PLOS NËMMEN: Prognostic Bedeitung vun Mir-181b an Mir-21 zu Gastric Cancer kennen Traité mat S-1 /Oxaliplatin oder Doxifluridine /Oxaliplatin

Wat VerfÜgung

Background VerfÜgung

D'Zil vun dëser Etude ass d'Effikacitéit vun der S-1 /Oxaliplatin vs. Doxifluridine /Oxaliplatin regimen ze diskutéieren an miRNAs als potentiell prognostic biomarkers zu gastric Kriibs Patienten z'identifizéieren. Den Ausdrock vun Kandidat miRNAs war vun fofzeg-fënnef spéiden Etapp gastric Kriibs FFPE uplanzen laachen VerfÜgung

hun Design VerfÜgung

Gastric Kriibs Patienten mat KPS &plain. 70 fir de Prozess rekrutéiert goufen. D'Kontroll Grupp war mat 400 mg /zweemol /Dag Doxifluridine behandelt plus i.v. VerfÜgung mat Oxaliplatin um 130 mg /m 2 /éischten Dag /4 Woch Zyklus. Déi Testen Grupp war mat S-1 op 40 mg /zweemol /Dag /4 Woch Zyklus plus i.v behandelt. VerfÜgung mat Oxaliplatin um 130 mg /m 2 /éischten Dag /4 Woch Zyklus. Total RNAs sech aus normal an gastric entholl uplanzen ofgebaut. Den Niveau vun miRNAs sech mat real Zäit qRT-Hinnen alleguer Ausdrock Analyse zum laachen. VerfÜgung

Resultater VerfÜgung

D'gesamt Zil Äntwert Tarif (CR + PR) vun der S-1 /Oxaliplatin behandelt Patienten war 33,3% (CR + PR) vs. VerfÜgung 17,6% (CR + PR) mat Doxifluridine /Oxaliplatin fir fortgeschratt Etapp gastric Kriibs Patienten. D'Moyenne globale Iwwerliewe fir Patiente mat S-1 behandelt /war Oxaliplatin 7,80 Mount vs. 7.30 Mount mat Patienten mat Doxifluridine /Oxaliplatin behandelt. Den Ausdrock vun Mir-181b ( P VerfÜgung = 0.022) an Mir-21 ( P VerfÜgung = 0.0029) war an gastric erhéijen Verglach zu normal gastric Stoffer vill overexpressed. Kaplan-Meier Iwwerliewe Analyse Teamchef nidderegen Niveau vum Mir-21 Ausdrock (Log Geleeënheet Test, iwwerschloen Verhältnis: 0,17, CI = 0.06-0.45; P VerfÜgung = 0.0004) an Mir-181b (Log Geleeënheet Test, iwwerschloen Verhältnis:. 0,37, CI = 0.16-0.87; P VerfÜgung = 0.018) mat globale Iwwerliewe besser Patient ass enk verbonne si fir souwuel S-1 an Doxifluridine baséiert regimens VerfÜgung

Conclusioun VerfÜgung

kennen mat S-1 behandelt /hat Oxaliplatin eng besser Äntwert wéi mat Doxifluridine /Oxaliplatin behandelt deenen. Mir-21 an Mir-181b Emprise groussen Potential wéi prognostic biomarkers am spéiden Etapp gastric Kriibs VerfÜgung

Fro:. Jiang J, Zheng X, Xu X, Zhou Q, Yan H, Zhang X, et al. (2011) Prognostic Bedeitung vun Mir-181b an Mir-21 zu Gastric Cancer kennen Traité mat S-1 /Oxaliplatin oder Doxifluridine /Oxaliplatin. PLoS NËMMEN 6 (8): e23271. Doi: 10.1371 /journal.pone.0023271 VerfÜgung

Redakter: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institut, Vereenegt Staate vun Amerika VerfÜgung

Arnaque: Mee 19, 2011; Akzeptéiert: 10 Juli, 2011; Publizéiert: 18. August 2011 zu

