PLoS ONE: prognostische betekenis van Matrix metalloproteïnase-7 bij maagkanker Survival: A Meta-Analysis

Abstract

De prognostische rol van matrix metalloproteinase-7 in maag kanker overleven is op grote schaal onderzocht. De resultaten zijn controversieel. Ons doel was het opzetten van een meta-analyse om een ​​conclusie over de prognostische betekenis van metalloproteïnase-7 in maag kanker overleven, evenals de associatie met klinische en pathologische parameters te bereiken. We zochten populaire databases van 1988 tot oktober 2014 aan in aanmerking komende peer-reviewed papers het aanpakken van de prognostische effect van matrix metalloproteinase-7 in overleving maagkanker patiënten te verzamelen. De CASP checklist werd gebruikt voor de kwaliteit van de beoordeling. Samengevoegde hazard ratio (HR) te overleven en odds ratio (OR) voor koppeling aan het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) werden als samenvatting metingen. Tenslotte 1208 maagkankerpatienten uit negen studies werden opgenomen in de meta-analyse. Samengevoegd HR schatting voor overleving was 2,01 (95% CI = 1,62-2,50, P < 0,001), die een significant slechte prognostische effect van matrix metalloproteinase-7 aangegeven. Gevoeligheidsanalyse gedetecteerd geen dominancy voor een studie. Geen publicatie vooringenomenheid werd gedetecteerd volgens Egger's en tests Begg's. Clinicopathologische evaluatie is gebleken dat hogere matrix metalloproteïnase-7-expressie is geassocieerd met diepere invasie (gepoolde OR = 3,20; 95% CI = 1,14-8,96; P = 0,026), hoger TNM stadium (gepoolde OR = 3,67; 95% CI = 2,281-5,99; P < 0,001), lymfeklier metastase (gepoolde OR = 2,84; 95% CI = 1,89-4,25; P < 0,001), en verre metastase (gepoolde OR = 3,68; 95% CI = 1,85-7,29; P < 0,001), maar niet met histologische graad. Deze meta-analyse gaf een significant slechte prognostische effect van matrix metalloproteinase-7 in gastrische kanker overleven. Daarnaast werd geassocieerd met agressieve tumor fenotype

Visum:. Soleyman-Jahi S, Nedjat S, Abdirad A, Hoorshad N, Heidari R, Zendehdel K (2015) prognostische betekenis van Matrix metalloproteïnase-7 bij maagkanker Survival : een meta-analyse. PLoS ONE 10 (4): e0122316. doi: 10.1371 /journal.pone.0122316

Academic Editor: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-universiteit en het academisch ziekenhuis Düsseldorf, DUITSLAND

Ontvangen: 29 oktober 2014; Aanvaard: 19 februari 2015; Gepubliceerd: 28 april 2015

Copyright: © 2015 Soleyman-Jahi et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier

Financiering:. Dit project wordt ondersteund door subsidie ​​aantal 93-01-51-25150 van Teheran Universiteit van Medische Wetenschappen (http://research.tums.ac.ir) naar KZ en SS . De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Ondanks de recente daling van de incidentie, maagkanker (GC) is nog steeds de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1]. GC patiënten nog steeds gediagnosticeerd in een laat stadium en een slechte prognose. Efficiënte diagnostische en prognostische modaliteiten lijken de ontbrekende delen in de aanpak voor deze patiënten [2] zijn. Verschillende prognose waargenomen voor patiënten van dezelfde klinische fase benadrukt dat de klinische fase het biologische gedrag van de tumor en nieuwe biologische factoren (bijv biomarkers) niet efficiënt kunnen weerspiegelen verplicht klinische parameters complementeren preciezere besluitvorming [3].

matrix metalloproteïnase (MMP's) behoren tot de kanker-gerelateerde biomarkers die onlangs hebben aangetrokken aanzienlijke aandacht [4]. MMP's zijn een familie van endogeen calcium en zink-afhankelijke proteolytische enzymen die kunnen afbreken meeste extracellulaire matrix (ECM) componenten, en andere enzymen reguleren, chemokinen en zelfs celreceptoren zijn. Drieëntwintig typen van MMP's zijn tot nu toe beschreven [5,6].

