia. Per uniformare entrambi gli studi, i soggetti con lesioni precancerose sono stati ulteriormente classificati in SG (311), CAG (306), IM (300), e DYS (303). Inoltre, per un totale di 139 CV sia identificato dallo screening basale o durante il periodo di follow-up sono stati arruolati. Dopo genotipizzata nelle selezionati 1.359 soggetti, 29 dei quali sono stati esclusi per la bassa concentrazione di DNA, in seguito, per un totale di 1.330 soggetti sono stati infine analizzati in questo studio. Tra questi, 766 soggetti che hanno completato il follow-up tra le braccia placebo dei due coorti sono stati selezionati per valutare l'associazione tra polimorfismi genetici di Nod1
o NOD2
e l'evoluzione di H
. pylori
lesioni gastriche -associated (Figura 1). Lo studio è stato approvato dal Consiglio di Peking University Cancer Hospital Institutional Review e tutti i soggetti hanno firmato un consenso informato.

raccolta di campioni di sangue e il DNA di preparazione

Un campione di sangue a 5 mL raccolti da ciascun soggetto è stato permesso di coagulare per 30 a 40 minuti a temperatura ambiente e poi centrifugata a 965 g per 15 minuti. Il siero ottenuto è stato separato in fiale. Il coagulo e siero sono stati immediatamente congelati a -20 ° C e conservati in un congelatore C -70 °. Alto peso molecolare DNA genomico è stato isolato da coagulo di sangue per la digestione e fenolo-cloroformio estrazione standard di proteinasi-K dal campione di sangue.

Helicobacter pylori
determinazione

H
. pylori
stato è stato determinato da enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) al basale e da ^{13C-urea breath test ( 13C-UBT) dopo l'anti- H
. pylori
trattamento per la coorte I e dell'intera coorte II. Dettagli di H
. pylori
dosaggio degli anticorpi sono stati descritti in precedenza [25]. In breve, il siero anti- H
. livelli di pylori
IgG e IgA sono stati misurati separatamente in doppio con procedure ELISA. Controllo di Qualità sono stati dosati alla Vanderbilt University, Nashville, TN. Un individuo è stato considerato positivo per H
. pylori
infezione se la densità ottica media sia per l'IgG o IgA > 1,0, un valore di cut-off sulla base di H
. pylori
persone negative e i sieri di riferimento.}

Per i soggetti da Cohort II, H
. pylori
stato è stato determinato da ^{13C-UBT al basale nel 2002. I dettagli del 13C-UBT sono stati descritti in pubblicazioni precedenti [26]. In breve, dopo i campioni di base di espirata CO _{2 collezione, partecipante è stato poi chiesto di bere 20 ml di acqua con una pillola di 80 mg 13C-urea (min. 99% atomo 13C). Espirata CO 2 è stato raccolto in tubi di campionamento di 30 minuti più tardi. 13CO 2 valori sono stati determinati dai uno spettrometro di massa rapporto isotopico del gas, e qualsiasi concentrazione di 13CO 2 a 30 min che ha superato la concentrazione basale di oltre quattro parti per 1.000 (> 0.4 %) è stato considerato come un risultato positivo.
selezione}}

TagSNPs e genotipizzazione

TagSNPs per il Nod1
e NOD2
geni sono stati selezionati dal set designable SNP di comuni con una frequenza dell'allele minore (MAF) oltre 0,05 genotipizzati nelle cinese Han (CHB) campioni di popolazione del Progetto HapMap (HapMap dati Rel 27 PhaseII + III, Feb09, su NCBI B36 assemblaggio, dbSNP B126). L'applicazione software Haploview versione 4.2 (disponibile all'indirizzo: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) con linkage disequilibrium due a due (LD) di r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs per Nod1
e 9 tagSNPs per NOD2
) sono stati inizialmente arruolati nello studio pilota, che coperto l'intero gene e l'estensione 5k bp a 5'-accompagnamento e 3'-di accompagnamento. per la progettazione o di Hardy-Weinberg ragioni, 2 tagSPNs (rs2709800 e rs2907749) catturando 28 di 47 (59,5%) SNP di Nod1
, e 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 e rs7205423) catturando 18 su 24 (75,0%) SNPs di NOD2
sono stati arruolati in ultima analisi (S1 tabella).}

i genotipi sono stati eseguiti da KPS Biotechnology Co., Ltd (Pechino, Cina) dal sistema Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, USA). Un totale di 10 ng DNA genomico isolato dai linfociti del sangue periferico di ogni materie di studio è stato utilizzato per la genotipizzazione. test duplicati sono stati eseguiti nel 5% dei campioni che guadagnano un tasso di concordanza del 100%. inneschi di genotipizzazione di tutti i sette SNP sono stati presentati in S2 tabella.