Copyright: © 2011 Jiang et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung

Funding:. Dëst Fuerschung Projet gouf vun der National Natural Science Foundation of China (30950022 an 30972703) an Society Entwecklung Pläng, Chiffer vu Wëssenschaft an Technologie Changzhou (BS20092019) ënnerstëtzt. D'funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisioun, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft ze publizéieren VerfÜgung

Wettsträit Interessen:.. D'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung

Aféierung VerfÜgung

Gastric Kriibs bleift ee vun de stäerkste heefegste Form vu Kriibs weltwäit mat ronn 870.000 nei Fäll an 650.000 Doudesfäll pro Joer. Gastric Kriibs ass eent vun de meescht genannten Grenn vun Kriibs Doud an China [1]. Déi fréi Medeziner erkennen gastric Kriibs manner wéi 15%, a ronn 85% Fäll goufen gastric Kriibs fortgeschratt [2]. D'Moyenne veruerteelt Taux vun gastric Kriibs an China ass iwwer 26% fir d'männlech a 15% fir déi weiblech. Gastric Kriibs ass eng zimlech komplex an Déift Stéierungen a villen Faktoren wahrscheinlech Féierung fir d'Entwécklung vun der Krankheet. Epigenetics spillt eng Schlësselroll an gastric Kriibs Entwécklung an Opriichte Beweiser zougedréckt dass Net-coding miRNAs sinn eent vun de grousse Bäitrag zu gastric Kriibs. VerfÜgung

miRNAs eng Klass vu klenge noncoding RNS vun 20-22 nucleotides laang sinn, déi vun der RNase III Aktivitéit Dicer (DICER1) an miRNA duplexes sinn aus grouss Pre-miRNAs Filteren [3]. Ee staarkt vun dëser duplex Mataarbechter mat der RNS-entschlof silencing komplex (RISC), wobäi déi aner staarkt allgemeng vun bewosst nucleases deforméiert ass [3]. D'miRNA-RISC komplex Photo'en ze bestëmmter mRNA Ziler, fir respektiv Repressioun oder Rëss vun dësen mRNAs Haaptfiguren. Sou, well miRNAs FAQ Ausdrock vun RNS ofgeschnidden doran, mRNA Iwwersetzung inhibiting, an an e puer Fäll, Transkriptiouns betrëfft. Obwuel miRNA-mediated existeiert mRNA ofgeschnidden an Mamendéieren, sinn déi meescht mammalian miRNAs Gedanken ze viséieren Gentherapie Ausdrock um respektiv Niveau [4], [5], [6] via bruëcht huel-Mariage zu der 3'-untranslated Regiounen (3 'géint -UTRs) vun hirem Ziel mRNAs. Dës Form vun respektiv Regulatioun stellt d'Zell mat enger méi preziser, direkt an Energie-efficace Manéier vun den Ausdrock vun enger bestëmmter FAQ kontroléieren [7] wéi et rapid Ännerungen am FAQ Synthes ouni iwwerschësseg transcriptional Aktivéierung a Kierzunge Schrëtt an mRNA Veraarbechtung induces. Zousätzlech huet respektiv Kontroll vun der Gentherapie Ausdrock de Virdeel vun erhale Reversibelen Wiesen, an spréngt fir verschidde Logik der Zell mat grousser Flexibilitéit ëmzesetzen. VerfÜgung