Veel studies hebben MMPs rol in de progressie van kanker onderzocht. Systematische reviews en meta-analyses van deze originele rapporten concluderen slechte prognostische effecten van MMP2 en MMP9 in de maag [7,8], borst [9,10], long [11,12], colorectale [13,14] en eierstokkanker [15 ] vormen van kanker; Bovendien toonden zij klinische betekenis van MMPs bij blaaskanker [16] alsook prognostische effect van MMP7 in colorectale kanker [14]. Deze hoeveelheid bewijsmateriaal steunt MMPs rol in de progressie van kanker.

MMP7, ook wel Matrilysine, een goede familielid met proteolytische activiteit tegen een groot aantal biomoleculen zoals proteoglycanen, laminine, fibronectine, caseïne en belangrijker kelder membraan collageen type IV [17,18]. Het is erkend als centraal in de familie MMP aangezien andere MMPs activeert (d.w.z. MMP-2 en MMP-9) om ECM afbraak [19] en bezit de hoogste activiteit in de familie MMP [20]. Een ander specifiek kenmerk van matrilysine in tegenstelling tot andere MMPs is dat het voornamelijk tot expressie wordt gebracht door tumorcellen en niet door stromale cellen [21-23]. Anders dan ECM afbraak, MMP7 reguleert vele andere kankergerelateerde ondersteunende biochemische processen; het verhoogt celproliferatie door verhoging van insuline-achtige groeifactor en volwassen heparine-bindende epidermale groeifactor, splitst cel tot cel contact E-cadherin moleculen, remt apoptose in kankercellen [24,25] en induceert angiogenese [26]. Daarom MMP7 zou een prominente prognostische rol in tumoren en verdiensten uitgebreid onderzoek te hebben. Vele studies hebben onderzocht MMP7 rol extensie kanker.

Verhoogde MMP7 gerapporteerd in vele kankertypen (maag, slokdarm, colorectale, pancreas-, prostaat-, hoofd en nek, long, hepatocellulaire en borst), zoals ook bij kanker premaligne laesies (pancreas, maag, colon, borst en prostaat) [27]. Daarnaast is MMP7 voorgesteld als een prognostische factor bij slokdarm plaveiselcelcarcinoom [23], niet-kleincellig longcarcinoom [28] en in colorectale [29], borst [30], prostate [31] en urinewegen en de blaas [ ,,,0],32] kankers. MMP7 prognostische effect in GC is op grote schaal onderzocht [3,27,33-40]. De oorspronkelijke studies over de impact van MMP7 op de overleving van patiënten zijn niet in overeenstemming [3,27,33-39]. Een recente meta-analyse toonde aan dat MMP7 niveau significant geassocieerd met klinische en pathologische parameters GC [40]. Echter, deze studie niet onder survival gegevens zoals hazard ratio of risicoverhouding. Associatie van biologische markers met pathologische parameters al dan niet worden verbonden met de prognose van de patiënt. Daarom is het belangrijk om te beoordelen of de waargenomen associatie van de biomarkers met de basislijn variabelen van invloed op de patiënten klinische uitkomst of niet. Zo hebben we gericht op een meta-analyse uit te voeren om samen te vatten bestaande overleven gegevens en tot een conclusie over de prognostische effect van MMP7 op de overleving van patiënten GC.

Materialen en methoden

Zoeken strategie

Een uitgebreid zoeken van elektronische databases werd voltooid vanaf 1988 (toen MMP7 eerst werd geïntroduceerd [41]) tot 29 oktober 2014 met het oog op klinische studies evaluatie van de prognostische betekenis van MMP7 in GC te vinden. Databases doorzocht meegeleverde Medline, Embase, Web of Science, Google geleerde, ProQuest (voor proefschriften) en Scopus. Sleutelwoorden waren "matrix metalloproteinase 7", "MMP-7" of "matrilysine 'EN' 'gastric" OR "maag" EN "tumoren",' 'kanker', '' carcinoma ',' 'gezwellen "of" CA " eN '' survival ',' 'prognostische' of '' prognose. "de aangehaald in gevonden volledige teksten verzoeken zijn onderzocht om eventuele aanvullende studies niet in de databases die werden doorzocht geïndexeerd te vinden. De taal van het papier was geen kwestie van beperking voor onze zoektocht. We geregistreerd onze review protocol in PROSPERO database (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), die kunnen worden opgeroepen met registratienummer CRD42014013770 (S1 File).

