PLoS ONE: Ein Gene Expression Unterschrift des Acquired Chemoresistenz zu Cisplatin und Fluorouracil Kombinationschemotherapie bei Patienten mit Magenkrebs

Abstrakt

Hintergrund

Wir initiierten eine prospektive Studie Transkriptions Veränderungen mit erworbener Chemotherapie-Resistenz von Pre- und Post-Biopsie-Proben aus dem gleichen Patienten verbunden zu identifizieren und aufzudecken potenzielle molekulare Wegen beteiligt sind in Therapieversagen zu helfen, therapeutische Alternativen führen.

Methodik /wesentlichen Ergebnisse

Eine prospektive, Hochdurchsatz-Transkriptionsprofilierung Studie wurde vor der Cisplatin und Fluorouracil mit endoskopische Biopsie-Proben von 123 metastasierendem Magenkrebs-Patienten durchgeführt (CF) Kombinations-Chemotherapie. 22 Patienten, die zunächst auf CF reagiert wurden erneut biopsiert, nachdem sie Widerstand gegen CF. entwickelt Eine erworbene Chemotherapie-Resistenz Signatur durch die Analyse der Genexpressionsprofile von dem angepassten Pre- und Post-CF behandelten Proben identifiziert wurde.

Die erworbene Resistenz Signatur eine separate Kohorte von 101 neu diagnostizierten Patienten mit Magenkrebs zu entmischen der Lage war, entsprechend der Zeit bis zur Progression nach CF. Hierarchical Clustering ein 633-Gen erworbenen Resistenz Signatur (Merkmalsauswahl bei P
< 0,01) mit getrennt, um die 101-Vorbehandlung Patientenproben in zwei Gruppen mit deutlich unterschiedlichen Zeiten bis zur Progression (2,5 gegenüber 4,7 Monate). Dieses 633-Gen-Signatur enthalten die Hochregulation von AKT1
, EIF4B
und RPS6
(mTOR-Weg), DNA-Reparatur und Arzneimittelmetabolismus Gene und wurde für Gene angereichert in embryonalen Stammzellen Signaturen überexprimiert. A 72-Gen Akquirierte Resistenz Signatur (eine Untergruppe der 633 Gen-Signatur auch in ES-Zell-verwandtes Gen Sätze identifiziert) wurde ein unabhängiger Prädiktor für die Zeit bis zur Progression (eingestellt P
= 0,011) und das Überleben (eingestellt P
= 0,034) dieser 101 Patienten.

Schlussfolgerung /Bedeutung

Diese Signatur kann neue Erkenntnisse bieten neue Ziele zu identifizieren und Therapien erforderlich, um die erworbene Resistenz von Magenkrebs zu überwinden zu CF.

Citation: Kim HK, Choi IJ, Kim CG, Kim HS, Oshima A, Michalowski A, et al. (2011) A Gene Expression Unterschrift des Acquired Chemoresistenz zu Cisplatin und Fluorouracil Kombinationschemotherapie bei Patienten mit Magenkrebs. PLoS ONE 6 (2): e16694. doi: 10.1371 /journal.pone.0016694

Editor: Alfons Navarro, Universität Barcelona, ​​Spanien

Empfangen: 10. September 2010; Akzeptiert: 24. Dezember 2010; Veröffentlicht am: 18. Februar 2011

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Finanzierung:. wurde zum Teil durch die National Institutes of Health Intramural Programm, Zentrum für Krebsforschung, National Cancer Institute Diese Arbeit unterstützt; von der Korean National Cancer Center Grants 0910570 und durch die konvergierende Research Center Programm durch das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Technologie (2010K001121). Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

zu verstehen, wie Tumoren auf molekularer Ebene entwickeln die zytotoxische Wirkung der Chemotherapie zu überwinden, ist ein entscheidender Schritt in therapeutischer Ansätze zu entwickeln, die Chemoresistenz überwinden verhindern oder. Jedoch aufgrund der Schwierigkeiten bei der Serientumorbiopsien von Patienten in verschiedenen Stadien der Therapie zu erhalten, die Identifizierung von molekularen Veränderungen, die als Tumoren auftreten, werden resistent gegen Therapie ein schwieriges Problem gewesen. Die serielle Sammlung von soliden Tumorproben aus den gleichen Patienten hat im klinischen Umfeld extrem schwierig gewesen, aber Magenkrebs bietet eine einzigartige Gelegenheit für diesen Zweck, da sie oft zunächst als Reaktion auf Chemotherapie und wiederholte Endoskopien durchgeführt werden kann Ansprechen des Tumors auf die Überwachung Chemotherapie.