Fluoropyrimidine baséiert Chimiotherapie goen (zB S-1 /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin) bleift wéi eng grouss Behandlung Optioun fir fortgeschratt gastric Kriibs Patienten. Virdrun Studien hunn eng Zuel vun miRNAs verbonne mat chemoresistance bis 5-FU an S1 baséiert Therapie zu colorectal Kriibs [8], [9] entdeckt, [10], [11], [12], [13]. S-1 ass eng Verfilmung mëndlech dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) inhibitory fluoropyrimidine (DIF) baséiert op engem biochemical modulation vun 5-fluorouracil (5-FU); S-1 enthält tegafur (FF) an zwou Zorte vun Aktivitéit inhibitor, 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (CDHP) an KaliumiodidPëlle oxonate (Oxo) vun engem Dokter Verhältnis vun 1:0.4:1. Doxifluridine ass eng ADR fluoropyrimidine an ass bis 5-fluorouracil vun uridine phosphorylase ausgeléist, déi méi héich an malignant Zellen ausgedréckt gëtt. Eng Zuel vun Rapporten hunn d'Wichtegkeet vun miRNAs zu gastric Kriibs [14], [15], huet [16], [17]. Mä am Moment gëtt et keen Etude op miRNAs Zesummenhang mat flupyrimidine baséiert Chimiotherapie Behandlung. Et ass eng dréngend néideg prognostic biomarkers entdecken d'Medeziner Gestioun vun fortgeschratt gastric Kriibs ze hëllefen, wéi dës Patienten déieren wäert hëllefen, deen Iwwerliewe Virdeel aus der Behandlung hun gëtt, déi toxicity fir Net-datt verhënneren, an d'Gesondheetswiesen Käschte fir Patiente reduzéieren. VerfÜgung

Obwuel verschidde miRNA profiling Studien gemellt goufen d'Wichtegkeet vun miRNA zu gastric Kriibs opgedeckt mat Impakt op Zell Zyklus Kontroll, apoptosis, entholl Invasioun an Metastasen [14], [17], de Moment do ass kee Rapport un Link miRNA mat chemotherapeutic Traitementer mat S-1 /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin. An dëser Etude, ermëttelen mir systematesch d'Relatioun vun ausgewielt Kandidat miRNAs (zB Mir-21, Mir-181b, Mir-192, Mir-140, loosse-7g) am Sënn vun hire Krankheete Déngscht vun gastric Kriibs benotzt Archivmaterial FFPE gastric Kriibs uplanzen . Dës miRNAs gewiescht virdrun Rapport mat fluoropyrimidine baséiert chemoresistance zu colorectal Kriibs verbonne ginn [9], [10], [11], [12], [13]. Pre-Chimiotherapie Echantillon vun der S-1 /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin zu fortgeschratt gastric Kriibs gewielt goufen. Mir hu virdru bewisen, dass miRNAs zimlech stabil sinn an FFPE Echantillonen an et ass ideal fir uweist Entdeckung [18]. Patienten behandelt mat S-1 /hat Oxaliplatin eng besser Äntwert wéi Doxifluridine /Oxaliplatin. Mä, et gëtt keen Ënnerscheed zu Iwwerliewe globale Patient d'. Mir entdeckt, datt Mir-21 an Mir-181b vill mat Resultat gastric Kriibs verbonne si mat S-1 /Oxaliplatin baséiert Chimiotherapie goen. Fir eis beschte Wëssen, ass dat déi éischt Rapport d'prognostic Bedeitung vun miRNAs zu gastric Kriibs ze S-1 /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin Behandlung wëssenschaftlech beweisen. Mir-21 an Mir-181b Emprise groussen Potential wéi prognostic biomarkers am spéiden gastric Kriibs Etapp. VerfÜgung

Method VerfÜgung

kennen an Echantillon VerfÜgung

Séminairen Prouf cohorts fir dës Etude benotzt goufen guttgeheescht vun der Institutioun Kritik Verwaltungsrot vun Drëtte laizistesch Hospital vun Soochow Universitéit. Paraffin Bleck wouvun formalin-fix uplanzen vun Stoffer (FFPE) goufen aus der Archivmaterial Kollektiounen vun de Chiffer vu wirklech opkaf, an fir spéider RNS Extraktioun benotzt. De Charakter vun deene Patienten sinn an Table dës 1. VerfÜgung

