PLoS ONE: prognostische Bedeutung der Matrix Metalloproteinase-7 in Magenkrebs Überleben: Eine Meta-Analysis

Abstrakt

Die prognostische Rolle der Matrix-Metalloproteinase-7 in Überleben Magenkrebs weit ausgewertet wurde. Jedoch sind die Ergebnisse umstritten. Wir wollten eine Meta-Analyse zur Einrichtung eine Schlussfolgerung über die prognostische Bedeutung von Metalloproteinase-7 bei Magenkrebs Überleben zu erreichen sowie seine Verbindung mit klinischen Parametern. Wir haben nach gängigen Datenbanken von 1988 bis Oktober 2014 Überleben "Adressierung der prognostischen Effekt von Matrix-Metalloproteinase-7 bei Magenkrebs Patienten, die Peer-Review-Papiere zu sammeln. Die CASP Checkliste wurde für die Qualitätsbeurteilung verwendet. Pooled Hazard Ratio (HR) für das Überleben und die Odds Ratio (OR) für die Assoziation mit ihren 95% Konfidenzintervall (CI) wurden als Zusammenfassung Messungen berücksichtigt. Schließlich 1208 Magenkrebs-Patienten aus neun Studien wurden in der Meta-Analyse eingeschlossen. Die gepoolten HR-Schätzung für das Überleben betrug 2,01 (95% CI = 1,62-2,50, P < 0,001), was eine signifikante schlechter prognostischer Effekt für Matrix-Metalloproteinase-7 angegeben. Sensitivitätsanalyse erfasst keine dominancy für jede Studie. Es wurde kein Publikationsbias nach Egger und Beggs Tests nachgewiesen. Clinicopathological Prüfung ergab, dass höhere Matrix-Metalloproteinase-7-Expression mit tiefer Invasion assoziiert ist (gepoolte OR = 3,20; 95% CI = 1,14-8,96, p = 0,026), höhere TNM-Stadium (gepoolte OR = 3,67; 95% CI = 2,281 bis 5,99; P < 0,001), Lymphknotenmetastasen (gepoolte OR = 2,84; 95% CI = 1,89-4,25; P < 0,001) und Fernmetastasen (gepoolte OR = 3,68; 95% CI = 1,85-7,29; P < 0,001), aber nicht mit histologischen Grad. Diese Meta-Analyse zeigte einen signifikanten schlechter prognostischer Effekt von Matrix-Metalloproteinase-7 bei Magenkrebs Überleben. Zusätzlich wurde sie mit aggressiven Tumor Phänotyp assoziiert

Citation. Soleyman-Jahi S, Nedjat S, Abdirad A, Hoorshad N, Heidari R, Zendehdel K (2015) prognostische Bedeutung der Matrix Metalloproteinase-7 in Magenkrebs Überleben : Eine Meta-Analyse. PLoS ONE 10 (4): e0122316. doi: 10.1371 /journal.pone.0122316

Academic Herausgeber: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-Universität und Universitätsklinikum Düsseldorf, DEUTSCHLAND

Empfangen: 29. Oktober 2014; Akzeptiert: 19. Februar 2015; Veröffentlicht: 28. April 2015

Copyright: © 2015 Soleyman-Jahi et al. Dies ist ein offener Zugang Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons Attribution verteilt, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorgesehen sind der ursprüngliche Autor und Quelle genannt

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten innerhalb des Papiers sind

Finanzierung:. Dieses Projekt wird von Grant-Nummer 93-01-51-25150 von der Teheraner Universität der Medizinischen Wissenschaften (http://research.tums.ac.ir) in das KZ und SS unterstützt wird . Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Trotz einer jüngsten Rückgang der Inzidenz, ist Magenkrebs (GC) nach wie vor die zweithäufigste Ursache von Krebs-Todesfälle weltweit [1]. GC-Patienten sind noch in einem späten Stadium diagnostiziert und haben eine schlechte Prognose. Effiziente diagnostische und prognostische Modalitäten scheinen die fehlenden Teile im Ansatz für diese Patienten zu sein [2]. Verschiedene Prognose für Patienten der gleichen klinischen Stadium beobachtet betont die Tatsache, dass die klinische Phase nicht effizient das biologische Verhalten des Tumors und neue biologische Faktoren (zB Biomarker) sind Pflichtfelder reflektieren kann klinische Parameter für eine genauere Entscheidungsfindung [3] zu ergänzen.

Matrix-Metalloproteinase (MMPs) gehören zu den krebsbedingten Biomarkern, die in letzter Zeit bemerkenswerte Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben [4]. MMPs sind eine Familie endogener calcium- und zinkabhängigen proteolytischen Enzymen, die zum Abbau von den meisten extrazellulären Matrix (ECM) -Komponenten der Lage sind, sowie die Regelung anderer Enzyme, Chemokine und sogar Zellrezeptoren. Zwanzig drei Arten von MMPs wurden bisher [5,6] beschrieben.