In dieser Studie endoskopische Biopsie-Proben wurden von Magenkrebs-Patienten gesammelt. Wir identifizierten eine Genexpressions Signatur für erworbene Chemoresistenz zu Cisplatin und Fluorouracil (CF) eine Kombinationschemotherapie, indem sie von den gleichen Patienten zum Zeitpunkt Beständigkeit CF entnommenen Proben gesammelt vor der CF-Therapie mit Proben verglichen entwickelt, basierend auf objektiven klinischen Progression. Mit diesem Ansatz konnten wir molekulare Kandidaten identifizieren, die möglicherweise zur Entwicklung neuer zielgerichtete Therapien für Magenkrebs führen kann. Wichtig ist, dass wir auch festgestellt, dass eine erworbene Chemoresistenz Signatur, ob neu diagnostizierten Patienten eine kurze oder länger anhaltende Reaktion CF Therapie hätte Magenkrebs identifizieren konnte. Da die erworbene Resistenz Signatur bereits in Non-Responder stark vertreten ist und dass es scheint unwahrscheinlich, dass die zahlreichen Ausdruck ändert sich auf globaler Ebene auftreten, in relativ kurzer Zeit entwickeln würde, erscheinen unsere Ergebnisse der konventionellen, klonalen Selektionsmodell zur Unterstützung für Tumorprogression und erworbenen Chemoresistenz [1]. Identifizierung von Biomarkern, die Krebspatienten unterscheiden, wer wird oder nicht von einer zytotoxischen Chemotherapie profitieren stark klinische Behandlung zu verbessern. Obwohl Studien Hochdurchsatz-Transkriptionsprofilierung der Vorbehandlung Biopsieproben versucht haben, unter Verwendung solcher Prädiktoren zu identifizieren, hat sich die Leistung dieser Prädiktoren gemischt worden [2]. Zum Teil kann dies auf die Schwierigkeit der Identifizierung robuste Gensignaturen in Tumoren von Populationen mit großen genetischen Variation fällig. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Expression-Profilierung von Nachbehandlungs Proben könnte eine mögliche alternative Ansatz.

Einige Studien haben vorgeschlagen, dass Tumoren, die Chemoresistenz entwickeln inhärente bestimmte Eigenschaften erwerben kann auf Stammzellen, und dass Chemotherapie-Behandlung führt zu einer gleichzeitigen Anreicherung von Krebsstammzellen in-vitro-
[3]. Wir zeigen weiter, daß die erworbene Resistenz Signatur für Genen in embryonalen Stammzellen (ES) Zellexpressionssignaturen identifiziert vorher angereichert ist, weiterhin darauf hindeutet, dass für Magenkrebs, entsteht Chemoresistenz von der Auswahl der bereits bestehenden Zellen mit bestimmten Stammzelleigenschaften.

Materialien und Methoden

Patientenrekrutierung und Follow-up

Dies ist der Teil einer prospektiven Studie vom Board (IRB) Institutional Review genehmigt des National Cancer Center Hospital in Goyang, Korea (NCCNHS01-003). Alle Teilnehmer unterzeichneten eine IRB-genehmigten Einwilligungserklärung. Die Berechtigung für die Einschreibung in die Studie eingeschlossen die folgenden Parameter: 1) Alter ≥18 Jahre; 2) histologisch bestätigt Adenokarzinom des Magens; 3) klinisch dokumentierte Fernmetastasen; 4) keine früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankungen als der Magenkrebs; 5) keine vorherige Geschichte der Chemotherapie, entweder adjuvante oder palliative; und 6) eine angemessene Funktion aller wichtigen Organe. Patienten, die verloren wurden vor Ablauf von 6 Zyklen Chemotherapie, Follow-up, mit Ausnahme von progressive Krankheit dokumentiert, aus den Analysen ausgeschlossen wurden.