Study selectie

Records in de primaire zoektocht werden beoordeeld op relevantie. De samenvattingen van de relevante documenten werden verder onderzocht om passende items voor full-text retrieval te selecteren. Peer-reviewed en gepubliceerde studies aanpakken van de vereniging van MMP7 expressie niveau (in het bloed of in gereseceerde maagtumor specimen van histopathologisch bevestigde maagkanker patiënten) met de patiënt te overleven werden geselecteerd. Een minimum van vijf jaar follow-up nodig was. Uitsluitingscriteria waren: In vitro
en experimentele studies, klinische cross-sectionele studies, studies met meer dan één type van kanker met geen geclassificeerde gegevens, review artikelen, brieven, editorials, conference abstracts en studies zonder de minste vereiste gegevens beoogde overleven parameters te extraheren voor meta-analyse op basis van Palmar en Tierney [42,43]. Wanneer de resultaten van dezelfde groep patiënten gerapporteerd in meerdere papier, werd de meest informatieve studie met de grootste steekproefomvang inbegrepen. In aanmerking komende papers onderging kwaliteit beoordeling en uiteindelijk goedgekeurd studies werden opgenomen in de meta-analyse. We zijn ervan uitgegaan geen taal beperking voor studie selectie.

Kwaliteitsbeoordeling

Twee onafhankelijke beoordelaars (SSJ en NH) scoorde de kwaliteit van de geselecteerde papers met behulp van de kritische evaluatie vaardigheden programma (CASP) cohortonderzoek kwaliteitsbeoordeling checklist (http://www.casp-uk.net/wpcontent/uploads/2011/11/CASP-Cohort-Study-Checklist-31.05.13). Daarna bespraken ze hun bevindingen aan een consensus over de uiteindelijke score van elk papier te bereiken. Deze checklist bestaat uit 12 vragen in drie delen (de geldigheid van de studie, de resultaten en de lokale implementatie van de resultaten), en elk beoordeeld studie kregen een score tussen 0 en 12. De kwaliteit scores behaald werden gebruikt voor subgroepanalyse om te controleren of de kwaliteit van de papers had een effect op de meta-analyse uitkomst of niet.

data-extractie

Bent u al voorbereid tabellen werden gebruikt om de nodige informatie te halen. Twee reviewers (SSJ en NH) voerde het extractieproces zelfstandig en de volgende afwijkingen zijn opgelost bij consensus of na (KZ) de beslissing van de derde recensent. Indien nodig, we contact opgenomen met de overeenkomstige auteurs voor de benodigde gegevens. De parameters geëxtraheerd opgenomen: de eerste auteur van de studie, jaar van uitgave, land van herkomst van de patiënten, etniciteiten, steekproefgrootte, specimen beoordeeld voor MMP7 expressie niveau, de wijze van kwantitatieve beoordeling, scoresysteem voor MMP7 metingen en cut-off waarden die worden gebruikt , histologische graad en het stadium van de patiënten, positieve uitdrukking tarief van MMP7, andere clinicopathologische parameters gemeld, follow-up duur en de overleving parameters (Hazard ratio (HR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (CI), de totale overleving (OS) tarief, ziekte-specifieke overleving (DSS) tarief, peritoneale herhaling vrije overleving (PRFS) tarief, relatieve gevaar (RH) en de 95% CI, logranktoets indices, en Kaplan-Meier survival curves). De beoogde belangrijkste uitkomstmaat voor meta-analyse werd geëxtraheerd met behulp van reeds beschreven methoden [42-44]. De direct rapporteerde HR en de 95% CI werden beschouwd als de meest nauwkeurige gegevens. Als dit niet beschikbaar is, hebben we geprobeerd om het te berekenen uit Waargenomen-Verwachte (O-E) event data in beide groepen. Zo niet, we hebben opgehaald van het aantal patiënten met een risico, tellen van de gebeurtenissen en logranktoets indices naar HR en CI benaderen. Tot slot, als er geen informatieve numerieke statistieken werden verstrekt, survival curves werden gebruikt. We uitgebuit GetData Graph Digitizer softwareversie 2.26.0.20 (http://getdata-graph-digitizer.com/) om de curven zo nauwkeurig mogelijk af te handelen. Dit was om de inter-reader variabiliteit beperking van deze aanpak [44] aan te pakken. Uniforme censuur gedurende de follow-up periode werd aangenomen en de eerder ontwikkelde methoden [42,43] werden gebruikt om de gecensureerde aantal gevallen in elk tijdsinterval van survival data-extractie curve te berekenen.

statistische methoden

We gebruikten hazard ratio's en de 95% CI's als de samenvattende statistieken voor geaggregeerde overleven gegevens, zoals reeds [42] en de odds ratio (OR) en de bijbehorende 95% BI voorgesteld om geaggregeerde vereniging sterkte van MMP7 meningsuiting en andere clinicopathologische parameters melden . HR en OR 1 hierboven werd aangenomen dat ze slechte prognose en een positieve associatie plaatsvindt, respectievelijk, mits de 95% CI niet hadden overlappen.