RNS Isolatioun VerfÜgung

Ausschöpfung Archivmaterial FFPE Stoffer, trennen Beräicher staark entholl an normal gastric epithelium sech mat den entspriechende Hematoxylin identifizéiert an Eosin Kierchefënster Rubriken an Placken 1,5 mm Duerchmiesser an 2 mm an Längt (ronn 0,005 g) sech Moossen ofgebaut. Duerno goufen d'Echantillonen mat deparaffinization behandelt, hydration, proteinase K, an schlussendlech total RNAs huet andems der TRIZOL reagent (Invitrogen, CA, USA) [18] isoléiert. VerfÜgung

Real Zäit qRT-Hinnen alleguer Analyse vun miRNA VerfÜgung Ausdrock

der Mir-21, Mir-140, loosse-7g, Mir-181b, Mir-200c, Mir-192 spezifesch primers an d'intern Kontroll RNU44 Gentherapie sech am Laaf vun Obwuel Biosystems (CA, USA). cDNA Synthes war vun der Héich- Kapazitéit cDNA Synthes Kit (Obwuel Biosystems) mat miRNA spezifesch primers gesuergt. Real Zäit grouss RT-Hinnen alleguer (qRT-Hinnen alleguer) ass op eng Obwuel Biosystems 7500 Real Zäit System (Abi 7500HT Instrument) mat miRNA spezifesch primers vun TaqMan Gene Expression Assay duerchgefouert. Ausdrock vun miRNAs Wäerter war no der intern RNU44 Kontroll normalized, an der famill Ausdrock Wäerter opgezeechent goufen. VerfÜgung

statistique Analys VerfÜgung

All statistesch Analyse war 5.0 benotzt GraphPad Prism Software gesuergt. Gene Ausdrock ΔCt Wäerter vun miRNAs aus all Prouf huet déi norméierend berechent no intern Kontroll RNU44 Ausdrock, a relativ quantification Wäerter waren opgezeechent. D'Ënnerscheeder tëschent entholl an normal Stoffer sech duerch Wilcoxon reagéiert-Puer Test analyséiert. A Kaplan-Meier Iwwerliewe Kéier war entsteet duerch eng Cox proportional Risikoe Réckgang Analyse leeschtungsfäeg den Ausdrock Niveau vum Mir-21 an Mir-181b mat Iwwerliewe Tarif ze diskutéieren. Statistique Bedeitung war ageriicht zu P VerfÜgung &Si besteet;. 0,05 an all Test VerfÜgung

Resultater an Diskussioun VerfÜgung

enorm Zomm vun Efforten op entdecken predictive an prognostic biomarkers fir gastric do gewiescht Kriibs [19]. Wéinst der Krankheet Komplizitéit vun gastric Kriibs, bleift et nach eng grouss Erausfuerderung Medeziner nëtzlech biomarkers z'identifizéieren. Mat der Unerkennung vun de groussen Impakt vun miRNAs op Multi Ziler a Weeër, ass et vun eisem Interessi eng nei Klass vu predictive an prognostic biomarkers zu gastric Kriibs ze identifizéieren baséiert op miRNAs. Et gi verschidde Virdeeler vun benotzt miRNAs als uweist zu mRNA Verglach wéi miRNAs breet reglementaresche Funktioun hunn, kléng Zuelen a besser Stabilitéit an Archivmaterial FFPE Echantillon [18]. Mir Rapport hei dass Ausdrock Niveau vun Mir-181b an Mir-21 sécherlech staark prognostic Facteuren zu fortgeschratt gastric Kriibs Patienten op béide S-1 /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin regimens. D'Séminairen a pathologic Parameter vun gastric Patienten Kriibs behandelt mat Doxifluridine /Oxaliplatin oder S-1 /Oxaliplatin zu Table opgezielt goufen 1. VerfÜgung