metodi statistici

la Pearson χ
^{2 test è stato applicato per confrontare la distribuzione di genere, abitudine al fumo, H
. pylori
infezione tra diverse lesioni gastriche o gruppi di evoluzione, mentre Kruskal-Wallis o test di Wilcoxon è stato utilizzato in differenze di età test. L'equilibrio di Hardy-Weinberg della distribuzione del genotipo è stato testato dalla bontà di adattamento χ
2 prova di gruppo di riferimento (soggetti SG). Lo stato di evoluzione delle lesioni gastriche per ogni soggetto è stato classificato in gruppo progressione, nessun gruppo modifica o la regressione gruppo come descritto in precedenza in base alle sue modifiche diagnosi istopatologica globali oltre al basale e il punto finale [27].}

odds ratio (OR ) e il 95% intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati dalla regressione logistica per valutare i rischi di lesioni gastriche o evoluzione associati SNP così come genera- H
. pylori
effetti congiunti di regolazione per i potenziali confondenti. Moltiplicativo gene- H
. pylori
interazioni sono stati misurati includendo principali variabili effetti e le loro condizioni di prodotto del modello di regressione logistica con i test del rapporto di verosimiglianza. E additivo gene- H
. pylori
interazioni sono state valutate dalla stima della varianza approssimativa con indice sinergia e IC al 95% [28]. Un valore di P
< 0.05 è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state condotte da un software Statistical Analysis System (versione 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Risultati

Un totale di 1.330 soggetti (727 maschi e 603 femmine) con media all'età di 48,54 ± 8,69 anni al basale sono stati arruolati in questo studio, tra cui 297 soggetti con SG, 299 con CAG, 300 con IM, 302 con DYS e 132 con GC, rispettivamente. Di 766 soggetti con dati di follow-up, 240 erano progressione, 194 erano regressione e 332 rimasero nessun cambiamento. Le distribuzioni di età, sesso, fumo e H
. pylori
stato di infezione erano significativamente differenti all'interno dei gruppi delle lesioni gastriche ( P
< 0,01). L'età media dei casi di CG era più vecchio rispetto ai controlli SG (53.83 ± 9.89 vs 47.56 ± 8.32), e le proporzioni di sesso maschile (76.52% contro 58.25%), il fumo (62.12% contro 44.44%) e H
. pylori
infezione (76.52% contro 32.66%) erano più elevati nei GC in contrasto con SGS. Per la progettazione di coorte, solo H
. pylori
stato di infezione ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi di evoluzione. Informazioni dettagliate circa i soggetti è stato elencato nella tabella 1.

Le associazioni tra le sette tagSNPs di Nod1
(rs2709800 e rs2907749) e NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 e rs7205423) con rischi di GC e dei suoi precursori sono stati valutati da incondizionata modello di regressione logistica aggiustamento per età, sesso, fumo, e H
. pylori
stato infettivo. Prendendo gruppo SG come riferimento, i rischi per le lesioni precancerose e GC sono stati negativamente correlati con Nod1
allele rs2709800 G, anche se solo il genotipo TG in soggetti IM ha raggiunto la significatività statistica (OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92) . Per NOD2
, rs718226 AG genotipo (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) o in combinazione genotipo AG + GG è stato associato con il rischio di GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . L'allele G di rs718226 era anche associato con il rischio di lesioni gastriche pre-cancerose, tuttavia, la significatività statistica è stata osservata solo nel gruppo DYS. I soggetti che trasportano il genotipo AG sperimentato un rischio 2,79 volte maggiore di DYS (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55), e per i soggetti con genotipo GG o portatori dell'allele G, il rischio di DYS era 3,33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38-13,60) o 1.96 (OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,17) volte superiore rispetto ai controlli, rispettivamente. (Tabella 2)