Heterogeniteit analyse werd uitgevoerd onder toepassing van zowel kwalitatieve chi-kwadraat-statistiek gebaseerde Q en de kwantitatieve metric I ^{2-test (het aantal studies geanalyseerd heeft geen invloed op de laatste test) [45,46]. Een P
waarde < 0,05 voor de Q statistieken of I 2 > 50% geeft significant heterogeniteit, noodzakelijk een random-effect model voor het geaggregeerde analyse. Anders, was een vaste-effect model gebruikt. I 2 ≤ 50% zou een verwaarloosbare kwantitatieve mate van de totale variatie tussen studies [45] aan te geven. Gevoeligheidsanalyse uitgevoerd door de opeenvolgende weglaten van individuele studies om de integriteit van samenvatting onderzoeksresultaten. Subgroep analyse op basis van beoogde parameters zoals land van herkomst, meetmethode en scoring systeem werd uitgevoerd om elke parameter effect op de beknopte resultaten conditioneren. Begg`s trechter plot en Egger`s test werd benut voor potentiële publicatiebias beoordeling; een Egger`s-test p-waarde < 0,10 zou worden geïnterpreteerd als statistisch significant [47]}

We gebruikten Microsoft Excel 2013 voor de overleving curves onttrokken data handling en Stata /SE versie 11.1 software (Stata Corp LP, TX. 77845, USA) voor de rest van het analyseproces.

Resultaten

Literatuur informatie

de initiële zoekopdracht geïdentificeerd vierenzeventig potentieel relevante titels. Door verdere herziening van de resultaten van de screening, de reviewers bepaald twaalf studies van aanvaardbare relevantie en formaat voor het ophalen van de volledige tekst te zijn. Onder de geselecteerde papers, twee [48,49] werden uitgesloten vanwege de onvoldoende overlevingsdata en een [50] voor data duplicatie; negen studies [3,27,33-39] voldeden aan de criteria en met de vereiste kwaliteit (figuur 1) en werden opgenomen in de analyse van de prognostische waarde van MMP7 in GC, alsmede de associatie met klinische en pathologische parameters.

studie kenmerken

Tabel 1 toont de belangrijkste kenmerken van de geselecteerde in aanmerking komende studies. In de tabel zijn studies ingedeeld naar bron van de gebruikte voor MMP7 test samples. Een totaal van 1208 patiënten (bereik 42-264 voor elke studie) werden opgenomen in de analyse. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 64,26 (individuele studie gemiddeld bereik van 53,5-67); ook, 62,11% van hen waren mannen, 38,86% had TNM vroeg stadium /fase 1 of 2 en 35,09% had goed gedifferentieerd graad GC. Zes onderzoeken hadden een Aziatische bevolking [3,33,36-39] en de andere drie waren uit Finland [27], Brazilië [35] en Spanje [34]. IHC werd gebruikt om expressie MMP7 beoordelen vijf studies [3,27,33,35,38] en de andere vier benut ofwel een serum enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) [34,39] of Real-time PCR ( rt-PCR) [36,37]. Uit studies waarbij IHC gebruikt, een studie omvatte invasief voor het tumorbulk in weefselbemonsteringsoppervlak [38] en de verkregen monsters van willekeurige delen van de tumor anderen [3,27,33,35]. Studies heeft geen controle voor IHC positiviteit niet noemen. De MMP7 positieve uitdrukking bedroeg 45-48,5% in vier studies met IHC [3,27,33,35], en 66,7% in een met behulp van RT-PCR voor MMP7 detecteren in verschillende delen van gastrische tumormonsters [36]; IHC-positieve kleuring was tot 74,1% in de studie naar tumor invasieve voorzijde [38]. Het papier met behulp van RT-PCR om MMP7 mRNA te detecteren in peritoneale lavage [37] melding van een positieve uitdrukking tarief van 27%. De gemiddelde serum MMP7 concentratie werd gerapporteerd 3,27 en 7,2 ng /ml in twee studies met behulp van ELISA [34,39] zijn. Een 10-50% bereik van positieve kleuring werd gebruikt als de 'hoge expressie groep "afbakening cut-off point in IHC studies; was 3,46 en 4,5 ng /ml serum MMP7 concentratie ELISA studies. Zeven studies OS rate [3,27,33-36,39], een gerapporteerde DSS-tarief [38] en de andere gerapporteerde PRFS tarief [37]. Vijf van de negen opgenomen studies die uiteindelijk de slechte prognostische effect van MMP7 in GC [27,33,36-38] gesloten, terwijl de andere vier een dergelijke conclusie [3,34,35,39] niet heeft bereikt. Een multivariate hazard ratio (HR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) kan worden verkregen voor vijf studies (direct genoemd in het papier of verzonden door de overeenkomstige auteur) [27,33,34,37,38]; slechts een van hen gerapporteerde direct univariate HR zo goed en we opgenomen multivariate HR voor samengevoegde analyse in dit geval [34]. Voor de rest van de studie [3,35,36,39], werd univariate HR indirect bepaald gegeven Kaplan-Meier curves middels eerder beschreven werkwijzen [42-44]. Studies behaalde een score van 8-10 van de 12 in de kwaliteit beoordeling. Uitgebreide verstorende factor aandacht en de toepasbaarheid van de studieresultaten van de lokale bevolking waren items die de meeste studies niet aan.

