PLOS ONE: Significado pronóstico de la matriz metaloproteinasa-7 en el cáncer gástrico Supervivencia: Un meta-Analysis

Extracto

El papel pronóstico de la matriz metaloproteinasa-7 en la supervivencia del cáncer gástrico ha sido ampliamente evaluado. Sin embargo, los resultados son controvertidos. El objetivo fue establecer un meta-análisis para llegar a una conclusión sobre la importancia pronóstica de la metaloproteinasa-7 en la supervivencia al cáncer gástrico, así como su asociación con los parámetros clínico-patológicos. Se realizaron búsquedas en bases de datos populares desde 1988 hasta octubre de 2014 para reunir artículos revisados ​​por pares elegibles considerando el efecto pronóstico de la matriz metaloproteinasa-7 en la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico. La lista de comprobación CASP se utilizó para la evaluación de la calidad. cociente de riesgos instantáneos agrupado (HR) para la supervivencia y el odds ratio (OR) para la asociación con su intervalo de confianza del 95% (IC) se considera como medidas de resumen. Finalmente, 1208 pacientes con cáncer gástrico de nueve estudios fueron incluidos en el meta-análisis. estimación CR agrupado para la supervivencia fue de 2,01 (IC del 95% = 1,62 - 2,50, P < 0,001), lo que indica un efecto de mal pronóstico significativo para la matriz metaloproteinasa-7. El análisis de sensibilidad detecta ninguna dominancia para cualquier estudio. No se detectó sesgo de publicación según Egger y de las pruebas de Begg. evaluación clínico-patológico reveló que el aumento de las metaloproteinasas de matriz-7 expresión se asocia con la invasión más profunda (OR combinado = 3,20; IC del 95% = 1,14 - 8,96; P = 0,026), mayor estadio TNM (OR combinado = 3,67; IC del 95% = 2,281-5,99; P < 0,001), metástasis a los ganglios linfáticos (agrupados OR = 2,84; IC del 95% = 1.89 - 4,25; P < 0,001), y metástasis a distancia (OR combinado = 3,68; IC del 95% = 1.85 - 7,29; P < 0,001), pero no con el grado histológico. Este meta-análisis indicó un efecto de mal pronóstico significativo de la matriz metaloproteinasa-7 en la supervivencia del cáncer gástrico. Adicionalmente se asocia con el fenotipo agresivo tumor

Visto:.-Soleyman Jahi S, S Nedjat, Abdirad A, Hoorshad N, R Heidari, Zendehdel K (2015) Significado pronóstico de MMP-7 en el cáncer gástrico Supervivencia : Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (4): e0122316. doi: 10.1371 /journal.pone.0122316

Editor Académico: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-Universidad y Hospital Universitario de Düsseldorf, Alemania |

Recibido: 29 de octubre de 2014; Aceptado: 19 Febrero 2015; Publicado: 28 de abril 2015

Derechos de Autor © 2015 Soleyman-Jahi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel

Financiación:. Este proyecto es apoyado por la subvención número 93-01-51-25150 de la Universidad de Teherán de Ciencias médicas (http://research.tums.ac.ir) al campo de concentración y SS . Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a pesar de una reciente disminución de la incidencia, el cáncer gástrico (CG) sigue siendo la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. GC pacientes todavía están diagnosticados en una etapa avanzada y tienen un mal pronóstico. modalidades de diagnóstico y pronóstico eficaces parecen ser las partes que faltan en el enfoque de estas [2] pacientes. Different pronóstico observado para los pacientes de la misma etapa clínica hace hincapié en el hecho de que la etapa clínica no puede reflejar de manera eficiente el comportamiento biológico del tumor y nuevos factores biológicos (por ejemplo, biomarcadores) son obligatorios para complementar los parámetros clínicos para más precisa de toma de decisiones [3].

metaloproteinasas de matriz (MMP) son algunos de los biomarcadores relacionados con el cáncer que recientemente han atraído una atención considerable [4]. MMPs son una familia de del calcio endógeno y dependientes del zinc enzimas proteolíticas que son capaces de degradar la mayoría de los componentes de la matriz extracelular (ECM), así como la regulación de otras enzimas, quimiocinas y receptores de células pares. Se han descrito tres tipos de veinte MMP hasta la fecha [5,6].