Viele Studien MMPs Rolle bei der Krebsprogression untersucht. Systematische Reviews und Meta-Analysen dieser ursprünglichen Berichte schließen schlechte prognostische Auswirkungen von MMP2 und MMP9 im Magen [7,8], Brust [9,10], Lunge [11,12], kolorektalen [13,14] und ovarian [15 ] Krebserkrankungen; zusätzlich zeigten sie klinische Bedeutung der MMPs in Blasenkrebs [16] sowie prognostische Wirkung von MMP7 in kolorektalen Karzinoms [14]. Dieser Körper von Beweismitteln unterstützt stark MMPs Rolle bei der Krebsprogression.

MMP7, auch Matrilysin genannt, ist eine ausgeprägte Familienmitglied mit proteolytischen Aktivität gegen ein breites Spektrum von Biomolekülen einschließlich Proteoglykane, Laminin, Fibronektin, Kasein und was noch wichtiger ist Keller Membran Kollagen Typ IV [17,18]. Es ist, als ausschlaggebend für die MMP-Familie anerkannt, da es andere MMPs (das heißt MMP-2 und MMP-9) für ECM-Abbau aktiviert [19] und besitzt die höchste Aktivität in der MMP-Familie [20]. Ein weiteres spezielles Merkmal der Matrilysin im Gegensatz zu anderen MMPs ist, dass es hauptsächlich durch Tumorzellen und nicht durch Stromazellen [21-23] ausgedrückt wird. Anders als ECM-Abbau, reguliert MMP7 viele andere Krebstragende biochemische Prozesse; es verbessert die zelluläre Proliferation durch Erhöhung insulinähnlichen Wachstumsfaktor und reifen Heparin-bindenden epidermalen Wachstumsfaktor, spaltet Zelle zu Zelle Kontakt E-Cadherin-Moleküle, hemmt die Apoptose in Krebszellen [24,25] und induziert die Angiogenese [26]. Daher MMP7 könnte eine wichtige prognostische Rolle bei Tumoren und Verdienste umfassende Untersuchung haben. Viele Studien haben MMP7 Rolle bei der Krebs Erweiterung beurteilt.

Erhöhte Werte von MMP7 haben in vielen Krebsarten (Magen-, Speiseröhren-, Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-, Kopf und Hals, Lunge, hepatozellulären und Brust) berichtet worden, wie auch in der Krebs Präkanzerosen (Bauchspeicheldrüse, Magen, Dickdarm, Brust und Prostata) [27]. Darüber hinaus wurde als prognostischer Faktor in der Speiseröhre Plattenepithel-Krebs [23], nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom [28] und in kolorektalen [29], Brust [30], der Prostata [31] und Harn- und Blasen [MMP7 vorgeschlagen ,,,0],32] Krebserkrankungen. MMP7 prognostische Wirkung in GC wurde in großem Umfang untersucht [3,27,33-40]. Die ursprünglichen Studien über die Auswirkungen von MMP7 auf das Überleben der Patienten sind nicht konsistent [3,27,33-39]. Eine aktuelle Meta-Analyse zeigte, dass MMP7 Level signifikant mit klinischen Parametern in GC [40] verbunden ist. Allerdings hat diese Studie nicht das Überleben Daten wie Hazard Ratio oder Risiko-Verhältnis aufweisen. Verband der biologischen Markern mit pathologischen Parametern können oder nicht an den Patienten Ausgang verbunden werden. Daher ist es wichtig, ob die beobachtete Assoziation der Biomarker mit den Basisvariablen zu bewerten werden die Patienten klinischen Ergebnisse beeinflussen oder nicht. Damit wir dem Ziel eine Meta-Analyse durchzuführen Überleben Daten zusammenzufassen bestehenden und eine Aussage über die prognostische Wirkung von MMP7 auf das Überleben von GC Patienten erreichen.

Materialien und Methoden

Suchstrategie

Eine umfassende Suche von elektronischen Datenbanken wurde von 1988 abgeschlossen (wenn MMP7 zuerst eingeführt wurde [41]) bis 29. Oktober 2014, um klinische Studien zu finden, die prognostische Bedeutung von MMP7 in GC zu beurteilen. Datenbanken gesucht eingeschlossenen Medline, Embase, Web of Science, Google scholar, ProQuest (bei Dissertationen) und Scopus. Schlüsselwörter waren "Matrix-Metalloproteinase-7", "MMP-7" OR "Matrilysin" UND '' Magen "OR" Magen "AND" Tumoren ", '' Krebs", '' Karzinom ", '' Neoplasmen" OR "CA" uND '' Überleben ", '' Prognose" oder '' Prognose. "Die Referenzen gefunden Volltexte zitiert wurden zusätzliche Studien zu finden, die Lupe genommen nicht in den Datenbanken indiziert, die durchsucht wurden. Die Sprache des Papiers war nicht eine Frage der Einschränkung für unsere Suche. Wir registriert unserem Test-Protokoll in PROSPERO Datenbank (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), die Registrierungsnummer CRD42014013770 (S1 File) zugegriffen werden kann.

