Extracto
Aplicaciones
Los receptores para los hepatocitos y factores de crecimiento de células endoteliales vasculares (MET y VEGFR2, respectivamente) son mediadores críticos oncogénicos en el adenocarcinoma gástrico. El propósito es examinar la seguridad y eficacia de foretinib, un inhibidor oral de la orientación multicinasa MET, RON, AXL, TIE-2, y los receptores de VEGFR2, para el tratamiento del adenocarcinoma gástrico metastásico.
seguridad y tolerabilidad Foretinib, y la tasa de respuesta objetiva (ORR) fueron evaluados en pacientes que usan intermitente (240 mg /día, durante 5 días cada 2 semanas) o al día (80 mg /día) el programa de dosificación. Se requieren treinta pacientes evaluables para lograr alfa = 0,10 y beta = 0,2 para probar la hipótesis alternativa de que un solo agente foretinib resultaría en un PRO de ≥25%. Hasta 10 pacientes adicionales podrían estar inscritos para garantizar al menos ocho con MET Resultados A partir de marzo de 2007 hasta octubre de 2009, 74 pacientes fueron estudiados.; 74% hombres; edad media, 61 años (rango, 25-88); El 93% había recibido tratamiento previo. La mejor respuesta fue enfermedad estable (SD) en 10 (23%) pacientes que recibieron la administración intermitente y cinco (20%) que recibieron una dosis diaria; SD duración fue 1.9-7.2 meses (mediana de 3,2 meses). De 67 pacientes con muestras de tumores, 3 tenían MET Conclusión Estos resultados indican que algunos carcinomas gástricos son impulsados únicamente por. MET y VEGFR2, y subrayan la oncogénesis molecular diverso de esta enfermedad. A pesar de la evidencia de la inhibición por MET foretinib, de un solo agente foretinib carecía de eficacia en pacientes no seleccionados con cáncer gástrico metastásico Registro de prueba gratis ClinicalTrials.gov NCT00725712 Visto:. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Hochster SA, Ford J, Kunz P, et al. (2013) Evaluación de la Fase II Estudio 2 programas de dosificación oral de Foretinib (GSK1363089), CMET /VEGFR2 inhibidor, en pacientes con cáncer gástrico metastásico. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10.1371 /journal.pone.0054014 Editor: José Luis Pérez-Gracia, Clínica Universidad de Navarra, España | Recibido: 2 Julio, 2012; Aceptado: 5 de diciembre de 2012; Publicado: 14 de marzo 2013 Derechos de Autor © 2013 Shah et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan Financiación:. Los fondos para este estudio fue proporcionado por GlaxoSmithKline. Los fundadores fueron íntimamente involucrado en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis. No tenían ningún papel en la decisión de publicar, pero que estaban involucrados en la preparación de manuscritos Conflicto de intereses: Dra. Kallender, el Dr. Martin, Dr. Y. Liu, el Dr. L. Gagnon Dr. Liu, El Dr. Gilmer son empleados de, o con participación de capital en GlaxoSmithKline. El Dr. Keer es un empleado de FivePrime Therapeutics Inc., con participación de capital en Exelixis. apoyo editorial en la forma de desarrollo del proyecto de esquema, el desarrollo del manuscrito primer borrador, el montaje de las tablas y figuras, colocación autor comenta, corrección de estilo y referenciación fue proporcionado por Ann Sherwood, PhD de CONEXIÓN Salud, Newtown, Pensilvania, y por MediTech medios de comunicación, Manchester , Reino Unido, y fue financiado por GlaxoSmithKline. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores. El cáncer gástrico (CG) es el cuarto más común de cáncer en todo el mundo [1], [2], con un estimado de 990.000 nuevos casos y 730.000 muertes al año [3], a pesar de su prevalencia, el desarrollo de fármacos para el GC ha quedado a la zaga del progreso observado en otros tumores malignos [4], con una mediana supervivencia de < 1 año para la enfermedad avanzada [5]. Reciente éxito en la selección del factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) en GC [6] ofrece esperanza para el éxito similar con otras dianas moleculares. Los receptores tirosina quinasas (RTK) se reunieron y factor de crecimiento vascular endotelial del receptor 2 ( VEGFR2 /KDR) están surgiendo dianas terapéuticas en el adenocarcinoma gástrico. MET, el receptor para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), es un mediador central de crecimiento de células tumorales, la supervivencia y la motilidad [7]. MET Foretinib es una, multicinasa oral de molécula pequeña inhibidor que se dirige a MET, RON, AXL, TIE-2 y VEGFR2 