Muchos estudios han investigado el papel de MMPs en la progresión del cáncer. Las revisiones sistemáticas y meta-análisis de estos informes originales concluyen pobres efectos pronósticos de MMP2 y MMP9 en el estómago [7,8], de mama [9,10], pulmón [11,12], colorrectal [13,14] y de ovario [15 cánceres]; además, que mostraron significación clínica de MMPs en el cáncer de vejiga [16], así como efecto pronóstico de MMP7 en el cáncer colorrectal [14]. Este cuerpo de evidencia apoya firmemente el papel de MMPs en la progresión del cáncer.

MMP7, también llamado matrilisina, es un miembro de la familia distinta con actividad proteolítica contra una amplia gama de biomoléculas incluyendo proteoglicanos, laminina, fibronectina, la caseína y más importante aún sótano membrana de colágeno de tipo IV [17,18]. Se reconoce como fundamental en la familia MMP, ya que activa otras MMPs (es decir, MMP-2 y MMP-9) para la degradación de ECM [19] y posee la actividad más alta en la familia MMP [20]. Otra característica específica de matrilisina en contraste con otras MMPs es que se expresa principalmente por células tumorales y no por las células del estroma [21-23]. Aparte de la degradación de ECM, MMP7 regula muchos otros procesos bioquímicos cáncer de soporte; que aumenta la proliferación celular mediante el aumento del factor de crecimiento similar a la insulina y el factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina madura, escinde célula a célula de contacto moléculas de E-cadherina, inhibe la apoptosis en células de cáncer [24,25] e induce la angiogénesis [26]. Por lo tanto, MMP7 podría tener un papel prominente en los tumores de pronóstico y merece una investigación exhaustiva. Muchos estudios han evaluado el papel MMP7 en la extensión del cáncer.

Los niveles elevados de MMP7 se han notificado en muchos tipos de cáncer (gástrico, esofágico, colorrectal, pancreático, de próstata, de cabeza y cuello, pulmón, hepatocelulares y de mama), como así como en el cáncer de lesiones premalignas (páncreas, estómago, colon, mama y próstata) [27]. Además, MMP7 se ha propuesto como un factor pronóstico en el cáncer de células escamosas de esófago [23], el cáncer no microcítico de pulmón de células [28] y en el colon [29], de mama [30], de próstata [31] y urinaria y la vejiga [ ,,,0],32] cánceres. MMP7 efecto pronóstico en GC ha sido ampliamente investigado [3,27,33-40]. Los estudios originales sobre el impacto de MMP7 en la supervivencia de los pacientes no son consistentes [3,27,33-39]. Un reciente meta-análisis demostró que el nivel de MMP7 se asoció significativamente con los parámetros clínico-patológicos en GC [40]. Sin embargo, este estudio no incluye datos de supervivencia tales como cociente de riesgos instantáneos o cociente de riesgos. Asociación de marcadores biológicos con parámetros patológicos puede o no estar relacionado con el resultado del paciente. Por lo tanto, es importante para evaluar si la asociación observada de los biomarcadores con las variables de referencia afectará a los pacientes el resultado clínico o no. Por lo tanto, el objetivo fue realizar un meta-análisis para resumir los datos de supervivencia existentes y llegar a una conclusión sobre el efecto pronóstico de MMP7 en la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico.

Materiales y Métodos

Estrategia de búsqueda

Una búsqueda exhaustiva en bases de datos electrónicas se completó a partir de 1988 (cuando se introdujo por primera MMP7 [41]) al 29 de octubre de 2014 en el fin de encontrar estudios clínicos que evalúan la importancia pronóstica de MMP7 en GC. En Medline, Embase, Web of Science, Google académico, ProQuest (por disertaciones) y Scopus. Las palabras clave fueron "metaloproteinasas de la matriz 7", "MMP-7" o "matrilisina" Y '' gástrica "O" estómago "y" tumores ", '' el cáncer", '' carcinoma ", '' neoplasias" O "CA" Y '' supervivencia " 'pronóstico'" o '' pronóstico. "las referencias citadas en los textos completos encontrados fueron examinadas para encontrar estudios adicionales no indexadas en las bases de datos que se buscaron. El lenguaje del papel no era una cuestión de restricción para nuestra búsqueda. Registramos nuestro protocolo de revisión de la base de datos PROSPERO (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO) que se puede acceder mediante el número de registro CRD42014013770 (Archivo S1).