Ënnerscheed Ausdrock vun miRNAs zu gastric Kriibs VerfÜgung

Mir engem suergfälteg Zuel vun miRNA Kandidaten déi virdrun gemellt goufen un mat fluoropyrimidine baséiert chemoresistance zu colorectal Kriibs verbonne ginn [9], [10], [11], [12], [13]. Den Ausdrock Niveau vun miRNAs sech via real Zäit qRT-Hinnen alleguer Analyse mat total RNS ofgebaut aus gastric Kriibs FFPE uplanzen an normal gastric Stoffer wéi Kontrollen laachen. Den Ausdrock miRNA Niveauen sech weider intern Kontroll RNU44 normalized. Déi meescht vun de miRNAs (e.g. Mir-140, Mir-200c) mir Ënnerscheed Ausdrock laachen hunn tëscht normal a entholl Stoffer gewisen (Dorënner 1). Den Ausdrock vun enger wichteg miRNA, Mir-200c, war zu gastric Kriibs bedeitend reduzéiert. Mir-200c huet gemellt gi fir direkt verbonne mat cheomosensitivity an epithelial-ze-mesenchymal Transitioun (EMT) [20]. Den Ausdrock vun Mir-181b ( P VerfÜgung = 0.022) an Mir-21 ( P VerfÜgung = 0.0029) war déi wiesentlech zu gastric erhéijen overexpressed Verglach zu normal gastric Stoffer (Dorënner 2). Eis Resultater sinn konsequent mat virdrun Rapporten datt dës miRNAs zu gastric Kriibs dereguléierte sech [21]. VerfÜgung

Association vum Mir-21 an Mir-181b mat Äntwert op S-1 /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin Behandlung regimen

D'gesamt Zil Äntwert Tarif (CR + PR) vun der S-1 /Oxaliplatin war 33,3% (CR + PR) vs. VerfÜgung 17,6% (CR + PR) mat Doxifluridine /Oxaliplatin fir Etapp III an gastric Kriibs Patienten IV. Mir hunn e puer miRNAs ausgewielt, déi mat fluoropyrimidine baséiert chemoresistance vun Colon Kriibs gin verbonne gewise goufen [9], [10], [11], [12], [13] an systematesch evaluéiert hiren Potential Link mat Doxifluridine /Oxaliplatin an S -1 /Oxaliplatin zu gastric Kriibs. Déi niddreg Ausdrock vu Mir-21 ( P VerfÜgung = 0.001) an Mir-181b ( P VerfÜgung = 0.001) sech vill mat der S-1 /Oxaliplatin datt (Table 2) assoziéiert. Dëst ass en héich konsequent mat virdrun Rapport dass Mir-181b Ausdrock mat S1 Behandlung an colorectal Kriibs verbonne war [8]. Et ass confirméiert datt Mir-181b mat Multi Drogenofhängeger Resistenz (fir Premier) assoziéiert gouf duerch gezielt BCL2 [22]. Mat Bezuch op Mir-21, waren eis Resultater konsequent mat engem leschte Rapport, datt Ophiewe vum Mir-21 vun Anti-Mir pancreatic Kriibs Zell Zeilen ze Gemcitabine sensitizes (e fluoropyrimidine Analog) Behandlung [23]. Allerdéngs huet de favorabel Äntwert net Patient d'gesamt Iwwerliewe wéi den Duerchschnëtt globale Iwwerliewe fir Patiente mat S-1 /Oxaliplatin (7.80 Mount) war ähnlech mat Patienten behandelt mat Doxifluridine /Oxaliplatin (7.30 Mount) behandelt Impakt. Dëst ass net aussergewéinlech, well oft Zäit favorabel Äntwert heescht iwwersetze net ze Iwwerliewe profitéieren. VerfÜgung