receptores con alta in vitro Basado en la evidencia publicada de oncogénico MET y VEGFR2 señalización en GC, y la inhibición de la vía MET en la Fase I foretinib evaluación, hemos examinado la seguridad y eficacia de un solo agente en foretinib el tratamiento de adenocarcinoma gástrico metastásico previamente tratado. Tenemos, además analizado la relación entre la farmacocinética (PK) y los perfiles de PD y la eficacia anti-tumor, y se comparó la seguridad y eficacia para el intermitente en comparación con regímenes de dosificación diarias. Como objetivos correlativos, se evaluó MET El protocolo para este ensayo y el apoyo lista de verificación CONSORT están disponibles como información de soporte; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1. Los pacientes Este estudio se realizó de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y siguió a los requisitos aplicables de privacidad del paciente y la Declaración de Helsinki. El protocolo de estudio fue aprobado por los comités de ética médica en todas las instituciones participantes, y pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito antes de la participación. Una lista de todas las instituciones participantes y sus comités de ética médica se proporciona en el Apéndice S1. La elegibilidad inicial del paciente (marzo de 2007) incluyó histológicamente confirmado, pobremente diferenciado, avanzado o metastásico de adenocarcinoma gástrico, incluyendo GC de células en anillo de sello y no -squamous, tumores no sarcomatosos de la unión gastroesofágica (UGE). En abril de 2008, el protocolo de estudio fue modificado para incluir pacientes con tumores de la unión gástrica /gastroesofágico y moderadamente bien diferenciados y los pacientes con adenocarcinoma esofágico distal. Se requería que los pacientes que tienen una enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.0) [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional 0-2 y renal adecuada, hepáticas, hematológicas y la función de la corteza suprarrenal. Se excluyeron los individuos con metástasis cerebrales conocidos, o más de tres líneas de quimioterapia citotóxica previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica. Diseño del estudio y tratamiento Este fue un solo brazo, multicéntrico, de Fase II del estudio examinar secuencialmente dos regímenes de dosificación de bisfosfato foretinib oral (en lo sucesivo, foretinib): intermitente (240 mg /día durante 5 días consecutivos cada 2 semanas) y la dosis diaria (80 mg /día durante cada ciclo de 2 semanas). se completó la inscripción diaria de dosificación cohorte iniciado con posterioridad a la inscripción en la cohorte de dosificación intermitente. Los exámenes de laboratorio y exámenes físicos se llevaron a cabo antes de cada ciclo de dosificación de 2 semanas para ambas cohortes, y se evaluaron los tumores después de 8 semanas de tratamiento y aproximadamente cada 8 semanas. Las evaluaciones de seguridad se programaron 30, 90 y 180 días después de la última dosis foretinib. Medidas de los resultados de eficacia El resultado principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la proporción de sujetos para los cuales mejor respuesta objetiva fue una respuesta completa confirmada ni confirmó respuesta parcial por RECIST [28]. medidas secundarias de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), índice de estabilización de la enfermedad, duración de la enfermedad estable (SD) y la SG. Medidas de seguridad de resultado grado de toxicidad de los acontecimientos adversos (AA) y las variables de laboratorio se definieron según los criterios del National Cancer Institute de Terminología Común para Eventos adversos (CTCAE versión 3.0). correlativa Estudios correlativos objetivos fueron evaluar MET Los niveles plasmáticos de PK de solubles MET (Smet), HGF, VEGFR2 soluble (sVEGFR2) y VEGF-A se evaluaron utilizando electroquimioluminiscentes inmunoensayos de dos sitios (Meso Escala de Discovery, Gaithersburg, MD). Las muestras de plasma se analizaron para foretinib utilizando un método analítico basado en la extracción líquido-líquido, seguido de cromatografía líquida de alto rendimiento /espectrometría de masas en tándem análisis. MKN-45 estudios de xenoinjertos de carcinoma gástrico humano. ratones desnudos atímicos hembra fueron alojados en el Centro de Investigación de Piamonte, en cumplimiento de las recomendaciones de la Guía del NIH para el Cuidado y uso de Animales de