Studienauswahl

Aufzeichnungen in der Primärsuche wurden für Relevanz bewertet. Die Abstracts der relevanten Aufzeichnungen wurden weitere geeignete Produkte für die Volltextsuche zu wählen gescreent. Peer-Review und veröffentlichten Studien die Assoziation von MMP7 Expressionsniveau Adressierung (im Blut oder in reseziert Magentumorprobe von histologisch bestätigten Magenkrebs-Patienten) mit dem Überleben der Patienten ausgewählt wurden. Ein Minimum von fünf Jahren Follow-up benötigt wurde. Ausschlusskriterien waren: In-vitro-
und experimentelle Studien, klinische Querschnittsstudien, Studien umfasst mehr als eine Art von Krebs ohne klassifizierten Daten, Übersichtsartikel, Briefe, Editorials, Konferenzbeiträge und Studien, die die am wenigsten erforderlichen fehlt Daten beabsichtigte Überleben Parameter für Meta-Analyse nach Palmar und Tierney [42,43] zu extrahieren. Wenn die Ergebnisse der gleichen Kohorte von Patienten in mehr als einem Papier berichtet wurden, wurde die informativsten Studie mit der größten Stichprobenumfang enthalten. Förderfähige Papiere unterzog Qualitätsprüfung und schließlich genehmigt Studien wurden in der Meta-Analyse eingeschlossen. Wir haben keine Sprachbeschränkung für das Studium Auswahl übernommen.

Qualitätsbewertung

Zwei unabhängige Gutachter (SSJ und NH) erzielte die kritische Bewertung Fähigkeiten Programm (CASP) Kohortenstudie Qualitätsbeurteilung die Qualität der ausgewählten Papieren Checkliste (http://www.casp-uk.net/wpcontent/uploads/2011/11/CASP-Cohort-Study-Checklist-31.05.13). Dann diskutierten sie ihre Ergebnisse einen Konsens über die Endnote jedes Papiers zu erreichen. Diese Checkliste umfasste 12 Fragen in drei Hauptteile (die Gültigkeit der Studie, die Ergebnisse und die lokale Umsetzung der Ergebnisse), und jeder bewertet Studie erhielt eine Punktzahl zwischen 0 und 12. Die Qualität Scores wurden für Subgruppen-Analyse erreicht verwendet, ob die Qualität zu überprüfen, von Papiere hatte einen Einfluss auf die Meta-Analyse Ergebnis oder nicht.

die Datenextraktion

Bereits Daten erstellten Tabellen verwendet, um die notwendigen Informationen zu extrahieren. Zwei Gutachter (SSJ und NH) ausgeführt, um den Extraktionsprozess unabhängig und die folgenden Abweichungen wurden auf Konsens gelöst oder nach der dritten Rezensions (KZ) Entscheidung. Wenn nötig, haben wir uns an die entsprechenden Autoren für die erforderlichen Daten ein. Die Parameter extrahiert enthalten: der erste Autor der Studie, Erscheinungsjahr, Herkunftsland des Patienten, ethnischen Gruppen, Stichprobengröße, für MMP7 Expressionsniveau, Verfahren zur quantitativen Einschätzung, Scoring-System für MMP7 Messungen und Cut-off-Werte verwendet bewertet Probe , histologischen Grad und Stadium der Patienten positive Expressionsrate von MMP7, anderen klinischen Parametern berichtet, Follow-up-Dauer und das Überleben Parameter (Hazard Ratio (HR) und dessen 95% Konfidenzintervall (CI), Rate des Gesamtüberlebens (OS), krankheitsspezifische Überleben (DSS) Rate, Peritonealdialyse rezidivfreien Überleben (PRFS) Rate, relative Risiko (RH) und seine 95% CI, Log-Rank-Test Indizes und Kaplan-Meier-Überlebenskurven). Die beabsichtigte Hauptergebnismessung für Meta-Analyse wurde extrahiert unter Verwendung von bereits beschriebenen Ansätze [42-44]. Die direkt berichtet HR und seine 95% CI wurden die genauesten Daten betrachtet. Falls nicht verfügbar, haben wir versucht, es von zu berechnen Observed-Erwartete (O-E) Ereignisdaten in beiden Gruppen. Andernfalls extrahiert wir die Zahl der Patienten mit einem Risiko, zählen der Ereignisse und Log-Rank-Test Indizes HR und CI zu nähern. Schließlich, wenn keine informative numerische Statistiken zur Verfügung gestellt wurden, wurden Überlebenskurven verwendet. Wir ausgebeutet GetData Graph Digitizer Software-Version 2.26.0.20 (http://getdata-graph-digitizer.com/), um die Kurven so genau wie möglich zu behandeln. Dies war die Inter-Leser Variabilität Einschränkung dieses Ansatzes [44] zu bewältigen. Uniform Zensur während des gesamten Beobachtungszeitraum wurde angenommen, und zuvor entwickelten Methoden [42,43] verwendet wurden die zensierten Zahl der Fälle, in jedem Zeitintervall der Überlebenskurve Datenextraktion zu berechnen.