Samenvatting Risicoverhouding

Direct verkregen multivariate HRs van vijf studies en indirect geschat univariate HRs van vier studies werden opgenomen voor de geaggregeerde survival analyse. Onze meta-analyse gaf de aanzienlijke slechte prognostische effect van MMP7 in GC patiënten met een onbeduidend heterogeniteit (gepoolde HR = 2,01, 95% CI = 1,62-2,50, Z = 6,32, P Restaurant < 0,001, Vaste effect; Q = 10,948 op 8 graden van vrijheid, P
= 0,205, schatting van tussen de studies variantie = 0,043). Samengevoegde HR en 95% CI bosperceel worden weergegeven in figuur 2. gevoeligheidsanalyse uitgevoerd door de opeenvolgende weglating van elk onderzoek van geaggregeerde overleving meta-analyses om de invloed van elke afzonderlijke studie over de samengevoegde HR onderzoeken. Figuur 3 toont dat geen van de geschatte gepoolde HRs overeenkomt met het weglaten van elk onderzoek was buiten het 95% betrouwbaarheidsinterval van de HR geschat uit alle studies in het algemeen, impliceert dat geen enkele studie was dominant in de gecombineerde analyse.

noch Begg`s noch Egger`s testen toonden significante publicatie voorkeur voor de studies opgenomen voor beknopte analyse (Begg`s proef Z = 0,21, P
= 0,83; Egger`s-test t = 0,21, P
= 0,84). Begg`s publicatiebias trechter plot wordt weergegeven in figuur 4. Het cijfer is niet duidelijk asymmetrie vertonen.

Subgroepanalyse

Samengevoegde HR en heterogeniteit testresultaten voor de algemene gegevens en de gegevens beperkt tot verschillende subgroepen zijn weergegeven in tabel 2. Hoewel geen van de subgroepen hadden significant verschillend gepoolde HR vergeleken met de algehele of tegenhanger subgroepen, de numerieke waarden van gepoolde HRs beperkt tot de Aziatische bevolking, weefselmonster MMP7 assay en 50% IHC afkappunt studies waren aanzienlijk hoger dan de samengevoegde HRs beperkt tot de niet-Aziatische bevolking, serummonster MMP7 test en < 50% IHC cut-off point data, respectievelijk. Slechts twee studies gebruikte serum MMP7 en de samengevoegde HR was niet statistisch significant. De samengevoegde HR beperkt tot studies rapporteren multivariate analyse was niet bijzonder verschillend van de algemene samenvatting HR. Het beperken van de analyse van studies met vooral een hoge fase patiënten (wanneer meer dan twee derde van de studie gevallen waren hoog stadium) toonde een iets lagere gepoolde HR. De totale HR was vergelijkbaar met HR beperkt tot studies rapportage van de OS tarief. Volgens de kwaliteit van de beoordeling, de meegeleverde studies hadden aanvaardbare en vergelijkbare kwaliteit scores; daarna, geen indeling voor kwaliteit score werd beschouwd als een subgroep analyse te maken.