Unsere prospektiven Studie hatte zwei Ziele. Das erste Ziel, die im Mittelpunkt eines anderen Papiers ist [4], wurde eine genomische Prädiktor für die anfängliche Chemotherapie Reaktion zu entwickeln, indem die Expression korreliert Daten der Vorbehandlung Proben mit dem klinischen Ergebnis Profilierung ( Eigenwiderstand Studie
). Stichprobenumfang der Studie wurde auf der Grundlage dieses erste Ziel geplant. Für den Trainingssatz wurden 91 Veranstaltungen geschätzt = 2 (mit einem Einheitsänderung der Protokoll Intensität assoziiert Hazard Ratio) bei α = 0,001, β = 0,05, τ (Standardabweichung der log-Intensität) = 0,75 und δ erforderlich sein. Daher wurden 96 Vorbehandlung Proben von August 2001 bis Januar 2005 als Trainingssatz (für die Eigenwiderstand Studie
) gesammelt. Eine zweite Gruppe von 27 in Frage kommenden Patienten wurde als Array Validierung Kohorte zwischen Februar 2005 und im April 2006, die 22 Patienten umfasst mit CF behandelt eingeschrieben, und 5 mit Cisplatin plus oralen Capecitabin behandelten Patienten (eine Fluorouracil Prodrug als gleichwertig mit Fluorouracil; CX ). CX-Therapie nachgewiesen wurde therapeutisch äquivalent zu dem CF-Therapie bei metastasierendem Magenkrebs zu sein [5].

Das zweite Ziel unserer prospektiven Studie, die durch Analysen in diesem Papier verfolgt wird, war eine Genexpression zu identifizieren Signatur für das erworbene Chemoresistenz durch Vor- und Nachbehandlungs Proben der klinischen Responder ( Akquirierte Resistenz Studie
) verglichen wird. Nach einer anfänglichen endoskopische Biopsie, alle Patienten der Studie wurden prospektiv behandelt und nachuntersucht. Die Patienten wurden mit Cisplatin (60 mg /m ^{2, D1) behandelt, in Kombination mit entweder Fluorouracil (1 g /m 2 für 5 Tage; n = 118) oder Capecitabin (Xeloda; Roche; 1.250 mg /m 2 BID für 2 Wochen; n = 5) 5 alle 3 Wochen. Die Chemotherapie Dosen wurden in Abhängigkeit von Toxizitäten reduziert und die Performance-Status des Patienten. Spezifische Dosisanpassung Schemata für den nachfolgenden Behandlungszyklus waren im Ermessen des behandelnden Onkologen. Der Behandlungsplan für Fluorouracil konnte mit einer schlechten Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≥2) 5 bis 3 Tage älteren Patienten (≥70 Jahre) oder Patienten im Ermessen des Onkologen verkürzt werden. Abdominal Spirale Computertomographie (CT) Scans wurden für alle Patienten durchgeführt, alle 3 Zyklen Chemotherapie ( d.h.
, 9 Wochen). Objektive Ansprechrate wurde für Patienten mit messbarer Krankheit dokumentiert nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Kriterien [6]. Eine Partial-Response (PR) wurde als mehr als eine 50% ige Abnahme in der Summe der Produkte der zwei größten senkrechten Durchmesser messbarer Läsionen für mindestens 4 Wochen definiert, aber eine Bestätigung CT wurde nicht routinemäßig durchgeführt wird 4 Wochen nach der anfänglichen Dokumentation von PR.}

Es waren 38 Patienten mit PR unter 96 Trainingssatz (der Eigenwiderstand Studie
). Patienten mit PR unterzog eine Follow-up-Biopsie bei der Progressionszeit Krankheit beobachtet ( d.h.
, Progressive Erkrankung nach den WHO-Kriterien), bezeichnet als "chemoresistenten Zustand". Ausreichende Biopsieproben von Tumoren in einem chemoresistenten Zustand waren von 22 Patienten mit PR (57,9%) zur Verfügung. Chemoresistenz Zustand Biopsie-Proben der anderen 16 Patienten (42,1%) konnte aufgrund entweder unzureichend RNA-Menge /Qualität oder Patienten Weigerung profiliert werden. Es gab keinen Unterschied in Alter, Geschlecht, histologischen Typ, Zeit bis zur Progression (TTP) und das Gesamtüberleben zwischen 22 Re-Biopsie durchgeführt Patienten und den anderen 16 Patienten, die PR hatte aber wurden nicht wieder biopsiert. Die Proben wurden mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis des Fluorouracil und
vor Second-Line-Chemotherapie begonnen wurde gesammelt, um keine akuten Arzneimittelwirkungen auf Expressionsprofil zu minimieren.