Mir-21 an Mir-181b sech vill mat Patient d'Iwwerliewe verbonne VerfÜgung

Fir erauszefannen, ob e puer vun dëse miRNAs hunn Potential wéi prognostic uweist zu gastric Kriibs, standing mir Kaplan-Meier Iwwerliewe rop vun Multi Variant Cox Réckgang Analyse mat Iwwerliewe Analyse vum Patient. Kaplan-Meier Iwwerliewe Analyse vun Cox Réckgang Teamchef nidderegen Niveau vum Mir-21 Ausdrock (Log Geleeënheet Test, iwwerschloen Verhältnis: 0,17, CI = 0.06-0.45; P VerfÜgung = 0.0004) an Mir-181b (Log Platz Test, Verhältnis iwwerschloen: 0,37, CI = 0.16-0.87; P VerfÜgung = 0.018) sinn mat globale Iwwerliewe besser Patient ass enk verbonne fir béid S-1 an Doxifluridine baséiert regimens (Dorënner 3). D'Bedeitung vum Mir-21 an Mir-181b an gastric Kriibs betraff vun engem rezenten Rapport ënnerstëtzt, datt d'Ausstralung vum Mir-21 an Mir-181b vun STAT3 vun IL-6 mediated ausgeléist huet. Mir-21 an Mir-181b Akt als epigenetic schalt PTEN an CYLD entholl suppressors inhibit, Virwaat ze iwwerdribblen fir NF-kb Aktivitéit néideg der transforméiert Staat [24] ze erhalen. Mir verroden och, datt d'Ausdrock vun zwou Mir-21 an Mir-181b positiv zu Conditioune vun Ausdrock Wäert op d'statistesch Analyse (Pearson Korrelatioun r = 0,38, P VerfÜgung = 0,018 baséiert verbonnen ass; Spearman Korrelatioun r _{s = 0,38, P VerfÜgung = 0.018). Et ass nawell erdenklech dass Mir-21 an Mir-181b Akt als epigenetic Säitewiessel an Entwécklung gastric Kriibs a vun modulating Schlëssel Zil- entholl suppresser Genen wéi PDCD4, ANP32A an SMARCA4 Genen ze chemoresistance bäidroen [25]. Nik Mir-21 Ausdrock huet an ville entholl Zorte gemellt ginn, d'Wichtegkeet vum Mir-21 als Bona-fide oncogene suggeréiert. Et ass de Bord-21 gemellt war verbonne mat H. pylori VerfÜgung Wonn an gastric Kriibs Entwécklung, suggeréiert datt Mir-21 konnten d'Potential epigenetic Link vun inflammation vun H ginn. pylori VerfÜgung Wonn an entholl Initiatioun vun gastric Kriibs [26]. VerfÜgung}

An Conclusioun, Rapport mer hei fir d'éischte Kéier, dass den Ausdrock vun Mir-181b an Mir-21 mat S-1 verbonne waren /Oxaliplatin an Doxifluridine /Oxaliplatin Behandlung an Patient Iwwerliewensfro. Et ënnerstëtzt weider de Begrëff fir d'Potential Wichtegkeet vum Mir-181b an Mir-21 an Entwécklung gastric Kriibs Krankheet. Et féiert e Fundament fir weider der ennersträicht molekulare Mechanismus vun gastric Kriibs Entwécklung mat Mir-181b an Mir-21, a bis voll validéieren eis Conclusiounen fir déi grouss Kohort, Multi-Zentrum Medeziner Prozess Patienten Équipe entdecken. Mir-181b an Mir-21 kann och Potential hunn als Roman therapeutesch Ziler an gastric Kriibs ze ginn. VerfÜgung

Arbeschterlidder VerfÜgung

Haifeng Deng, Mingyang Lu, Bin Xu, Min Li, Jian Liu, Zhengguang Li an Hongbing Shi gëtt excellent technesch Assistenz. VerfÜgung

• PLOS NËMMEN: Mir-29a bremst Zell Zouhuelen an Induces Zell Cycle Arrest duerch d'Downregulation vun p42.3 zu Mënscherechter Gastric Cancer
• PLOS NËMMEN: Frankräich Profiling vun Submucosal-invasiv Gastric Cancer vun Singular-Opgrond Vergläichend Frankräich Hybridization