Abbiamo inoltre valutato i potenziali effetti congiunti o interazioni tra il Nod1
rs2709800 o NOD2
rs718226 e H
. pylori
infezione sul rischio di lesioni gastriche (Tabella 3). Dal momento che Nod1
allele rs2709800 G è stato trovato associato ad una diminuzione dei rischi di lesioni gastriche, abbiamo preso H
. pylori
soggetti SG negativi che trasportano TG o GG genotipo come riferimento. I rischi di lesioni gastriche sono stati significativamente elevati nei soggetti con genotipo TT e H
. pylori
infezione, gli OR erano 2,71 (IC 95%: 1,27-5,78) per CAG, 11.06 (95% CI: 5,31-23,06) per IM, 8.16 (95% CI: 3,92-16,96) per DYS e ha raggiunto 11.38 (95% CI: 4,04-32,06) per GC, rispettivamente. Allo stesso modo, il confronto con NOD2
rs718226 AA genotipo e H
. pylori
soggetti negativi, H
. pylori
infettati portatori dell'allele G hanno sperimentato più di 20 pieghe rischi più elevati per DYS (OR: 25.23; 95% CI: 11,37-55,59) e GC (OR: 29.66; 95% CI: 11,18-78,69). Una interazione additiva tra NOD2
allele rs718226 G e H
. pylori
è stato trovato per DYS o GC, con indice di sinergia di 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) o 3,99 (95% CI: 1,55-10,22), rispettivamente,

In base. rischio di progressione o la regressione con i sette tagSNPs confrontato in modo indipendente senza progressione (nessun cambiamento e di regressione) o nessuna regressione sono stati rilevati (nessun cambiamento e progressione) soggetti. Come mostrato nella Tabella 4, aggiustamento per età, sesso, fumo, H
. pylori
lo stato, e la patologia di base, NOD2
rs2111235 e rs7205423 sono stati associati con il rischio di progressione. I soggetti che trasportano rs2111235 TC genotipo (OR: 0,64; 95% CI: 0,44-0,92) o C allele (OR: 0,71; 95% CI: 0,50-,99), e soggetti con genotipo rs7205423 CG (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) sono diminuiti i rischi di progressione. Tuttavia, è stata trovata alcuna associazione tra questi tagSNPs con regressione.

I rischi di progressione relativi ai due SNP sono stati ulteriormente esaminati con stratificazione per la patologia di base o H
. pylori
stato infettivo. Da alcuni soggetti erano SG (N = 55) in questo studio di coorte, e solo 6 su 144 soggetti DYS fine progredito, abbiamo studiato le correlazioni tra tagSNPs e rischi di progressione in CAG e IM strati. Nel gruppo CAG, a confronto con NOD2
rs2111235 TT genotipo, il rischio di progressione era circa la metà è diminuita in soggetti con genotipo TC (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) o C allele (OR: 0.58; 95% CI: ,35-0,90). Il rischio di progressione è stato affrontato solo in H
. pylori
gruppo positivo. In H
. pylori
soggetti positivi, NOD2
rs2111235 C allele (TC + ​​CC) e NOD2
rs7205423 G allele (CG + GG) sono stati associati con una diminuzione del rischio di progressione, gli OR erano 0,52 (IC 95%: 0,32-0,83) per rs2111235 e 0,56 (95% CI: 0,35-0,89). per rs7205423, rispettivamente (Tabella 5)

Discussione

In questo studio basato sulla popolazione, abbiamo studiato l'associazione tra un gruppo di sette tagSNPs in Nod1
e NOD2
geni con i rischi di GC e lesioni gastriche precancerose e la loro evoluzione. Per la nostra migliore conoscenza, questo è il primo studio ad esplorare l'impatto dei polimorfismi genetici di geni NLR sul rischio di lesioni gastriche e l'evoluzione delle lesioni gastriche in una popolazione cinese ad alto rischio di GC.