Zwei Stücke grob normalen Magenschleimhaut Gewebeproben wurden auch aus Antrum von 21 gesunden Probanden (Tabelle S1) gesammelt.

Identifizierung eines erworbenen Resistenz Signatur CF

Endoskopische Biopsien wurden durchgeführt, das frische Gewebe zu erhalten . Fünf bis zehn Stücke von frischem Tumorgewebe wurden von nicht-nekrotischen Teil des Tumors unter Verwendung der großen Tasse Biopsiezange von 7,3 mm Durchmesser erhalten (Olympus FB-24K-1, Olympus, Tokyo, Japan). Dann erhalten frische Gewebe wurden in flüssigem Stickstoff innerhalb von 15 Minuten nach der ersten Biopsie Ernte eingefroren. Gewebeproben mindestens 50% Tumorzellen enthielten, wurden für die RNA-verarbeitet, wie zuvor beschrieben [7]. Ein Mikrogramm Gesamt-RNA wurden amplifiziert und hybridisiert an eine HG-U133A Kassettenanordnung nach dem Protokoll des Herstellers (Affymetrix, Santa Clara, CA). Alle Ausdruck Microarray-Daten ist an der Gene Expression Omnibus (GEO) Datenbank (Zugangsnummer GSE14210, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo) [DERZEIT, REZENSENTEN Zugang nur zur Verfügung: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov /geo /query /acc.cgi Token = rtgnlocqoqeiwtw &? acc = GSE14210]. Die Genexpression Microarray-Daten wurden normalisiert durch robuste Multi-Chip-Durchschnitt (RMA) mit R2.6. Pre- und Post-CF-Expressionsdaten von 22 rebiopsied Responder wurden unabhängig von den Expressionsdaten von einer separaten Gruppe von 101 Nicht-rebiopsied Patienten normalisiert. Microarray-Daten wurden unter Verwendung von BRB ArrayTools analysiert (Version 3.6, National Cancer Institute, http://linus.nci.nih.gov/BRB-ArrayTools.html) [8].

Änderungen der Genexpression, die die anfängliche unterscheiden Transkriptions Status von Tumoren von Genexpressionsmustern, wenn die Tumoren wurde chemoresistant wurden mit dokumentierten erste Reaktion (PR) für die 22 Patienten bestimmt CF-Therapie. Abgestimmte Microarray-Daten wurde zwischen den Proben, die vor dem CF-Behandlung und Proben gesammelt nach Therapieresistenz entwickelt verglichen. Diese Daten wurden die Klassenvergleichsalgorithmus von BRB-ArrayTools analysiert (zufällige Varianz-Modell), die ein t
-Test für jedes Gen unter Verwendung der RMA-zusammengefasst log-Intensitäten für Affymetrix U133A Arrays gepaart berechnet. Gene differentiell zwischen diesen 22 gepaarte Stichproben definiert, um die erworbenen Resistenz Signatur ausgedrückt. Bei Merkmalsauswahl P
-Wertes Cutoffs von 0,05 und 0,01, eine Permutation P-Wert berechnet wurde, die der Anteil der zufälligen Permutationen ist, die eine ähnliche Anzahl signifikanter Gene zu identifizieren, die gefunden werden, wenn die wahre Klasse Etiketten zu vergleichen.

Zeit bis zur Progression aufgetragen wurde der Kaplan-Meier-Methode. Ein Log-Rank-Test wurde verwendet, um Unterschiede zwischen den Überlebenskurven zu bestimmen. Wald-Test wurde verwendet, um die statistische Signifikanz des Cox hazard ratio zu beurteilen. Multivariable Regressionsanalysen wurden unter Verwendung eines Cox Proportional Hazard Modell durchgeführt. Alle diese Analysen wurden mit SPSS (Version 15.0, SPSS, Inc., Chicago, IL). Multivariable ordinale logistische Regressionsanalyse wurde unter Verwendung von SAS durchgeführt (Version 9.1.3, SAS, Cary, NC), die Zuordnung zwischen dem 72-Gen Predictive Index und röntgenologischen Antwort zu bewerten.