Vereniging van MMP7 met klinisch-pathologische parameters

Tabel 3 toont de resultaten meta-analyse. De verhoogde expressie van MMP7 was significant geassocieerd met meer agressieve tumor kenmerken, zoals diepere invasie (gepoolde OR = 3,20, P = 0,026; vaste effect), hoger TNM stadium (gepoolde OR = 3,67, P < 0,001; vaste effect), lymfeklieren metastase (gepoolde OR = 2,84, P < 0,001; willekeurige effect), lymfevaten infiltratie (gepoolde OR = 2,39, P = 0,024; vaste effect), bloedvaten infiltratie (gepoolde OR = 2.03, P = 0,026; vaste effect) en verre metastase (gepoolde OR = 3,68, P < 0,001; vaste effect). Er werd geen verband waargenomen tussen MMP7 expressie en grootte van de tumor, histologische klasse, leeftijd en geslacht (tabel 3).

Discussie

Voor de eerste keer, om het beste van onze kennis, deze meta- analyse van gepoolde data 1208 patiënten gewezen op de MMP7 expressieniveau significant geassocieerd met een slechte overleving in GC patiënten; de hoge expressie groep gepoolde kans op overlijden werd geschat op bijna het dubbele van de lage expressie groep. Een vaste effect werd gebruikt om de samengevoegde resultaten met betrekking tot de onbeduidende heterogeniteit testrapport. Gevoeligheidsanalyse bleek dat er geen afzonderlijke studie van de samengevoegde resultaat sterk gedomineerd. Geen publicatie vooringenomenheid werd gedetecteerd volgens Begg's en tests Egger's. De klinische en data-analyse in dezelfde studies was bedoeld om te beoordelen of het in overeenstemming is met de overleving gegevens; ondersteuning werd aangetoond dat MMP7 niveau significant geassocieerd met agressieve tumor kenmerken zoals invasie diepte, TNM en metastasen.

Op afbrekende ECM eiwitten en reguleren van de activiteit van andere biomoleculen in het lichaam, MMP mediëren vele processen zoals celmigratie, differentiatie, proliferatie, apoptose, ontstekingsreacties en de angiogenese, zowel fysiologische omstandigheden (embryogenese) en pathologische aandoeningen (kanker) [4,40]. De enzymen kunnen beïnvloeden cruciale stappen kankerbiologie zoals groei, overleving, angiogenese en invasie [4]. MMP7 is een belangrijk lid van deze familie dat dezelfde eigenschappen en andere specifieke kenmerken [19-21,26,51,52] erft, wat suggereert dat het een affectieve biomolecuul in tumorigenese en kanker progressie. Latere studies verstrekt klinisch bewijs voor deze moleculaire bevindingen [23,27-32]. Vergelijkbaar met andere kankers, veel auteurs doel de MMP7 prognostische rol GC overleving te beoordelen. Sommigen van hen geconcludeerd dat MMP7 is een slechte prognostische factor voor GC [27,33,36-38], terwijl anderen [3,34,35,39] niet. Onze meta-analyse geconcludeerd dat MMP7 is een slechte prognostische factor van GC overleven.

Uit een recente meta-analyse meldde samenvatting odds ratio gegevens van MMP7 associatie met GC pathologische indices [40]. De auteurs bleek dat een hoge MMP7 expressie werd geassocieerd met agressieve tumor fenotypes zoals TNM stadium, de diepte van tumorinvasie, lymfeklieren en metastasen op afstand. Ze ontdekte geen verband tussen MMP7 en histologische graad. Dienovereenkomstig, in ons opgenomen overleving studies, vonden we dat een hoge MMP7 niveau is gecorreleerd met de invasie diepte, lymfeklieren metastase, metastasen op afstand en TNM enscenering. We hadden geen significant verband tussen MMP7 en rang ofwel vinden. De genoemde meta-analyse [40] geen rekening gehouden met de follow-up te overleven gegevens en heeft de inconsistentie in de resultaten van onderzoeken die prognostische effect van MMP7 hebben onderzocht bij maagkanker niet te pakken.