Selección de estudios

los registros en la búsqueda primaria se evaluaron para determinar su relevancia. Los resúmenes de los registros pertinentes se rastrearon adicionalmente para seleccionar los elementos apropiados para la recuperación de texto completo. Revisada por expertos y estudios relacionados con la asociación del nivel de expresión MMP7 (en la sangre o en la muestra de tumor gástrico resecados de pacientes con cáncer gástrico confirmado histopatológicamente-) con la supervivencia del paciente publicados fueron seleccionados. Se necesita un mínimo de cinco años de seguimiento. Los criterios de exclusión fueron: in vitro
y los estudios experimentales, estudios clínicos transversales, estudios que abarcan más de un tipo de cáncer que no tienen datos de anuncios, artículos de revisión, cartas, editoriales, resúmenes de conferencias y estudios carecen del mínimo requerido los datos para extraer parámetros de supervivencia destinados a la meta-análisis de acuerdo a Palmar y Tierney [42,43]. Cuando se informaron los resultados de la misma cohorte de pacientes en más de un trabajo, se incluyó el estudio más informativo con el tamaño de la muestra más grande. los documentos potencialmente elegibles fueron sometidos a evaluación de la calidad y, finalmente, se incluyeron los estudios aprobados en el meta-análisis. Asumimos ninguna restricción de idioma para la selección de los estudios.

Evaluación de la calidad

Dos revisores independientes (SSJ y NH) anotó la calidad de los trabajos seleccionados utilizando el programa de habilidades de evaluación crítica (CASP) evaluación de la calidad del estudio de cohortes lista de comprobación (http://www.casp-uk.net/wpcontent/uploads/2011/11/CASP-Cohort-Study-Checklist-31.05.13). A continuación, se discuten los resultados a alcanzar un consenso sobre la puntuación final de cada artículo. Esta lista está compuesta por 12 preguntas en tres partes principales (la validez del estudio, los resultados y la aplicación local de los resultados), y cada estudio de tasación recibió una puntuación entre 0 y 12. Las puntuaciones de calidad obtenidos fueron utilizados para el análisis de subgrupos para comprobar si la calidad de trabajos tuvieron un efecto en el resultado meta-análisis o no.

datos de extracción

tablas de datos ya preparadas se utilizaron para extraer la información necesaria. Dos revisores (SSJ y NH) llevan a cabo el proceso de extracción de forma independiente y las siguientes discrepancias se resolvieron por consenso o tras la decisión del tercer revisor (KZ). Cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores correspondientes de los datos requeridos. Los parámetros extraídos incluyeron: el primer autor del estudio, año de publicación, país de origen de los pacientes, etnias, tamaño de la muestra, espécimen evaluados por nivel de expresión MMP7, el método de evaluación cuantitativa, sistema de puntuación para las mediciones MMP7 y los valores de corte utilizados , el grado histológico y el estadio de los pacientes, la tasa de expresión positiva de MMP7, otros parámetros clínico informó, el seguimiento de la duración y parámetros de supervivencia (razón de riesgo (HR) y su 95% intervalo de confianza (IC), la tasa de supervivencia global (OS), tasa de supervivencia (DSS) específica de la enfermedad, la tasa de supervivencia libre de recidiva peritoneal (PRFS), riesgo relativo (HR) y su IC del 95%, log-rank índices de prueba, y las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier). La principal medida de resultado previsto para el metanálisis se extrajo utilizando métodos ya descritos [42-44]. El HR directamente informado y su IC del 95% se consideraron los datos más precisos. Si no está disponible, tratamos de calcularlo a partir de datos de eventos esperados-Observado (O-E) en ninguno de los grupos. De lo contrario, se extrajo el número de pacientes en situación de riesgo, conde de eventos y los índices de la prueba log-rank para aproximar HR y CI. Por último, si no se proporcionaron estadísticas numéricas informativos, se utilizaron las curvas de supervivencia. Hemos explotado software GetData Graph Digitizer versión 2.26.0.20 (http://getdata-graph-digitizer.com/) con el fin de manejar las curvas de la forma más precisa posible. Esto fue para hacer frente a la limitación de la variabilidad inter-lector de este enfoque [44]. censura uniforme en todo el período de seguimiento se asumió y métodos desarrollados previamente [42,43] se utilizaron para calcular el número censurado de casos en cada intervalo de tiempo de la extracción de la supervivencia curva de datos.