Der Transkriptionsfaktor Analyse

Transcription factor Analysen wurden für die Anreicherung von Transkriptionsfaktor-Targets in den Genen, die das erworbene Resistenz Signatur (BRB-ArrayTools) aussehen durchgeführt. Alle Gene in dieser Analyse-Algorithmus abgefragt haben, um Transkriptionsfaktor reagiert, Kategorien, basierend auf experimentell verifizierten Transkriptionsfaktor Ansprechbarkeit katalogisiert. Der Transkriptionsfaktor-Bindungs ​​curation Informationen in der Transkriptions-regulatorische Element-Datenbank (TRED) [9] verwendet wurde, Ziele ohne experimentelle Überprüfung zu beseitigen.

Analyse der öffentlichen DNA-Microarray-Daten von chirurgisch Magenkrebs-Patienten behandelt

Öffentlich zugängliche Daten Microarray für chirurgisch behandelten Magen-Patienten, die durch die Stanford Functional Genomics Fazilität wurden ebenfalls aus der NCBI GEO-Datenbank (GSE4007) erhalten und enthalten etwa 30.300 Gene gemeinsam dieser Datensätze. Die Microarray-Daten wurden erzeugt und normalisiert, wie in Leung et al
[10]. Batch-Effekte in der Genexpression wurden mit Sonde weise entfernt mean Zentrieren und fehlende Daten mit dem nächsten Nachbarn Mittelungsverfahren zugeschrieben wurden [11]. Die Array-cDNA-Klone wurden unter Verwendung von SOURCE (Stanford Microarray-Datenbank) kommentiert und die Entrez GeneID wurde als Mapping-Kennung für die Affymetrix HG-U133A-Array verwendet.

Gene Satzvergleich analysiert

Das Gen Set Vergleichs-Tool analysiert benutzerdefinierte Gen-Sets für unterschiedliche Expression unter vordefinierten Klassen einer Quelldatenmenge. Für jedes Quelldatenmenge, ein P
-Wertes wird für jedes Gen berechnet das Expressionsniveau zu korrelieren vs.
Überlebenszeit ein Proportional-Hazards-Modell (oder für die differentielle Expression zwischen vordefinierten Verwendung Klassen, je nach Art des Phänotyps), eine Rang Genliste eines bestimmten BRB-ArrayTools Projekt zu erzeugen. Für eine Reihe von N
Gene wird die LS-Statistik als die mittlere negative natürliche Logarithmus der definierten P
-Werten der entsprechenden einzelnen Gens univariate Tests [12]. Eine Zusammenfassung Statistik berechnet, dass diese fasst P
Werte über den benutzerdefinierten Gen-Set; die Auswertungsstatistik ist durchschnittlich log ( P
) für die LS Zusammenfassung, wie die P
Werte von einer gleichmäßigen Verteilung für LS unterscheiden [12]. Die Auswertungsstatistik wird auf die Verteilung der Auswertungsstatistiken im Zusammenhang mit für Stichproben von N
Gene, von denen auf dem Array dargestellt abgetastet. Hier N Was ist die Zahl der Gene, die in der benutzerdefinierten Gen-Set. 100.000 zufällige Gen-Sets wurden abgetastet diese Verteilung zu berechnen. Der LS P
Wert ist der Anteil der zufälligen Sätze von N
Gene mit kleineren mittleren Auswertungsstatistiken als die LS Zusammenfassungen für die realen Daten berechnet. Dieser Ansatz wird für eine Vielzahl von Arten von Korrelationen zwischen Genexpressionsniveaus und Phänotyp verwendet. Die Art des Phänotyp (beispielsweise die Überlebenszeit oder binäre Indikatoren) bestimmt die Art und Weise, in der die genspezifischen P
Werte berechnet werden. Ein LS P
Wert von weniger als 0,005 wird als signifikant angesehen.