Onze subgroep analyse toonde aan dat gepoolde HR van Aziatische patiënten, tumorweefsel MMP7 en 50% IHC afkappunt categorieën waren numeriek hoger dan de categorieën niet-Aziatische patiënten, serum MMP7 en < 50% IHC cut-off point studies, respectievelijk; echter, waren ze allemaal statistisch vergelijkbaar zijn (zoals reeds door het onbeduidende heterogeniteit proef getoond). Genetische achtergrond als omgevingsfactoren variëren in verschillende regio's. Dit leidt tot tumor generatie met verschillend biologisch gedrag [7]. Daarnaast tumor verschilt tussen oosterse en westerse landen, met als gevolg een verschil in gedrag van de tumor en de prognose [53]. Dit kunnen redenen voor de numerieke verschillen waargenomen tussen de gepoolde HR van Aziatische en niet-Aziatische patiënten.

Bij patiënten met solide tumoren, heeft serum niveau van MMP7 niet lijken te sterk correleren met tumorweefsel niveau van MMP7. In borst-, colorectale en eierstokkanker, werd geen significante correlatie gevonden en slechts een zwakke correlatie gerapporteerd bij maagkanker [54-57]. Daarom vonden we verschillende resultaten voor prognostische effect van weefsel en serum MMP7 niveau bij maagkanker. Hoewel de samenvatting raming associatie tussen tumorweefsel MMP7 en prognose van maagkanker significant was, de samengevoegde HR twee studies die serum MMP7 gebruikte was niet statistisch significant. Verdere studies zijn nodig om associatie van serum MMP7 en de prognose van maagkanker te beoordelen.

Gezien de hogere waarden van MMP7-positieve IHC kleuring als een cut-off van de "hoge expressie groep" verder te onderscheiden tussen de af te bakenen prognose van lage en hoge expressie groepen en verbeterde de specificiteit van MMP7 als een prognostische biomarker. Samenvatting HR van studies met multivariate analyse van gegevens die omvat ongeveer twee derde van de meegeleverde gevallen een belangrijke slechte prognostische rol van MMP7 aangeduid; Dit impliceert dat de geëxtraheerde samenvatting prognostische effect van MMP7 bij maagkanker onafhankelijk van andere bekende prognostische factoren (bijvoorbeeld fase) kunnen worden beschouwd. Zeven studies OS [3,27,33-36,39], een gerapporteerde DSS [38] en de andere gerapporteerde PRFS [37]. Bundeling van gegevens van drie soorten overleven geen significante heterogeniteit niet te produceren. Bovendien heeft samengevoegd HR beperkt tot OS-studies rapporteren niet noemenswaardig verschilt van algemene HR.

De invasieve voor tumor specimens vertoonden een hogere MMP7 expressie in vergelijking met andere delen van de tumor [38]. Bovendien kan het type antilichaam dat wordt gebruikt en de verdunningsgraad verschillende resultaten tonen [7]. Daarom moet worden bemonsterd en IHC methode (met betrekking tot het type van antilichaam dat wordt gebruikt en de mate van verdunning) worden gestandaardiseerd om dergelijke meetfouten te pakken bij de invoering van een IHC-gebaseerde biomarker.

Deze studie bereikte een homogene belangrijke conclusie over de slechte prognostische effect van MMP7 in overleving GC patiënten. Deze bevinding werd gesteund door de vereniging van MMP7 met agressieve tumor klinisch-pathologische kenmerken. Homogeniteit verder versterkt de meta-analyse en gaf aan dat de geanalyseerde gegevens waren vergelijkbaar genoeg om te worden samengevoegd en dat de samenvatting van de resultaten betrouwbaar zouden zijn. In het algemeen, HR > 2 wordt beschouwd voorspellend name [58]. Onttrokken prognostische effect van MMP7 in de maag verdiensten kanker merken uit twee klinische aspecten. Het introduceert MMP7 als een potentieel doelwit voor moleculaire anti-kankertherapie bij maagkanker. Huidige literatuur beschouwt MMP7 een gevalideerde doelwit voor geneesmiddelen tegen kanker [59]. Batimastat en Marimastat zijn breed spectrum MMP antagonisten die MMP7 richten samen met enkele andere MMP's [60,61]. Er is experimenteel bewijs voor anti-proliferatieve en anti-metastatische werking van Batimastat [62]. Fase II en III klinische studies evenals observationele studies tonen voordeel van Marimastat administratie in gastro-intestinale maligniteiten [60,61,63,64]. Ook een experimentele studie meldt remmende effect van MMP7-specifieke antisense oligonucleotide peritoneale verspreiding in menselijke GC [65]. In een bepaald type kanker, kan een selectie van MMP's met gevestigde slechte prognose effecten een potentieel goede combinatie van gerichte therapie.