laboratorio. los xenoinjertos fueron establecidos por la implantación subcutánea de 1 x 10 7 MKN- 45 células suspendidas en 50% de Matrigel en los flancos derecho de ratones de prueba. Los volúmenes tumorales se calcularon utilizando la ecuación (l × w 2) /2, donde L y W se refieren a las dimensiones más grandes y más pequeños obtenidos a partir de mediciones de la pinza en los días indicados después de la implantación. Para los estudios de eficacia, los tratamientos se iniciaron cuando los volúmenes tumorales medios del grupo alcanzaron ~ 180 mm 3. El vehículo para foretinib es 1% de hidroxipropilmetilcelulosa (grado de baja viscosidad, E3): 0,2% SLS (lauril sulfato de sodio, grado HPLC): 98,8% de agua. Ratones con MKN-45 tumores gástricos (n = 10 por grupo) fueron tratados con vehículo o foretinib una vez al día (qd) durante 21 días a 6 mg /kg o 10 mg /kg, o con 30 mg /kg cada dos días ( q2d) durante 42 días o se deja sin tratar. El Kruskal-Wallis con la prueba post-hoc de Dunn estadístico se realizó * P Para pMET /MET y PK análisis, desnudo. Los ratones con tumores MKN-45 que mide entre 200 y 300 mm 3 en tamaño recibido vehículo, foretinib o pazopanib por vía oral una vez al día durante 3 días. Foretinib se cuantificó por HPLC-MS /MS en muestras de plasma recogidas durante el periodo de muestreo de 24 horas después de tres dosis diarias consecutivas. Los tumores se recogieron 1, 2, 4, 8 ó 24 horas después de la última dosificación. La fosforilación de MET en MKN-45 tumores se determinó mediante inmunoprecipitación con anti-MET anticuerpo (Señalización Celularĸ7), seguido de inmunotransferencia con anticuerpo anti-fosfotirosina (Sigma # P5872) y, en paralelo, con el anticuerpo anti-MET (Invitrogen-2257). Imágenes se visualizaron y cuantificaron tanto los canales 700 y 800 utilizando el sistema de imágenes de infrarrojos Odyssey LI-COR. Las muestras también se analizaron mediante inmunoensayos electroquimioluminiscentes de dos sitios para el total de MET y pMET. Los datos fueron analizados estadísticamente con dos caras t-test, donde P Hotel < 0,01 fue considerado significativo Plasma muestreo Calendario de Smet, HGF, sVEGFR2 y VEGF-A 165.. Para los pacientes que recibieron la administración intermitente, las muestras de plasma se recogieron antes de la dosis y 4 horas después de la dosificación en los días 1, 5, 43 y 47, y antes de la dosis sólo en los días 15 y 29. Para los pacientes en el diario dosificación cohorte, las muestras de plasma se recogieron antes de la dosis y a las 4 horas después de la dosificación en los días 1, 8 y 15, y antes de la dosis en los días 29 y 43. La muestra de la semana 1 antes de la dosis se consideró la línea de base para ambas cohortes. FISH. núcleos Sesenta fueron analizados por FISH utilizando una sonda de cromosoma artificial bacteriano BAC que contiene la totalidad de MET Met perfiles funcional. Prometheus Laboratories (San Diego, CA) realiza perfiles funcional de MET. Proteína lisados se prepararon de acuerdo con el procedimiento operativo estándar Prometeo. Brevemente, cada muestra de tumor se trató con 10 veces el volumen de tampón de lisis "Protein después", seguido de homogeneización de tejidos. Se recogieron los sobrenadantes después de centrifugar el homogeneizado de tejido a 16.000 rpm durante 15 minutos a 4 ° C. Las concentraciones de proteína se determinaron utilizando el ensayo BCA. lisados de proteínas se dividen en partes alícuotas y se almacenaron a -70 ° C antes de su análisis COPIA. la activación y expresión MET fueron perfilados usando COPIA, una, basada en la proximidad, la plataforma de inmunoensayo multiplexado de colaboración (COPIA, Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Evaluación inmunohistología se realizó con secciones hechas de los tejidos embebidos-OCT disponibles. ensayos de biomarcadores farmacodinámicos. electroquimioluminiscentes inmunoensayos de dos sitios para HGF y Smet se desarrollaron usando reactivos disponibles comercialmente como se describió anteriormente ( Athauda et al., 2006). kits de ensayo para análisis similar de los niveles de VEGF en plasma sVEGFR2 y se obtuvieron de Meso Escala Descubrimiento (Gaithersburg, MD). El VEGF-A sistema de ensayo utilizado reconoce VEGF-A isoformas 165 y 121 con una afinidad comparable; que no reconoce el VEGF miembros de la familia PlGF o VEGF-D. El reconocimiento de VEGF-B o -C no se ha determinado. Las curvas de calibración hechas usando