Métodos estadísticos

Hemos utilizado los coeficientes de riesgo y los IC del 95% como las estadísticas de resumen de los datos de supervivencia agregados, como ya se ha sugerido [42] y la odds ratio (OR) y su IC del 95% reportar fuerza de asociación agregada de expresión MMP7 y otros parámetros clínico . HR y O por encima de 1 se supone que indicar un mal pronóstico y una asociación positiva, respectivamente, siempre que los IC del 95% no se superponían uno.

análisis de heterogeneidad se lleva a cabo utilizando tanto Q estadísticas de chi-cuadrado-basada cualitativos y la métrica cuantitativa I ^{2 de prueba (el número de estudios analizados no afecta a la última prueba) [45,46]. Un P
valor < 0,05 para las estadísticas Q o I 2 > 50% indicó heterogeneidad significativa, lo que exige un modelo de efectos aleatorios para el análisis agregado. De lo contrario, se utilizó un modelo de efectos fijos. I 2 ≤ 50% indicaría un grado insignificante cuantitativa de la variación total entre los estudios [45]. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión sucesiva de los estudios individuales para evaluar la integridad de los resultados de resumen. Se realizó un análisis de subgrupos basado en parámetros previstos como país de origen, método de medición y el sistema de puntuación para acondicionar cada efecto de parámetros en los resultados de resumen. Begg`s gráfico de embudo y la prueba Egger`s fue explotado para la evaluación de potencial sesgo de publicación; un valor de prueba P Egger`s < 0,10 serían interpretadas como estadísticamente significativa [47]}

Se utilizó Microsoft Excel 2013 para las curvas de supervivencia extraídos de manejo de datos y software Stata /SE versión 11.1 (Stata Corp LP, TX. 77845, EE.UU.) para el resto del proceso analítico.

resultados

información Literatura

la búsqueda inicial identificó setenta y cuatro títulos potencialmente relevantes. Mediante la revisión aún más los resultados de la evaluación, los revisores determinaron doce estudios para ser de relevancia aceptable y formato para la recuperación de texto completo. Entre los trabajos seleccionados, dos [48,49] fueron excluidos debido a la falta de suficientes datos de supervivencia y uno [50] para la duplicación de datos; nueve estudios [3,27,33-39] cumplido con los criterios de elegibilidad y la calidad requerida (figura 1) y se incluyeron en el análisis del valor pronóstico de MMP7 en GC, así como su asociación con los parámetros clínico-patológicos.

características del estudio

la Tabla 1 muestra las características principales de los estudios elegibles seleccionados. En la tabla, los estudios se clasifican según la procedencia de las muestras utilizadas para el ensayo MMP7. Un total de 1208 pacientes (que van desde 42 hasta 264 para cada estudio) se incluyeron en el análisis. La edad media de los pacientes fue de 64.26 (estudio individual significar rango de 53,5 a 67); También, 62.11% de ellos eran varones, el 38,86% tienen TNM etapa temprana /etapa 1 o 2 y 35.09% tenían GC bien diferenciado grado. Seis estudios fueron de una población asiática [3,33,36-39] y los otros tres eran de Finlandia [27], Brasil [35] y España [34]. IHC se utilizó para evaluar la expresión MMP7 en cinco estudios [3,27,33,35,38] y los otros cuatro explotado ya sea un ensayo ligado a enzimas en suero de inmunoabsorción (ELISA) [34,39] o reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real ( rt-PCR) [36,37]. Entre los estudios que utilizaron IHC, un estudio incluyó frente invasivo de la masa tumoral en el muestreo de tejidos [38] y los otros especímenes obtenidos a partir de piezas al azar de tumor [3,27,33,35]. Estudios no mencionaron ningún control para IHC positividad. La tasa de expresión positiva MMP7 era 45 a 48,5% en cuatro estudios que utilizan IHC [3,27,33,35], y 66,7% en un uso de RT-PCR para detectar MMP7 en diferentes partes de las muestras de tumor gástrico [36]; tinción IHC-positivo fue hasta el 74,1% en el frente invasivo evaluación de estudio del tumor [38]. El papel usando RT-PCR para detectar mRNA MMP7 en el lavado peritoneal [37] informaron de una tasa de expresión positiva de 27%. La concentración media de suero MMP7 se informó a ser 3,27 y 7,2 ng /ml en dos estudios utilizando ELISA [34,39]. Un rango de 10-50% de tinción positiva se utilizó como punto de delimitación de corte "alta expresión grupo" en los estudios de IHC; era 3,46 y 4,5 ng /ml de la concentración MMP7 suero en los estudios de ELISA. Siete estudios informaron la tasa de OS [3,27,33-36,39], uno informó tasa de DSS [38] y el otro informó tasa PRFS [37]. Cinco de los nueve estudios incluidos, que finalmente concluyeron los pobres efecto pronóstico de MMP7 en GC [27,33,36-38], mientras que los otros cuatro no llegaron a esa conclusión [3,34,35,39]. Un multivariables de riesgo (HR) y su intervalo de confianza del 95% (IC) se pueden obtener por cinco estudios (directamente mencionados en el documento o enviados por el autor correspondiente) [27,33,34,37,38]; sólo uno de ellos informaron HR univariado directa, así y que incluía HR multivariable para el análisis agrupado en este caso [34]. Para el resto de los estudios [3,35,36,39], HR univariado se estimó indirectamente de dados curvas de supervivencia de Kaplan-Meier utilizando los métodos descritos anteriormente [42-44]. Los estudios lograron una puntuación de 8-10 de 12 en la evaluación de la calidad. Integral confundiendo la consideración de los factores y aplicabilidad de los resultados del estudio a la población local eran artículos que la mayoría de los estudios no cumplía.

