PLoS ONE: Aktivieren Transcription Factor 4 Verleiht ein Multidrug-Resistenz Phänotyps Magenkrebszellen durch Trans von SIRT1 Expression

Abstrakt

Hintergrund

Multiresistenz (MDR) bei Magenkrebs bleibt eine große Herausforderung für die klinische Behandlung. Die Aktivierung Transkriptionsfaktor 4 (ATF4) ist ein Stressantwort-Gen in Homöostase und Zellschutz beteiligt. Allerdings bleibt die Expression und Funktion von ATF4 bei Magenkrebs MDR unbekannt. In dieser Studie untersuchen wir, ob ATF4 eine Rolle bei Magenkrebs MDR und seine möglichen Mechanismen spielen.

Methodik /wesentlichen Ergebnisse

Wir haben gezeigt, dass ATF4 Überexpression des MDR-Phänotyp zu Magenkrebszellen confered, während Zuschlag von ATF4 in der MDR-Varianten Wieder Sensibilisierung induziert. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass die NAD ^{+ - abhängige SIRT1 Histon-Deacetylase wurde ATF4-induzierte MDR Wirkung im Magen-Krebszellen, die für. Wir haben gezeigt, dass ATF4 MDR erleichtert in Magenkrebszellen durch direkte Bindung an den SIRT1-Promotor, was zu SIRT1 Hochregulierung. Bezeichnenderweise Hemmung von SIRT1 und Videos small interfering RNA (siRNA) oder eines spezifischen Inhibitors (EX-527) wieder eingeführt therapeutische Empfindlichkeit. Auch eine erhöhte Bcl-2 /Bax-Verhältnis und MDR1-Expressionsniveau wurden in ATF4-überexprimierenden Zellen gefunden.}

Schlussfolgerungen /Bedeutung

Wir haben gezeigt, dass ATF4 eine zentrale Rolle bei der Regulation des MDR hatte bei Magenkrebs-Zellen in Reaktion auf Chemotherapie und diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ATF4 Targeting therapeutischen Widerstand bei Magenkrebs lindern könnte

Citation:. Zhu H, Xia L, Zhang Y, Wang H, Xu W, Hu H, et al. (2012) Aktivieren Transcription Factor 4 Verleiht ein Multidrug-Resistenz Phänotyps Magenkrebszellen durch Trans von SIRT1 Expression. PLoS ONE 7 (2): e31431. doi: 10.1371 /journal.pone.0031431

Editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 5. September 2011; Akzeptiert: 8. Januar 2012; Veröffentlicht: 17. Februar 2012

Copyright: © 2012 Zhu et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Studie die chinesische Postdoctoral Science Foundation (NO.20100471776), der National Key und Grundlagenforschung Development Program von China wurde durch die kombinierte Zuschüsse von der National Natural Science Foundation of China (NO.81090270, NO.81090273 und NO.81000864) unterstützt, ( NR. 2010CB529302) und die National Municipal Science and Technology Project (2009ZX09103-667 und 2009ZX09301-009-RC06). Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

multi~~POS=TRUNC ist in der Regel die Hauptursache für das Scheitern der Chemotherapie gegen bösartige Tumoren, einschließlich Magenkrebs [1] .Die Begriff multidrug resistance ist klassisch verwendet, um eine Resistenz-Phänotyp zu definieren, in denen Zellen mit nicht zu verschiedenen Drogen gleichzeitig resistent offensichtliche strukturelle Ähnlichkeit und mit verschiedenen zellulären Ziele [2]. MDR tritt häufiger mit neuartigen Medikamenten, die nach ihrer ersten Anwendung in der Krebsbehandlung an Bedeutung Wirksamkeit haben. Die klinische Brauchbarkeit von mehreren Drogen wird sowohl von natürlichen und erworbenen Resistenz von Tumorzellen beschränkt, die fast immer multifaktoriellen Natur ist [3]. Die Faktoren, die Arzneimittelempfindlichkeit beeinflussen können, zählen: beschleunigte Arzneimittel Ausström, Drogen Aktivierung und Inaktivierung, Veränderungen in der Wirkstoff-Target, DNA-Methylierung, die Verarbeitung von Medikamenten-induzierte Schäden und Umgehung der Apoptose [4]

Magenkrebs. ist relativ unempfindlich gegenüber Chemotherapeutika. Die MDR-Mechanismen in Magenkrebszellen wurden in unserem Labor und an anderer Stelle [1], [4], [5], doch haben sie im Großen und Ganzen untersucht nicht vollständig aufgeklärt worden, was darauf hinweist, dass andere unbekannte Moleküle oder Bahnen können in der Entwicklung beteiligt sein MDR.

in Säugetierzellen eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor 2 α-Untereinheit (eIF2a) wird von verschiedenen eIF2a Kinasen in Reaktion auf verschiedene Stresssignale, einschließlich Anoxie /Hypoxie, endoplasmatischen Retikulum Stress, Aminosäure-Deprivation phosphoryliert und oxidative Stress. Diese Phosphorylierung führt zu einer raschen Abnahme der globalen Proteinbiosynthese gleichzeitig mit der Induktion von translatorischen Expression von Genen, einschließlich ATF4
, die Zellschäden von Stress lindern Funktion auf [6], [7]. Obwohl ATF4 eine pro-apoptotische Rolle unter den Bedingungen einer schweren oder lang anhalt Stress spielen kann, ist ATF4
ein potenter Stress-responsive Gen gedacht, um eine schützende Rolle spielen, indem sie regulieren zelluläre Anpassung an widrige Umstände in der integrierten Stressantwort ( ISR) [8], [9], [10]. Vor kurzem Überexpression von ATF4 berichtet wurde in einer großen Vielzahl von Tumoren prominent sein, und die Tumorzellen gegen multiple Spannungen sowie eine Reihe von Krebs therapeutische Mittel [11], [12], [13], [14] zu schützen, [15], [16], [17]. Die möglichen Mechanismen, die für diesen Schutz sind Autophagie Induktion, die Förderung von DNA-Schäden zu reparieren, und Hochregulation der intrazellulären Glutathion [12], [13], [14], [17]. Allerdings bleibt die Expression und Funktion von ATF4 bei Magenkrebs MDR unbekannt.

In dieser Studie haben wir berichtet, dass ATF4 war signifikant im MDR Reaktion von Magenkrebszellen im Vergleich mit der elterlichen Kontrollzellen hochreguliert. Knockdown von ATF4 Videos siRNA deutlich Zellen mit MDR zu einer Vielzahl von chemotherapeutischen Mitteln sensibilisiert, während Hochregulierung von ATF4 in SGC7901 und AGS-Zellen gemacht sie resistent Multidrug. Wir zeigten auch, dass ATF4 Magenkrebs MDR teilweise durch oben-Regulation der Expression von SIRT1 gefördert. Und SIRT1 Hemmung könnte teilweise Umkehr der Magenkrebs MDR-Phänotyp vermittelt durch ATF4. Diese Daten legen nahe, dass Targeting ATF4 eine neue therapeutische Option zur Verfügung stellen können klinische Magenkrebs zum Umkehren MDR.

Ergebnisse

• PLoS ONE: Genetische Empfänglichkeit auf CagA-Interacting Moleküle und Gen-Umwelt-Interaktion mit Phytoöstrogene: Ein mutmaßlicher Risikofaktor für Magen Cancer
• PLoS ONE: S100A6 Protein negativ Reguliert CacyBP /SIP-vermittelte Hemmung der Magenkrebs-Zellproliferation und Tumorigenesis