proteínas recombinantes purificadas se incluye en cada placa de 96 pocillos, y todos los ensayos tenía un coeficiente de variación global de < 10%. Todas las muestras y los patrones se analizaron por triplicado. Los datos en bruto fueron procesados y analizados utilizando Microsoft Excel (2008 para Mac) y GraphPad Prism (V5.0) paquetes de software. Análisis estadístico Para cada programa de dosificación, el estudio fue diseñado para el hipótesis alternativa de que Orr con foretinib sería de al menos 25% contra de la hipótesis nula de que es menos de 10% (H 0: p o≤0.10 vs. p a≥0.25). Para lograr una tasa de error de tipo I de menos de 0,10 y al menos 80% de potencia, la inscripción de 30 pacientes evaluables se planificó en cada cohorte. El tamaño de la muestra se basó en un cálculo distribución binomial de probabilidades exactas de las tasas de error en las hipótesis nula y alternativa. Si menos de ocho de los pacientes evaluables tenían MET La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron ≥1 dosis del fármaco. Las variables de eficacia fueron analizados en los pacientes que tenían una evaluación de referencia y el tumor después de la línea de base, y recibieron ≥75% de las dosis de protocolo con mandato durante las primeras 8 semanas de tratamiento, o que, antes de completar las primeras 8 semanas, interrumpieron el tratamiento debido foretinib a la toxicidad relacionada con el fármaco o la enfermedad progresiva El número (%) de los pacientes con respuesta objetiva y SD se resumió incluyendo los intervalos de confianza del 95%. criterios de valoración de tiempo hasta el evento, incluyendo los intervalos de confianza del 95%, se resumieron mediante los métodos de Kaplan-Meier. correlativa análisis de correlación se incluye la exposición de foretinib con las medidas de seguridad y eficacia. exposición Foretinib se definió como la concentración antes de la dosis en el día 5 para la cohorte intermitente y la concentración valle en día 15 para la cohorte diaria. Los análisis de regresión logística robusta usando MM-estimación y posteriores simulaciones de Monte Carlo se utilizaron para evaluar la relación entre la exposición foretinib y el cambio porcentual en el tamaño del tumor en el nadir. Debido a que los puntos de tiempo de muestreo PK representan diferentes medidas de exposición para cada régimen de dosificación, los análisis de eficacia se realizaron por separado para cada régimen Para los niveles plasmáticos de Smet, sVEGFR2, VEGFA y HGF, la línea de base y el marcador de cambios desde el inicio se analizaron en cada momento utilizando el análisis de varianza, y su relación con las concentraciones de plasma foretinib y el resultado clínico (suma de diámetro más largo [SLD], SLP y la respuesta RECIST) fueron examinadas usando el análisis de Spearman. Correlación entre la EP plasma, la dosis y las concentraciones plasmáticas de foretinib, y la SSP y respuestas RECIST, respectivamente, se sometieron a pruebas de riesgos proporcionales y regresión logística. Los pacientes De marzo 2007 a octubre 2009, 74 pacientes fueron reclutados de 15 centros participantes de Estados Unidos: 48 en la cohorte de dosificación intermitente y 26 en la cohorte de dosificación diaria (Figura 1). Demografía y características basales de los pacientes se presentan en la Tabla 1. Sesenta y nueve pacientes (44 en la cohorte intermitente, 25 en la cohorte al día) fueron evaluables para la eficacia. Tenga en cuenta, la matrícula en la cohorte diaria se detuvo cuando se hizo evidente que no se cumpliría el objetivo primario de eficacia, y que la inscripción de 10 pacientes adicionales no cedería un número significativo de MET La mayoría de los pacientes eran varones, blancos no hispanos, con tumores poco diferenciados (un tercio de Lauren difusa histología). Noventa y tres por ciento de los pacientes fueron tratados previamente; la mediana del número de terapias contra el cáncer anterior era 1, el rango (1-3), más comúnmente incluyendo una fluoropirimidina (96%), platino (84%) o docetaxel (46%). Tres pacientes tenían MET Como se muestra en la Tabla 2, ningún paciente de ambos cohortes logra una respuesta completa o parcial. Diez (23%) pacientes evaluables en la cohorte intermitente y cinco (20%) pacientes evaluables en la cohorte al día tuvieron un mejor resultado de la SD. La duración del SD (Figura S2A en S1 Archivo) varió de 1,91 a 7,16 meses, la duración mediana de 3,2 meses. El