Resumen Índice de riesgo de

CRI multivariados obtenidos directamente de los cinco estudios e indirectamente estimadas CRI univariantes se incluyeron cuatro estudios de supervivencia para el análisis agregado. Nuestra meta-análisis indicó el efecto significativo pobre pronóstico de MMP7 en pacientes con GC heterogeneidad significativa (HR = 2,01 agrupado, IC del 95% = 1,62 a 2,50, Z = 6,32, P Hotel < 0,001, efectos fijos; Q = 10.948, el 8 grados de libertad, P = 0,205
, estimación de la varianza entre los estudios = 0,043). CR agrupado y su diagrama de bosque IC del 95% se representan en la figura 2. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión sucesiva de cada estudio de la supervivencia agregada meta-análisis para examinar la influencia de cada estudio individual en el CRI agrupado. La figura 3 muestra que ninguno de los CR combinados estimados correspondientes a la omisión de cada estudio estaba fuera del IC del 95% de la HR estimada a partir de todos los estudios en la general, lo que implica que ningún estudio individual fue dominante en los resultados agrupados.

ni las pruebas Begg`s ni Egger`s mostraron sesgo de publicación significativo para los estudios incluidos para el análisis de resumen (Begg`s prueba Z = 0,21, P
= 0,83; Egger`s prueba t = 0,21, P
= 0,84). Begg`s parcela embudo de sesgo de publicación se ilustra en la figura 4. La figura no muestra aparente asimetría.

Subgrupo análisis

agrupados pruebas de recursos humanos y la heterogeneidad de los resultados de los datos generales y datos restringidos a diferentes subgrupos se dan en la Tabla 2. a pesar de que ninguno de los subgrupos tenían significativamente diferente en comparación con CR agrupado subgrupos generales o de contrapartida, los valores numéricos de los CRI agrupados restringidas a las poblaciones asiáticas, ensayo MMP7 muestra de tejido y estudios de punto de corte de IHC 50% eran notablemente más alto de los CR agrupados restringidas a las poblaciones no asiáticas, ensayo de la muestra de suero y MMP7 < IHC datos de puntos de corte del 50%, respectivamente. Sólo dos estudios usaron MMP7 suero y su CR agrupado no fue estadísticamente significativa. El CR agrupado limitado a estudios que informan el análisis multivariante no fue notablemente diferente de la de recursos humanos global y de síntesis. Restringiendo el análisis a los estudios con pacientes en etapa principalmente altas (cuando hay más de dos tercios de los casos de estudio fueron la etapa alta) reveló un CR agrupado ligeramente inferior. El CRI general era comparable con la de recursos humanos limita a los estudios que informaron la tasa de SG. De acuerdo con la evaluación de la calidad, los estudios incluidos tenían puntuaciones de calidad aceptables y comparables; a partir de entonces, se consideró ninguna categorización de puntuación de calidad para hacer un análisis de subgrupos.