Naast een doelwit voor GC therapie lijkt MMP7 een goede kandidaat zijn voor moleculaire enscenering van GC in de kliniek van conventionele klinische stadiëring verbeteren. Het kan helpen om de patiënten nauwkeuriger te karakteriseren en categoriseren ze in de juiste therapeutische groep. Verder onderzoek is nodig om een ​​consensus te bereiken over de juiste methode en cut-off-waarden te bereiken. In het biologische milieu van tumorcellen, de meerderheid van biomarkers bleken te interageren. Daarna wordt een geschikt gekozen combinatie van biomarkers, in plaats van een voorwerp alleen kunnen doen als moleculaire handtekening van een tumor de klinische staging vullen.

Het totale aantal patiënten in deze meta-analyse en als steekproefgrootte in sommige van de afzonderlijke papieren waren klein. Dit zou de sterkte van onze bevindingen beperken. Echter, samengevoegd HR beperkt tot grotere studies niet significant afwijken van de algemene gepoolde HR. Slechts vijf papers direct gemeld HRs; we hebben opgehaald van HR overlevingskrommen in andere studies. Deze methode van gegevensextractie is gevoelig voor vertekening [42]; probeerden wij deze zoveel mogelijk te beperken (bijvoorbeeld een grafische curve leessoftware krommen lezen en kiezen van geschikte tijdsintervallen). De meeste studies niet overwegen een uitgebreid profiel van storende factoren tot een zeer onafhankelijke en zuivere prognostische effect van MMP7 halen. Onze zoekstrategie gerichte 'peer-reviewed gepubliceerde artikelen. Ongepubliceerde gegevens en conferentie presentaties werden niet opgenomen.

Future cohort studies met een groter aantal patiënten zouden meer robuuste resultaten te produceren. Bovendien, goed ontworpen multivariate survival-analyses (zoals multivariate Cox model) het conditioneren van een uitgebreid aantal mogelijke verstorende variabelen wordt aangeraden om de onafhankelijke pure prognostische effect van MMP7 halen. Een selectie van geschikte moleculaire kandidaten samen met MMP7 in combinatie met klinische gegevens, kan worden beoordeeld op uitkomst-voorspellende vermogen in GC. Een dergelijk onderzoek heeft een zeer grote steekproef en vereist samenwerking tussen verschillende groepen en kankercentra.

Voor de eerste keer, om het beste van onze kennis, deze meta-analyse van de statistisch homogene gegevens van 1208 patiënten gesloten MMP7 dat is een slechte prognostische factor voor de overleving van patiënten GC. Daarnaast werd de overexpressie gecorreleerd met meer geavanceerde klinische en pathologische functies. MMP7 alleen of geschikter in combinatie met andere biomarkers kan worden beschouwd als een prognostische biomarker in de kliniek de uitkomst van GC patiënten te voorspellen, vooral in Aziatische populaties.

Uitgesloten Papers

Kim JH , Eom DY, Kim CW, Choi NK, Kwak JH et al. (2011) De expressie van E-cadherine, β-catenine, Cdx2 en MMP7 in pT2 en N1 /N2 maagkanker: Relatie met tumorrecidief binnen 2 jaar Periode. Publicatieblad van de Koreaanse Surgical Society 80: 29-35 (Ref#)
Reden voor uitsluiting. Het papier heeft niet voldoende survival data aanwezig ( Direct rapporteerde HR en de 95% CI
, Waargenomen-Verwachte (OE) event data in beide groepen
, telling van evenementen en logranktoets indexen of survival curves
) en we konden niet het genereren van HR.

Kubben FJ , Sier CF, van Duijn w, Griffioen G, Hanemaaijer R, et al. (2006) Matrix metalloproteinase-2 is een consistente prognostische factor bij maagkanker. Br J Cancer 94:. 1035-1040 (Ref$)
Reden voor uitsluiting: Het papier heeft niet voldoende survival data aanwezig ( Direct rapporteerde HR en de 95% CI
, Observed

• PLoS ONE: Analyse van differentieel tot expressie genen betrokken bij Pathways Associated met Gastric Cancer
• PLoS ONE: transcriptiefactoren en microRNA-Co-gereguleerde genen bij maagkanker invasie in Ex Vivo