diagrama de cascada para la respuesta (Figura 2) sugiere modesta actividad observada con un solo agente en foretinib tratados previamente CG avanzado o metastásico. No hubo respuestas tumorales en los tres pacientes con MET La Tabla 3 enumera los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento reportados en ≥10% de los sujetos en general. La cohorte intermitente muestra una mayor incidencia de hipertensión, diarrea, y ALT y AST en comparación con el cohorte diaria. La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron de intensidad leve (< grado 3). Diez muertes ocurrieron durante el tratamiento o dentro de los 30 días de la última dosis foretinib; ocho pacientes fallecieron por progresión de la enfermedad, un paciente con enfermedad cardíaca previa murió de un paro cardiaco considerada no relacionada con foretinib, y se consideró una muerte paciente sin causa clara, posiblemente relacionada con foretinib. Este paciente fue encontrado en su casa y una causa de la muerte no fue confirmada. Mouse estudios de xenoinjertos utilizando el GC de origen humano MET A fin de evaluar la actividad foretinib, los niveles plasmáticos de Smet, HGF, sVEGFR2 y VEGF-A se midieron al inicio del estudio y durante el tratamiento. La concentración mediana de Smet, sVEGFR2 y VEGF-A cambiaron significativamente durante el primer intervalo de dosis en la cohorte intermitente (Figura 3 y Tabla S1 S1 en el archivo). La mediana de Smet y los niveles de VEGF-A correlacionados con el aumento de foretinib plasma (Fig. 2A, B y C), mientras que la mediana sVEGFR2 (Fig. 2D) disminuyó durante este intervalo. La mediana de los niveles de Smet y VEGF-A en la cohorte intermitente disminuyeron durante el posterior descanso de los medicamentos de 9 días (datos no mostrados), lo que sugiere un efecto a corto plazo de foretinib. La mediana de los niveles de HGF también aumentó durante los períodos de dosificación y disminuyeron durante los días festivos de tratamiento, pero aumentaron significativamente sólo en el período desde el inicio hasta el día 47 ( P Hotel < 0,0009). Por el contrario, los niveles circulantes de sVEGFR2 disminuyeron de manera constante y significativa durante el período de 47 días ( P Hotel < 0,0001). Las concentraciones plasmáticas de estos marcadores no se correlacionaron con la respuesta RECIST; Sin embargo, se observaron modestas pero significativas correlaciones entre la carga tumoral en la semana 8 (SLD) y el nivel de Smet (Spearman R Discusión GC es una enfermedad agresiva y común para el cual nueva Las terapias se necesitan desesperadamente. Se examinó la eficacia de un solo agente foretinib, un nuevo inhibidor oral de MET, RON, AXL, TIE-2 y VEGF2R RTK, en pacientes previamente tratados para GC metastásico. A medida que la primera evaluación clínica de la inhibición MET en GC, importantes conclusiones fueron extraídas de este estudio. Se demuestra que la orientación de la vía MET puede ser seguro y bien tolerado en pacientes con enfermedad avanzada. Los acontecimientos adversos relacionados con foretinib-más comunes (fatiga, hipertensión y problemas gastrointestinales) eran fácilmente manejable. Las anormalidades de laboratorio relacionadas con foretinib-más comunes (elevación de ALT y AST) fueron asintomáticos. Hipertensión, una dosis limitante para la AE foretinib, se cree que el resultado de su actividad anti-VEGFR. una mínima actividad antitumoral fue visto con un solo agente foretinib, a pesar de la evidencia de la participación del tejido diana y la evidencia de la inhibición de destino. Las dos cohortes de dosis mostraron perfiles de seguridad similares. Cuando éstas difieren, la frecuencia de eventos adversos fue generalmente menor en el día en comparación con la cohorte intermitente. Aunque ambas cohortes demostraron evidencia de la inhibición de la vía, ni demostrado una actividad antitumoral significativa. OS mejoró numéricamente en la cohorte intermitente en comparación con la cohorte diaria. La razón de esto no está clara, pero las poblaciones de pacientes difería y el número de pacientes en la cohorte diaria era pequeña. Observamos que menos del 5% de los pacientes en nuestro estudio mostró MET la eficacia mínima observada con foretinib pesar de la evidencia PK y PD de la inhibición de destino sugiere además que la señalización de MET puede no ser crítico en la mayoría de los casos sin GC MET Reforzar esta conclusión, se observaron aumentos rápidos