Asociación de MMP7 con Clinicopathological Parámetros

La Tabla 3 muestra los resultados del metanálisis. La elevada expresión de MMP7 se asoció significativamente con las características del tumor más agresivo, como la invasión más profunda (OR combinado = 3,20, p = 0,026; efectos fijos), superior etapa TNM (OR combinado = 3,67, P < 0,001; efectos fijos), los ganglios linfáticos metástasis (agrupada OR = 2,84, P < 0,001; efecto aleatorio), la infiltración de los vasos linfáticos (agrupados OR = 2,39, P = 0,024; efectos fijos), la infiltración de los vasos sanguíneos (agrupados OR = 2,03, P = 0,026; efectos fijos) y distante metástasis (agrupada OR = 3,68, P < 0,001; efectos fijos). No se detectó ninguna asociación entre la expresión MMP7 y el tamaño del tumor, el grado histológico, la edad y el sexo (Tabla 3).

Discusión

Por primera vez, a lo mejor de nuestro conocimiento, este meta- el análisis de los datos agrupados a 1208 pacientes indicó que el nivel de expresión MMP7 que se asociaron significativamente con una mala supervivencia en pacientes con cáncer gástrico; la probabilidad combinada grupo alta expresión de la muerte se estimó que era casi el doble de la del grupo de baja expresión. A efectos fijos se utilizó para informar de los resultados agrupados en relación con la prueba de heterogeneidad significativa. El análisis de sensibilidad mostró que ningún estudio individual dominado significativamente el resultado combinado. No se detectó sesgo de publicación según Begg y de las pruebas de Egger. El análisis de los datos clínico-patológica en los mismos estudios estaba destinado a evaluar si es coherente con los datos de supervivencia; en apoyo, se ha demostrado que el nivel de MMP7 se asocia significativamente con las características del tumor agresivos tales como la profundidad de invasión, el estadio TNM y metástasis a distancia.

Al degradar proteínas ECM y la regulación de la actividad de otras biomoléculas en el cuerpo, MMPs mediar en muchos procesos tales como la migración celular, la diferenciación, la proliferación, la apoptosis, las reacciones inflamatorias, y la angiogénesis, tanto en condiciones fisiológicas (embriogénesis) y trastornos patológicos (cáncer) [4,40]. Las enzimas pueden afectar a los pasos fundamentales de la biología del cáncer, como el crecimiento, la supervivencia, la angiogénesis y la invasión [4]. MMP7 es un miembro clave de esta familia que hereda las mismas propiedades, así como otras características específicas [19-21,26,51,52], lo que sugiere que es una biomolécula afectivo en la tumorigénesis y progresión del cáncer. Estudios posteriores proporcionan evidencia clínica de estos hallazgos moleculares [23,27-32]. Al igual que en otros tipos de cáncer, muchos autores El objetivo fue evaluar el papel pronóstico de la supervivencia MMP7 GC. Algunos de ellos llegaron a la conclusión de que MMP7 es un factor de mal pronóstico para GC [27,33,36-38], mientras que otros [3,34,35,39] no lo hicieron. Nuestra meta-análisis concluyó que MMP7 es un factor de mal pronóstico de la supervivencia GC.

Un reciente meta-análisis informó de resumen de datos odds ratio de asociación con MMP7 GC índices patológicos [40]. Los autores revelaron que la expresión de alto MMP7 se asoció con fenotipos tumorales agresivas tales como el estadio TNM, la profundidad de la invasión tumoral, ganglionar y metástasis a distancia. Se detectó ninguna asociación entre MMP7 y el grado histológico. En consecuencia, en nuestros estudios de supervivencia incluidos, se encontró que el nivel de alta MMP7 se correlaciona con la profundidad invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia y la estadificación TNM. No se encontró ninguna asociación significativa entre el grado y MMP7 tampoco. El mencionado metaanálisis [40] no incluyó el seguimiento de los datos de supervivencia y no se refirió a la falta de coherencia en los resultados de los estudios que han investigado el efecto pronóstico de MMP7 en el cáncer gástrico.