Nod1 e NOD2 espressi in epiteliali e cellule presentanti l'antigene riconoscere peptidi peptidoglicano-derivato specifico [29, 30], può essere cruciale in H
. pylori
processi relativi di infiammazione e cancerogenesi [15, 18, 31-33]. Nel corso espressione di Nod1 e NOD2 sono stati trovati in linee cellulari umane sfidati con H
. pylori
CAG ceppi PAI-positivi [34, 35]. attivazione Nod1 potrebbe essere essenziale per l'induzione di entrambi NF-kB e AP-1 attivazione durante H
. pylori
infezione coinvolgendo in traslocazione di NF-kB e AP-1 complessi al nucleo [18], mentre NOD2 è stato richiesto per l'induzione di infiammazione citochina pro-IL-1β in H
. pylori
cellule infette [36]. Quindi, polimorfismi in questi due geni potrebbero influenzare le conseguenze di H
. pylori
indotta infiammazione cronica e in seguito si riferiscono a rischi di lesioni gastriche.

In questo studio, un introne variante rs2709800 di Nod1
è risultato essere moderatamente associato al rischio di lesioni gastriche. I soggetti con genotipo TG erano a un basso rischio di IM confronto con TT genotipo. Anche se non esistono studi funzionali su questo polimorfismo sono stati segnalati in precedenza, è stato previsto che la variante allele G potrebbe essere correlato al nonsense-mediata mRNA decay (NMD) che può causare bassa espressione di Nod1. Pertanto, i portatori dell'allele G possono essere più probabile in uno stato di bassa espressione Nod1 dopo infettato da H
. pylori
, che può portare a bassa attivazione di NF-kB infiammazione mediata in epiteli gastrico e di conseguenza possono riguardare più basso rischio di lesioni gastriche rispetto portatori dell'allele T. Tuttavia, le associazioni esige di essere convalidati in studi funzionali. A rs2075820 variante nonsynonymous nome (E266K) in Nod1
gene è stato inizialmente rilevati nel nostro studio pilota. Tuttavia, come è stato osservato alcun significato statistico, è stata esclusa per ulteriori indagini in questo studio.

Anche se diverse varianti funzionali a NOD2
come rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), e rs2066847 (L1007insC) sono stati studiati in caucasico popolazione [19-21], questi SNP sono stati segnalati monomorfico nella popolazione cinese nel database HapMap. Nel nostro studio, abbiamo applicato una strategia tagSNP che copre l'intera sequenza di NOD2
e abbiamo trovato rs718226 AG o GG genotipo associato ad un aumentato rischio di GC o DYS. Il rs718226 situato in 3 'nei pressi di regione di NOD2
, probabilmente partecipato a regolazione post trascrizione. Ulteriori studi dovrebbero essere condotti per rivelare la rilevanza funzionale.

In considerazione della rilevanza potenzialmente funzionale tra Nod1
o NOD2
e H
. pylori
infezione [29], eravamo interessati a possibili interazioni ed effetto congiunto tra Nod1
o NOD2
polimorfismo e H
anche. pylori
infezione. Abbiamo osservato significativi effetti congiunti di H
. pylori
e Nod1
rs2709800 o NOD2
rs718226 sul rischio di lesioni gastriche e una interazione additiva tra NOD2
rs718226 e H
. pylori
infezione. Anche se il meccanismo preciso sul H
. pylori
-associated carcinogenesi non è chiara, può essere ragionevole che questi polimorfismi potrebbero influenzare regolazione post trascrizionale di NOD2, il riconoscimento ligando, o l'attivazione della risposta immunitaria innata [29, 37]. Di conseguenza, un aumento della secrezione di citochine pro-infiammatorie a causa di persistenti H
. pylori
infezione, amplificato l'infiammazione cronica e, infine, hanno contribuito allo sviluppo di GC.

tipo intestinale GC è creduto come un risultato finale di transizione multistadio della mucosa gastrica nel corso degli anni sotto stress infiammazione cronica e CAG è relativamente comune H
. pylori
-associated condizione infiammatoria e possono essere importanti nella carcinogenesi gastrica [38]. In questo studio, NOD2
rs2111235 TC genotipo è stato trovato per diminuire il rischio di progressione in soggetti CAG e in H
. pylori
soggetti infetti. Il rs2111235 è una variante introne e C allele è previsto associato con NMD, che potrebbe diminuire l'espressione di NOD2
e la secrezione di citochine pro-infiammatorie attraverso NF-kB percorso dopo la H
. pylori
infezione. Pertanto, i soggetti CAG con rs2111235 C allele potrebbero avere intensità dell'infiammazione più basso dopo H
. pylori
infezione e minor rischio di progressione.