Statistische Methoden

Wir verwendeten Verhältnisse Gefahr und die 95% CIs, wie die Auswertungsstatistiken für aggregierte Überlebensdaten, wie bereits vorgeschlagen, [42] und die Odds Ratio (OR) und die entsprechenden 95% CI aggregierten Assoziationsstärke von MMP7 Ausdruck und anderen klinischen Parametern zu berichten . HR und OR mehr als 1 angenommen wurden schlechte Prognose und eine positive Assoziation zu zeigen jeweils vorgesehen, dass die 95% CIs nicht überlappen hat.

Heterogene Analyse durchgeführt wurde sowohl qualitative als Chi-Quadrat-basierten Q Statistiken mit und die quantitative Metrik I ^{2-Test (die Anzahl der Studien nicht die letztere Test beeinflussen analysiert) [45,46]. A P
Wert < 0,05 für die Q-Statistiken oder I 2 > 50% zeigten eine signifikante Heterogenität, ein Random-Effekt-Modell für aggregierte Analyse erforderlich macht. Andernfalls wird ein fester Wirkungs-Modell verwendet wurde. I 2 ≤ 50% eine vernachlässigbare quantitative Ausmaß der gesamten Variation zwischen den Studien [45] zeigen würde. Die Sensitivitätsanalyse wurde durch die sukzessive Wegfall einzelner Studien durchgeführt, um die Integrität der Zusammenfassung der Ergebnisse zu beurteilen. Eine Subgruppen-Analyse auf Basis der geforderten Parameter wie Herkunftsland, Messverfahren und Scoring-System wurde durchgeführt, die einzelnen Parameter Auswirkungen auf eine Zusammenfassung der Ergebnisse zu konditionieren. Begg`s Funnel-Plot und Egger`s Test wurde für potenzielle Publikations-Bias Beurteilung genutzt werden; ein Egger`s Test P-Wert < 0,10 würde als statistisch signifikant [47] interpretiert werden}

Wir haben Microsoft Excel 2013 für das Überleben Kurven extrahiert Datenhandling und Stata /SE Version 11.1 Software (Stata Corp LP, TX. 77845, USA) für den Rest des analytischen Prozesses.

Ergebnisse |

Literatur Informationen

die erste Suche vierundsiebzig potenziell relevante Titel identifiziert. Durch die Weiterentwicklung der Screening-Ergebnisse der Überprüfung bestimmt die Gutachter zwölf Studien von akzeptabler Relevanz und das Format für den Abruf von Volltext zu sein. Unter den ausgewählten Papiere, zwei [48,49] wurden aufgrund des Mangels an ausreichenden Überlebensdaten ausgeschlossen und ein [50] für Datendeduplizierung; neun Studien [3,27,33-39] die Förderkriterien und die erforderliche Qualität (Bild 1) erfüllt und wurden bei der Analyse der prognostischen Wert von MMP7 in GC sowie seine Verbindung mit klinischen Parametern enthalten.

Studie Merkmale

die Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Merkmale der ausgewählten geeigneten Studien. In der Tabelle sind Studien, die von Quelle der für MMP7 Test verwendeten Proben kategorisiert. Insgesamt 1208 Patienten (im Bereich von 42 bis 264 für jede Studie) wurden in die Analyse einbezogen. Das mittlere Alter der Patienten betrug 64,26 (Einzel Studie bedeuten Bereich von 53,5 bis 67); auch, 62,11% von ihnen waren männlich, 38.86% hatten TNM frühen Stadium /Stufe 1 oder 2 und 35,09% gut differenzierten Grad GC hatte. Sechs Studien waren von einer asiatischen Bevölkerung [3,33,36-39] und die anderen drei waren aus Finnland [27], Brasilien [35] und Spanien [34]. IHC wurde verwendet MMP7 Ausdruck in fünf Studien [3,27,33,35,38] und die anderen vier ausgebeutet einem Serum Enzyme Linked Immuno Assay (ELISA) [34,39] oder Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion zu bewerten ( RT-PCR) [36,37]. Unter den Studien, die IHC verwendet, eine Studie umfasste invasiven Front des Tumors Masse in Gewebeentnahme [38] und die Proben erhalten andere aus zufälligen Teile des Tumors [3,27,33,35]. Studien erwähnt hat keine Kontrolle für IHC-Positivität. Die MMP7 positive Expressionsrate war 45-48,5% in vier Studien IHC mit [3,27,33,35] und 66,7% in einer RT-PCR unter Verwendung von MMP7 in verschiedenen Teilen von Magentumorproben zu erkennen [36]; IHC-positive Färbung betrug bis zu 74,1% in der Studie Tumorinvasionsfront auf die Beurteilung [38]. Das Papier unter Verwendung von RT-PCR MMP7 mRNA in Peritoneallavage nachzuweisen [37] berichteten über eine positive Expressionsrate von 27%. Der mittlere Serum MMP7 Konzentration wurde berichtet, in zwei Studien 3,27 und 7,2 ng /ml sein ELISA unter Verwendung von [34,39]. Eine 10-50% Bereich positiver Färbung wurde als die "hohe Expression Gruppe" Abgrenzung cut-off Punkt in IHC Studien verwendet; war 3,46 und 4,5 ng /ml des Serums MMP7 Konzentration im ELISA-Studien. Sieben Studien berichtet OS-Rate [3,27,33-36,39], ein DSS-Rate berichtet [38] und der andere berichtet PRFS Rate [37]. Fünf von neun eingeschlossenen Studien, die schließlich die schlechte prognostische Wirkung von MMP7 in GC abgeschlossen [27,33,36-38], während die anderen vier nicht erreicht einen solchen Schluss [3,34,35,39]. Eine multivariate Hazard Ratio (HR) und dessen 95% Konfidenzintervall (CI) konnte für fünf Studien erhalten werden (direkt im Papier erwähnt oder von dem entsprechenden Autor gesendet) [27,33,34,37,38]; nur einer von ihnen berichtet, direkte univariate HR als auch und wir enthalten multivariate HR für gepoolte Analyse in diesem Fall [34]. Für den Rest der Studien [3,35,36,39] wurde univariate HR indirekt aus gegeben Kaplan-Meier-Überlebenskurven geschätzt zuvor beschriebenen Verfahren unter Verwendung von [42-44]. Studien erreicht eine Punktzahl von 8-10 von 12 in der Qualitätsbeurteilung. Umfassende Störfaktor Betrachtung und Anwendbarkeit von Studienergebnissen auf die lokale Bevölkerung waren Gegenstände, die meisten Studien nicht erfüllen.