Nuestro análisis de subgrupos mostró que el CR agrupado de los pacientes asiáticos, MMP7 tejido tumoral y el 50% de IHC categorías punto de corte eran numéricamente superiores a las categorías de pacientes no asiáticos, MMP7 suero y < estudios puntuales IHC de corte 50%, respectivamente; Sin embargo, todos ellos fueron estadísticamente comparables (como ya se ha demostrado por la prueba de heterogeneidad significativa). antecedentes genéticos, así como los factores ambientales varían en las diferentes regiones. Esto conduce a la generación de tumor con diferente comportamiento biológico [7]. Además, el sitio del tumor difiere entre los países del este y oeste, con las consiguientes diferencias en el comportamiento del tumor y el pronóstico [53]. Estas podrían ser las razones de las diferencias numéricas detectados entre el CR agrupado de los pacientes asiáticos y no asiáticos.

En los pacientes con tumores sólidos, nivel sérico de MMP7 no parece que se relaciona estrechamente con el nivel de tejido tumoral de MMP7. En mama, colorrectal y los cánceres de ovario, no se detectó una correlación significativa y sólo una débil correlación se informó en el cáncer gástrico [54-57]. En consecuencia, encontramos resultados diferentes para efecto pronóstico del nivel de los tejidos y MMP7 sérica en el cáncer gástrico. Aunque las estimaciones de resumen para la asociación entre MMP7 tejido tumoral y el pronóstico del cáncer gástrico fue significativa, el CR agrupado de dos estudios que utilizaron MMP7 sérica no fue estadísticamente significativa. Se necesitan más estudios para evaluar la asociación de MMP7 suero y el pronóstico del cáncer gástrico.

Teniendo en cuenta los valores más altos de tinción IHC MMP7-positivo como una línea de corte para delinear el "grupo de alta expresión" discriminado adicional entre el pronóstico de los grupos de baja y alta expresión y mejorado la especificidad de MMP7 como un biomarcador pronóstico. Resumen de recursos humanos de los estudios con datos de análisis multivariante, que abarcan alrededor de dos tercios de los casos incluidos denotan un pobre papel pronóstico significativo de MMP7; esto implica que el resumen efecto pronóstico extraído de MMP7 en el cáncer gástrico podría ser considerado como independiente de otros factores de pronóstico conocidos (por ejemplo, etapa). Siete estudios informaron OS [3,27,33-36,39], uno informó DSS [38] y el otro informaron PRFS [37]. El agrupamiento de los datos de tres tipos de supervivencia no produjo heterogeneidad significativa. Además, CR agrupado restringido a los estudios OS-informes no difería notablemente de recursos humanos en general.

El frente invasivo de muestras de tumores mostraron una tasa de expresión MMP7 mayor en comparación con otras partes del tumor [38]. Además, el tipo de anticuerpo usado y el grado de dilución podrían revelar diferentes resultados [7]. Por lo tanto, el sitio de muestreo y el método IHC (en relación con el tipo de anticuerpo utilizado y el grado de dilución) deben ser estandarizados para hacer frente a tales sesgo de medición cuando se ponga un biomarcador basado en IHC.

En este estudio se llegó a una conclusión significativa homogénea de los pobres efecto pronóstico de supervivencia en MMP7 GC pacientes. Este hallazgo fue apoyado por la asociación de MMP7 con características clínico-patológicas de tumores agresivos. La homogeneidad fortaleció aún más el meta-análisis e indicó que los datos analizados eran lo suficientemente similares como para su agrupación y que los resultados de resumen serían dignos de confianza. En general, HR > 2 se considera en particular predictivo [58]. Extraído efecto pronóstico de MMP7 en méritos de cáncer gástrico se dio cuenta de dos aspectos clínicos. Se introduce MMP7 como un objetivo potencial para la terapia anti-cáncer molecular en el cáncer gástrico. La literatura actual considera MMP7 un objetivo validado para medicamentos contra el cáncer [59]. Batimastat y Marimastat son antagonistas amplios MMP espectro que se dirigen a MMP7 junto con algunas otras MMPs [60,61]. Hay evidencia experimental de los efectos anti-proliferativos y anti-metastáticos de batimastat [62]. Fase II y III de ensayos clínicos y estudios observacionales demuestran beneficio de la administración Marimastat en neoplasias gastrointestinales [60,61,63,64]. También informa de un estudio experimental del efecto inhibidor oligonucleótido antisentido-MMP7 específica sobre diseminación peritoneal en GC humana [65]. En un determinado tipo de cáncer, una selección de las MMP con efectos de mal pronóstico establecidos potencialmente podría ser un buena combinación de la terapia dirigida.