L'SNP di NOD2
rs7205423 si trova nella regione intergenica tra il NOD2 e
CYLD
gene, un enzima de-ubiquitinating inibendo l'attivazione di NF-kB [39, 40]. Il nostro studio osservato che NOD2
allele rs7205423 G è stata negativamente correlata con il rischio di progressione in H
. pylori
soggetti infetti, che era in linea con un altro studio di confronto tra i casi GC con i comandi in una popolazione cinese [22]. L'allele G di rs7205423 può essere in un sito di splicing [22], sono necessari però ulteriori studi funzionali. Due SNP rs2907749 di nome e rs3135500 sono stati trovati anche di essere associati con il rischio di CG in precedenza [22], ma questi due SNPs non hanno guadagnato una differenza statistica tra GC e controlli nel presente studio. La popolazione di studio selezionato da studio di coorte in una zona ad alto rischio di GC potrebbe contribuire alla differenza. Inoltre, differenze di patogenesi di tipi diffuse e intestinali di GC può essere anche una possibile spiegazione per l'inconsistenza. L'associazione tra rs2907749 e il rischio di GC è stata affrontata solo nei casi tipo diffuso nello studio di Wang [22], mentre la maggior parte dei casi sono stati trovati GC tipo intestinale nei nostri precedenti studi in Linqu County [41]. Di conseguenza, è necessario un altro studio che copre la validazione più casi GC.

Approfittando di lungo termine di coorte follow-up, abbiamo analizzato sistematicamente SNPs in Nod1
e NOD2
associati con il rischio di GC. Questo design studio basato sulla popolazione ha permesso di indagare l'SNP in uno spettro di lesioni gastriche precancerose e di esplorare il rapporto tra i SNP e l'evoluzione delle lesioni gastriche nel processo di sviluppo del GC. Tuttavia, il nostro studio ha anche alcune limitazioni. Perché ci sono stati pochissimi i soggetti con normale mucosa gastrica nella popolazione, abbiamo solo scelto soggetti con SG come controlli che possono causare un'associazione sottovalutato tra SNPs e il rischio di lesioni gastriche. Inoltre, limitando a 132 casi GC rilevati dai nostri coorti precedenti in una zona ad alto rischio di GC aumentato la omogeneità della popolazione in studio. Tuttavia, la piccola dimensione relativa del campione di GC in questo studio richiede uno studio caso-controllo indipendenti tra cui un gruppo di controllo più appropriata così come più casi GC. Allo stesso modo, i soggetti con dati di follow-up di questo studio sono stati selezionati solo dal braccio placebo senza l'intervento, che ha reso indisponibile per analizzare le potenziali interazioni tra i trattamenti, come la supplementazione di aglio e SNP sulla progressione delle lesioni gastriche. Inoltre, come abbiamo preso la strategia SNP codifica, la rilevanza funzionale dei polimorfismi recentemente identificate tra cui NOD2
rs718226, rs2111235 e rs7205423 sulla H
. pylori
-associated carcinogenesi gastrica è limitata e deve essere ulteriormente chiarita.

In sintesi, in questo studio basato sulla popolazione che abbiamo trovato Nod1
rs2709800 e NOD2
rs718226 sono stati associati con il rischio di lesioni precancerose gastrica o GC. Inoltre, significativa interazione tra additivo NOD2
rs718226 e H
. pylori
è stato osservato, suggerendo che i fattori genetici e ambientali contribuiscono alla eziologia della GC insieme. Il nostro studio ha anche trovato due SNPs in NOD2
(rs2111235 e rs7205423) sono stati correlati con il rischio di progressione di lesioni gastriche, in particolare in H
. pylori
popolazione infetta, indicando questi SNP potrebbero servire come potenziali marcatori di rischio in pratiche di prevenzione GC. Ulteriori studi in un campione più ampio insieme a studi funzionali sono garantiti per confermare questi risultati.

Informazioni di supporto
Tabella S1. Tag e catturati SNPs nei geni Nod1 e NOD2
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Table. primer genotipizzazione di SNPs in geni Nod1 e NOD2
doi: 10.1371. /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: ATOH1 può regolare la tumorigenicità delle cellule cancro gastrico inducendo la differenziazione delle cellule staminali del cancro
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