Zusammenfassung Risikoverhältnis

Direkt erhalten multivariate HRs von fünf Studien und indirekt geschätzte univariate HRs von vier Studien wurden für aggregierte Überleben Analyse einbezogen. Unsere Meta-Analyse zeigte die signifikante schlechte prognostische Wirkung von MMP7 in GC Patienten mit unbedeutenden Heterogenität (gepoolte HR = 2,01, 95% CI = 1,62-2,50, Z = 6,32, P
< 0,001, Fest Wirkung; Q = 10.948 auf 8 Grad der Freiheit, der P
= 0.205, Schätzung zwischen Studien Varianz = 0,043). Pooled HR und seine 95% CI Waldstück dargestellt sind in Bild 2. Sensitivitätsanalyse durch die sukzessive Wegfall jeder Studie von aggregierten Überleben durchgeführt wurde, Meta-Analysen den Einfluss jeder einzelnen Studie auf die gepoolte HR zu untersuchen. 3 zeigt, dass keiner der geschätzten gepoolt HRs entsprechend dem Wegfall jeder Studie außerhalb des CI 95% war der HR aus allen Studien im Gesamtschätzwert, was bedeutet, dass keine einzelne Studie in den gepoolten Ergebnisse dominant war.

Weder Begg`s noch Egger`s Tests zeigten eine signifikante Publikations-Bias für die Studien für zusammenfassende Analyse einbezogen (Begg`s Test Z = 0,21, P
= 0,83; Egger`s Test t = 0,21, P
= 0,84). Begg`s publication bias Funnel-Plot ist in Abb 4 illustriert die Figur nicht zu erkennen Asymmetrie zeigt.

Subgruppenanalyse

Die gepoolten HR und Heterogenität Testergebnisse für die Gesamtdaten und Daten auf verschiedene Untergruppen beschränkt in der Tabelle angegeben sind 2. Obwohl keiner der Untergruppen im Vergleich zu insgesamt oder Pendant Untergruppen signifikant unterschiedlich gepoolten HR hatte, die numerischen Werte von gepoolten HRs beschränkt asiatischen Populationen, Gewebeprobe MMP7 Assay und 50% IHC Abschaltpunkt Studien waren deutlich höher als die gepoolten HRs zu den nicht-asiatischen Bevölkerung, Serumprobe MMP7 Test beschränkt und < 50% IHC Cut-off-Punktdaten sind. Nur zwei Studien verwendeten Serum MMP7 und deren gepoolt HR war statistisch nicht signifikant. Die gepoolte HR auf solche Studien beschränkt multivariaten Analyse Berichterstattung war nicht besonders unterscheidet sich von der Gesamtübersicht HR. Beschränken Analyse auf Studien mit überwiegend hoher Stufe Patienten (wenn mehr als zwei Drittel der Studie Fälle waren hohe Stufe) zeigte eine etwas geringere gepoolten HR. Die Gesamt-HR war vergleichbar mit HR Studien beschränkt die Berichterstattung über die OS-Rate. Im Rahmen der Qualitätsbeurteilung, hatten die eingeschlossenen Studien akzeptabel und vergleichbare Qualitätswerte; danach wurde keine Kategorisierung für den Qualitätsfaktor berücksichtigt eine Subgruppenanalyse machen.