Además de ser un objetivo para la terapia de GC, MMP7 parece ser un buen candidato para estadificación molecular del GC en la clínica para mejorar la estadificación clínica convencional. Podría ayudar a caracterizar a los pacientes con mayor precisión y clasificarlas en el grupo terapéutico apropiado. Se requieren más investigaciones para llegar a un consenso sobre el método y los valores de corte apropiada. En el medio biológico de las células tumorales, se encontró que el gran número de biomarcadores para interactuar. A partir de entonces, bien una combinación apropiada de los biomarcadores seleccionados, en lugar de un elemento por sí solo, podría considerarse una firma molecular de un tumor para complementar la estadificación clínica.

En general, el número de pacientes incluidos en este meta-análisis, así como tamaño de la muestra en algunos de los artículos individuales eran pequeñas. Esto podría limitar la fuerza de nuestros hallazgos. Sin embargo, CR agrupado restringido a los estudios más grandes no difirió significativamente de la HR agrupado general. Sólo cinco periódicos informaban directamente horas; se extrajeron los recursos humanos a partir de curvas de supervivencia en otros estudios. Este método de extracción de datos es propenso al sesgo de [42]; tratamos de limitar este tanto como sea posible (por ejemplo, usando un software gráfico lector para leer curva curvas y la elección de intervalos de tiempo apropiados). La mayoría de los estudios no consideran un amplio perfil de factores de confusión para extraer un efecto pronóstico muy independiente y pura de MMP7. Nuestra estrategia de búsqueda específica revisado por pares los artículos publicados. Los datos no publicados y presentaciones de la conferencia no se incluyeron.

estudios de cohorte futuro con un mayor número de pacientes produciría resultados más robustos. Además, la supervivencia multivariante bien diseñado análisis (tal como el modelo de riesgo proporcional de Cox) acondicionado se recomiendan una serie completa de variables de confusión probables para extraer el efecto pronóstico independiente de pura MMP7. Una selección de los candidatos moleculares apropiados junto con MMP7 en combinación con los datos clínicos, se pudo evaluar la capacidad de predicción de la obtención de resultados en GC. Este tipo de estudio necesita un tamaño de muestra muy grande y requiere la colaboración de los diferentes grupos y centros de cáncer.

Por primera vez, a lo mejor de nuestro conocimiento, este meta-análisis de los datos estadísticamente homogéneos de 1208 pacientes llegaron a la conclusión MMP7 que es un factor de mal pronóstico para la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico. Además, su sobreexpresión se correlaciona con las características clínico-patológicas más avanzadas. MMP7 solo, o más apropiadamente en combinación con otros biomarcadores, que podría considerarse un biomarcador pronóstico en la clínica para predecir el resultado de pacientes con cáncer gástrico, especialmente en las poblaciones asiáticas.

Documentos excluidos

Kim JH , Eom DY, Kim CW, Choi NK, Kwak JH, et al. (2011) La expresión de E-cadherina, β-catenina, Cdx2 y MMP7 en pT2 y N1 /N2 Cáncer Gástrico: Relación con la recurrencia del tumor dentro de período de 2 años. Revista de la Sociedad de Cirugía de Corea 80: 29-35 (Ref#) Razón para la exclusión:. El documento no presenta datos de supervivencia suficientes ( dependía directamente de recursos humanos y su IC del 95%
, -Observado esperado (OE) de datos de eventos en ninguno de los grupos
, recuento de eventos y log-rank índices de ensayo o curvas de supervivencia
) y no pudimos generar recursos humanos.

Kubben FJ , Sier CF, van Duijn W, Griffioen G, Hanemaaijer R, et al. (2006) la matriz metaloproteinasa-2 es un factor pronóstico consistente en cáncer gástrico. Br J Cancer. 94: 1035-1040 (Ref$) Razón para la exclusión: El documento no presenta datos de supervivencia suficientes ( dependía directamente de recursos humanos y su IC del 95%
, observado-

• PLOS ONE: Caracterización de genes expresados ​​diferencialmente implicados en las vías asociadas con el cáncer gástrico
• PLOS ONE: factores de transcripción y genes regulados-microARN-Co en el cáncer gástrico Invasión de Ex Vivo