Die Identifizierung eines Magen-Krebs-spezifische Signatur und einem Magenkrebs Differenzierung Signatur

Gesamt-RNA aus gefrorenen endoskopischen isoliert Biopsieproben der Antrum-Schleimhaut von 21 gesunden Freiwilligen gesammelt und durch Microarray analysiert, wie zuvor beschrieben. Um die Magenkrebs-spezifische Signatur zu identifizieren, verglichen wir die Expression von Daten von den 21 normalen Proben mit 101 Proben von Patienten vor der Chemotherapie Proben (mit Ausnahme von 22 rebiopsied Patienten verwendet, um die erworbene Resistenz Signatur zu entwickeln) unter Verwendung von Vergleichsalgorithmen Klasse von BRB- ArrayTools.

von den 101 Patienten, 41 Patienten Lauren Darm-histologischen Typ von Primärtumoren hatte und 60 hatte die diffuse Art. Mixed Typ-Tumoren wurden zusammen mit dem diffusen Typ kategorisiert. Eine Differenzierung Signatur durch den Vergleich der Genexpressionsdaten aus den 41 intestinalen Typ Proben mit 60 diffusen Typ Proben unter Verwendung von Klasse Vergleichsalgorithmen von BRB-ArrayTools identifiziert wurde.

Die Erzeugung von ES-Zell-Signaturen von Daten
veröffentlicht

Um ein benutzerdefiniertes Gen-Set für unsere Gen Vergleich Analysen generieren, angenommen wir Listen mehrere Gen aus der veröffentlichten Arbeit von Ben-Porath et al
[13], in dem mit ES-Zell-Identität mehrere Gen-Sets assoziiert wurden zusammengestellt für Gen-Set Vergleich analysiert. Ein " ES Ausdruck gesetzt
" zuvor von Ben-Porath definiert wurde, et al
[13] als Gene überexprimiert in humanen ES-Zellen in mindestens 5 von 20 Profilierungs Studien [14 ]. Dieser ES Ausdruck Satz wurde dann geändert [13], so dass die Gene in der "Proliferation" Gene Ontology und die Proliferation Cluster von Brustkrebs [13], [15] ausgeschlossen wurden und bezeichnet als die ohne Proliferationsgene gesetzt ES
. Listen von Zielgenen für MYC [16], SOX2 [17], OCT4 [17], NANOG [17], SUZ12 [18], EED [18], und H3K27 [18], die eine wichtige Transkriptionsfaktoren in Stammzellen, wurden auch von Ben-Porath [13] angenommen. Diese Gene wurden ursprünglich von Chromatin-Immunopräzipitation array Studien identifiziert [16] - [18]. Für unsere Gen-Set Vergleich analysiert, Entrez-IDs [13] von Zielgenen wurden kartiert Set-IDs auf dem HG-U133A-Array-Sonde (www.NetAffx.com).

Die Identifizierung eines 72-Gen Predictive Index

von den 468 Genen am chemoresistant Zustand aufreguliert ( P
< 0,01), 72 einzigartige Gene waren Mitglieder von mindestens einem von 4 veröffentlicht ES-Zell-bezogenen Gensets
( " ohne Proliferationsgene setzen es
" [13], [15], das MYC-Transkriptionsfaktor Zielgen Satz (TRED MYC_T00140)-experimentell validiert [9] und Zielgene von Myc und SOX2 identifiziert durch ein Chromatinimmunpräzipitation Array-Studie [16], [17]). Eine genomische Prädiktor (bezeichnet als die "72-Gen Predictive Index") wurde durch Berechnung des gewichteten linearen Kombination von Log-Signalwerte dieser 72 einzigartige Gene überlappende zwischen der erworbenen Resistenz Signatur und " ES-Zellen im Zusammenhang mit Gen-Sets aufgebaut
". Die univariate t
-Statistik für die Klassen zu vergleichen (erworbenes chemoresistant vs.
Vorbehandlung Staaten) wurden als die Gewichte verwendet. BRB-ArrayTools (die Klasse Vorhersage) wurde verwendet, die t
-Wertes jedes Gens zu berechnen. Die Vorhersagekraft des 72-Gen Predictive Index wurde für Zeit bis zur Progression und das Überleben mit Hilfe des Modells Proportional-Hazards Cox getestet.

Ergebnisse

• PLoS ONE: A Computational Methode zur Vorhersage von Excretory Proteine ​​und Anwendung auf die Identifizierung von Magenkrebs-Marker im Urin
• PLoS ONE: let-7-MicroRNA Familie selektiv in die extrazelluläre Umgebung über Exosomen in einem metastasierten Magenkrebszellen Line