Association of MMP7 mit klinischen Parametern

Die Tabelle 3 zeigt die Meta-Analyse-Ergebnisse. , Höhere TNM-Stadium (gepoolte OR = 3.67, P < 0,001; fixer Effekt), Lymphknoten, die eine erhöhte Expression von MMP7 war signifikant mit aggressiveren Tumoreigenschaften wie tiefere Invasion (feste Wirkung gepoolt OR = 3,20, p = 0,026) in Verbindung Metastasierung (gepoolte OR = 2.84, P < 0,001; zufälligen Effekt), Infiltration Lymphgefäße (gepoolte OR = 2,39, p = 0,024; feste Effekt), Blutgefäße Infiltration (gepoolte OR = 2,03, p = 0,026; fixer Effekt) und Fern Metastasierung (gepoolte OR = 3.68, P < 0,001; fixer Effekt). Kein Zusammenhang zwischen MMP7 Expression und Tumorgröße, histologische Grad, Alter und Geschlecht (Tabelle 3) festgestellt wurde.

Diskussion

Zum ersten Mal nach bestem Wissen unseren Erkenntnissen dieser Meta- Analyse auf 1208 Patienten gepoolten Daten "zeigten die MMP7 Expressionsniveau signifikant mit schlechten Überlebens in GC Patienten in Verbindung gebracht zu werden; die hohe Expression Gruppe gepoolt Wahrscheinlichkeit des Todes fast das Doppelte der niedrige Expression Gruppe zu sein geschätzt. Ein fixer Effekt wurde verwendet, um zusammengefasste Ergebnisse in Bezug auf die unbedeutende Heterogenität Test berichten. Die Sensitivitätsanalyse ergab, dass keine einzelne Studie signifikant die gepoolten Ergebnis dominiert. Es wurde kein Publikationsbias nach Beggs und Egger-Tests nachgewiesen. Die klinisch-pathologischen Datenanalyse in den gleichen Studien gemeint war, zu beurteilen, ob es mit dem Überleben Daten konsistent sind; Unterstützung wurde gefunden, dass MMP7 Niveau deutlich im Zusammenhang mit aggressiven Tumoreigenschaften wie Invasionstiefe, TNM-Stadium und Fernmetastasen gezeigt.

Mit dem ECM-Proteine ​​abzubauen und die Aktivität anderer Biomoleküle im Körper regulieren, MMPs viele Prozesse vermitteln, wie beispielsweise die Zellmigration, Differenzierung, Proliferation, Apoptose, Entzündungsreaktionen und Angiogenese sowohl in physiologischen Bedingungen (Embryogenese) und pathologischen Erkrankungen (Krebs) [4,40]. Die Enzyme können Schwenk Schritte Krebsbiologie beeinflussen, wie beispielsweise Wachstum, Überleben, Angiogenese und Invasion [4]. MMP7 ist ein wichtiges Mitglied dieser Familie, die die gleichen Eigenschaften sowie andere Besonderheiten erbt [19-21,26,51,52], was darauf hindeutet, dass es sich um eine affektive Biomolekül in Tumorigenese und Tumorprogression ist. Nachfolgende Studien lieferten klinische Beweise für diese molekulare Befunde [23,27-32]. Ähnlich wie bei anderen Krebsarten, richtet viele Autoren die MMP7 prognostische Rolle bei der GC Überleben zu bewerten. Einige von ihnen festgestellt, dass MMP7 ein schlechter prognostischer Faktor für GC ist [27,33,36-38], während andere [3,34,35,39] nicht. Unsere Meta-Analyse ergab, dass MMP7 ist ein schlechter prognostischer Faktor von GC Überleben.

Eine aktuelle Meta-Analyse berichtet Zusammenfassung Odds Ratio Daten von MMP7 Assoziation mit GC pathologischen Indizes [40]. Die Autoren zeigten, dass hohe MMP7 Ausdruck mit aggressiven Tumor Phänotypen wie TNM-Stadium, die Tiefe der Tumorinvasion, Lymphknoten und Fernmetastasen assoziiert war. Sie fanden keinen Zusammenhang zwischen MMP7 und histologischen Grad. Dementsprechend wird in unserem enthalten Überleben Studien fanden wir, dass hohe MMP7 Niveau mit Invasionstiefe korreliert ist, Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen und TNM-Staging. Wir fanden keine signifikante Assoziation zwischen MMP7 und Klasse finden entweder. Die genannten Meta-Analyse [40] enthielt keine Überlebensdaten zu verfolgen und nicht die mangelnde Übereinstimmung in den Ergebnissen von Studien adressieren, die prognostische Wirkung von MMP7 bei Magenkrebs untersucht.

Unsere Subgruppenanalyse zeigte, dass gepoolte HR von asiatischen Patienten, Tumorgewebe MMP7 und 50% IHC Abschaltpunkt Kategorien waren numerisch höher als die Kategorien von nicht-asiatischen Patienten, Serum MMP7 und < 50% IHC Abschaltpunkt Studien zeigen; jedoch waren sie alle statistisch vergleichbar (wie bereits von der unbedeutenden Heterogenität Test gezeigt). Genetische Hintergrund sowie Umweltfaktoren variieren in den verschiedenen Regionen. Dies führt zu einer Tumorerzeugung mit unterschiedlichen biologischen Verhalten [7]. Darüber hinaus unterscheidet Tumorstelle zwischen östlichen und westlichen Ländern, mit daraus folgenden Unterschiede in der Tumorverhalten und Prognose [53]. Diese könnten Gründe für die numerische Unterschiede festgestellt zwischen der gepoolten HR von asiatischen und nicht-asiatischen Patienten.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, Serumspiegel von MMP7 scheint nicht stark mit Tumorgewebe Niveau MMP7 zu korrelieren. In Brust-, Darm- und Eierstockkrebs, wurde keine signifikante Korrelation erkannt und nur eine schwache Korrelation wurde bei Magenkrebs [54-57] berichtet. Dementsprechend fanden wir unterschiedliche Ergebnisse für prognostische Wirkung von Gewebe und Serum MMP7 Ebene bei Magenkrebs. Obwohl die Zusammenfassungs Schätzungen für die Assoziation zwischen Tumorgewebe MMP7 und Prognose von Magenkrebs signifikant war, die gepoolte HR von zwei Studien, die Serum MMP7 verwendet wurde, war statistisch nicht signifikant. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, Assoziation von Serum MMP7 und die Prognose von Magenkrebs zu beurteilen.

Angesichts der höheren Werten von MMP7-positive IHC-Färbung als cut-off "High Expression Gruppe" weiter zwischen die diskriminiert zu umreißen Prognose von niedrigen und hohen Expressions Gruppen und verbesserte die Spezifität von MMP7 als prognostischer Biomarker. Zusammenfassung HR von Studien mit multivariaten Analysedaten, die etwa zwei Drittel der einbezogenen Fälle umfasst eine bedeutende schlechte prognostische Rolle der MMP7 bezeichnet; dies bedeutet, dass die extrahierte Zusammenfassung prognostische Wirkung von MMP7 bei Magenkrebs von anderen bekannten prognostischen Faktoren (z Stufe) als unabhängig betrachtet werden könnten. Sieben Studien berichtet OS [3,27,33-36,39], ein DSS berichtet [38] und der andere berichtet PRFS [37]. Pooling Daten von drei Arten des Überlebens nicht produzieren signifikante Heterogenität. Darüber hinaus gebündelt HR auf OS-Berichterstattung Studien beschränkt unterschieden sich nicht wesentlich von insgesamt HR.

Die invasiven Front von Tumorproben eine höhere MMP7 Expressionsrate zeigte im Vergleich zu anderen Teilen des Tumors [38]. Darüber hinaus könnte die Art des Antikörpers verwendet, und der Verdünnungsgrad unterschiedliche Ergebnisse zeigen [7]. Daher sollten Probenahmestelle und IHC-Verfahren (in Bezug auf Art von Antikörper verwendet und Verdünnungsgrad) standardisiert werden solche Messfehler zu adressieren, wenn ein IHC-basierte Biomarker einzuführen.

Diese Studie eine homogene deutliche Aussage über die Armen erreicht prognostische Wirkung von MMP7 in GC das Überleben der Patienten. Dieser Befund wurde durch die Assoziation von MMP7 mit aggressiven Tumor klinisch-pathologischen Eigenschaften unterstützt. Homogenitäts weiter gestärkt, die Meta-Analyse und darauf hingewiesen, dass die analysierten Daten waren ähnlich genug, gebündelt werden und dass die Zusammenfassung der Ergebnisse wäre vertrauenswürdig. Im allgemeinen HR > 2 ist insbesondere prädiktive betrachtet [58]. Herausprognostische Wirkung von MMP7 bei Magenkrebs Verdienste bemerken aus zwei klinischen Aspekten. Es führt MMP7 als potentielles Ziel für die molekulare anti-Krebs-Therapie bei Magenkrebs. Aktuelle Literatur hält MMP7 ein validiertes Ziel für Krebsmedikamente [59]. Batimastat und Marimastat sind breites Spektrum MMP-Antagonisten, die zusammen mit einigen anderen MMPs MMP7 Ziel [60,61]. Es gibt experimentelle Hinweise für anti-proliferative und anti-metastatischen Wirkungen von Batimastat [62]. Phase II und III der klinischen Studien sowie Beobachtungsstudien belegen Nutzen von Marimastat Verabreichung in gastrointestinalen Tumoren [60,61,63,64]. Auch eine experimentelle Studie berichtet Hemmwirkung von MMP7 spezifische Antisense-Oligonukleotid auf peritoneale Verbreitung in menschlichen GC [65]. In einer bestimmten Art von Krebs, eine Auswahl von MMPs mit etablierten schlechter Prognose Auswirkungen könnte eine potenziell gute Kombination für eine gezielte Therapie sein.

Zusätzlich zu einem Ziel für GC-Therapie zu sein scheint MMP7 ein guter Kandidat zu sein, molekulare Staging von GC in der Klinik üblichen klinischen Inszenierung zu verbessern. Es könnte helfen, die Patienten genauer und kategorisieren sie in geeigneten therapeutischen Gruppe zu charakterisieren. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um einen Konsens über geeignete Verfahren und Cut-off-Werte zu erreichen. Im biologischen Milieu von Tumorzellen wurden die überwiegende Zahl von Biomarkern zur Interaktion gefunden. Danach wird eine in geeigneter Weise ausgewählte Kombination von Biomarkern, statt einem Element allein könnte eine molekulare Signatur eines Tumors in Betracht gezogen werden, um die klinischen staging ergänzen.

Insgesamt enthalten die Anzahl der Patienten in dieser Meta-Analyse als auch als Stichprobengröße in einigen einzelnen Papiere waren klein. Dies könnte die Stärke unserer Erkenntnisse beschränken. Jedoch gepoolt HR zu größeren Studien beschränkt sich nicht signifikant von der gesamten gepoolten HR abweichen. Nur fünf Papiere berichtet direkt HRs; wir extrahiert HR aus Überlebenskurven in anderen Studien. Dieses Verfahren zur Datenextraktion ist anfällig für Verzerrungen [42]; wir versucht, diese so weit wie möglich zu begrenzen (z eine graphische Kurve Reader-Software mit Kurven und die Auswahl geeigneter Zeitintervalle zu lesen). Die meisten Studien haben ein umfassendes Profil von Störfaktoren nicht als eine sehr unabhängig und rein prognostische Wirkung von MMP7 zu extrahieren. Unsere Suchstrategie gezielt veröffentlicht Papiere Peer-Review. Nicht veröffentlichte Daten und Konferenz-Präsentationen wurden nicht berücksichtigt.

Future Kohortenstudien mit einer größeren Anzahl von Patienten robustere Ergebnisse produzieren würde. Darüber hinaus analysiert gut gestaltete multivariaten (wie multivariaten Cox Proportional Hazard Modell) Anlage sind eine umfassende Anzahl von wahrscheinlichen Störvariablen empfohlen, die unabhängige rein prognostische Wirkung von MMP7 zu extrahieren. Eine Auswahl von geeigneten molekularen Kandidaten zusammen mit MMP7 in Kombination mit klinischen Daten könnten für Ergebnis-Vorhersage-Fähigkeit in GC bewertet werden. Eine solche Studie muss eine sehr große Probengröße und erfordert die Zusammenarbeit verschiedener Gruppen und Krebszentren.

Zum ersten Mal nach bestem Wissen unseren Erkenntnissen dieser Meta-Analyse auf die statistisch homogene Daten von 1208 Patienten abgeschlossen dass MMP7 ist ein schlechter prognostischer Faktor für das Überleben von GC-Patienten. Zusätzlich wurde seine Überexpression mit fortgeschrittenen klinisch-pathologischen Eigenschaften korreliert. MMP7 allein oder mehr in geeigneter Weise in Kombination mit anderen Biomarkern, könnte ein prognostischer Biomarker in der Klinik berücksichtigt werden, um die Ergebnisse der GC-Patienten vorherzusagen, vor allem in asiatischen Populationen.

Ausgeschlossen Papers

Kim JH , Eom DY, Kim CW, Choi NK, Kwak JH et al. (2011) Die Expression von E-Cadherin, β-Catenin, Cdx2 und MMP7 in pT2 und N1 /N2 Magenkrebs: Beziehung mit Rezidiven innerhalb von 2-Jahres-Zeitraum. Journal der koreanischen Gesellschaft für Chirurgie 80: 29-35 (Ref#)
Grund für den Ausschluss. Das Papier keine ausreichende Überlebensdaten präsentieren ( berichtet direkt HR und seine 95% CI
, Observed-Erwartet (OE) Ereignisdaten in beiden Gruppen
, Anzahl der Ereignisse und Log-Rank-Test Indizes oder Überlebenskurven
) und wir konnten nicht HR erzeugen.

Kubben FJ , Sier CF, van Duijn W, Griffioen G, Hanemaaijer R, et al. (2006) Matrix-Metalloproteinase-2 ist eine konsequente prognostischer Faktor bei Magenkrebs. Br J Cancer. 94: 1035-1040 (Ref$)
Ausschlussgrund: Das Papier keine ausreichende Überlebensdaten präsentieren ( berichtet direkt HR und seine 95% CI
, observed

• PLoS ONE: Charakterisierung von differentiell exprimierten Gene beteiligt in Pathways Verbunden mit Magenkrebs
• PLoS ONE: Transkriptionsfaktoren und microRNA-Co-regulierte Gene in Magenkrebs Invasion in Ex Vivo