y significativos en las concentraciones plasmáticas de VEGF-a durante los períodos de dosificación en el grupo de dosificación intermitente, en consonancia con la presunta "efecto de clase" de los inhibidores de VEGFR pequeñas moléculas [31], [32]. Estos cambios de VEGF en plasma indican una respuesta sistémica a la droga y se producen como máximo a dosis que proporcionan una cobertura óptima de destino quinasa [32], [33]. El hecho de que foretinib inhibe MET y VEGFR con una potencia similar, y que hemos observado un cambio similar en la EP Smet, sugiere además que se lograron cumplen los niveles de inhibidores adecuados de foretinib. Además, el aumento de VEGF-A y Smet correlacionó significativamente con la carga tumoral (Fig. 3), lo que sugiere que los cambios en estos marcadores PD reflejan foretinib inhibición relacionada con tumor. La modulación negativa significativa de los niveles de plasma sVEGFR2 también es coherente con un ensayo clínico previo con un inhibidor de VEGFR que demostró una actividad anti-tumor [33]. Por lo tanto, los cambios significativos en el plasma VEGF-A, Smet y sVEGFR2 observados aquí son consistentes con la participación efectiva de destino quinasa y la inhibición. Debido tumor mediana SLD no cambió durante el curso del estudio, no queda claro si los cambios de marcador a largo plazo observados para Smet, VEGF-A y sVEGFR2 estaban relacionadas, en parte, a la carga tumoral. La correlación significativa entre la semana 8 SLD tumor y Smet o los niveles de VEGF-A puede sugerir una relación y de nuevas investigaciones tales. También es posible que oncogénico MET señalización en GC es dinámico y que la inhibición de MET se puede superar por la activación de otras vías de señalización. Por ejemplo, activación de la quinasa HER se ha demostrado para superar la inhibición de la tirosina quinasa de MET en MET En resumen, este es el primer estudio para evaluar MET, RON, AXL, TIE-2 y la inhibición de VEGFR2 en GC. Single-agente foretinib mostró actividad mínima anti-tumor en esta población no seleccionada GC, previamente tratados, avanzado o metastásico. Incluso en pacientes que estaban MET
amplificación. estudios correlativos incluyen tumores MET
amplificación, la señalización de MET, farmacocinética y biomarcadores plasmáticos de actividad foretinib
amplificación, uno de los cuales tenía SD. los eventos adversos relacionados con el tratamiento en el 91% de los pacientes. Las tasas de hipertensión (35% vs. 15%) y aspartato aminotransferasa elevada (23% frente a 8%) fueron mayores con la administración intermitente. En los dos pacientes con tumor de alto basal fosfo-MET (pMET), el pMET: relación total de la proteína MET disminuyó con el tratamiento foretinib
Introducción
amplificación se ha demostrado en 5-23% de los tumores gástricos primarios [8] - [14] y se asocia con un mal pronóstico [8], [9], [14]. En líneas celulares de GC, MET
amplificación se asocia con la presencia de regiones de tinción homogénea, lo que indica la amplificación específica y que sugiere la vulnerabilidad a la inhibición MET [15]. Un activador MET
mutación en GC también ha sido reportado [16]. MET sobreexpresión de la proteína se correlaciona con una mayor profundidad de la invasión tumoral y potencial metastásico [17], [18]. VEGFR2 media la migración de células endoteliales, la proliferación y la supervivencia [19], [20], y MET y VEGFR2 trabajan en conjunto para promover la neoangiogénesis [20]. RON, un RTK relacionadas con el trato de economía, se ha descubierto recientemente a ser altamente expresado en el 74% de los tumores de GC [14]. MET fue altamente expresado en el 43% de los tumores que expresan RON, y la co-expresión fue predictivo de peor supervivencia global (OS) que la sobreexpresión de RON por sí sola [14].
afinidad [21], [22]. Foretinib une profundamente en el bolsillo del trifosfato de adenosina de sus objetivos, lo que resulta en cambio conformacional y la inhibición de la quinasa [20], [21]. En estudios preclínicos, foretinib inhibió la proliferación de células tumorales, la invasión y la angiogénesis del tumor [20], [21]. En la evaluación de la Fase I, oral foretinib 240 mg al día durante 5 días de cada ciclo de 2 semanas (administración intermitente) y 80 mg al día (la dosis continua) fue bien tolerado y mostró pruebas preliminares de actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos [23 ], [24]. Farmacodinámicas (PD) los estudios realizados sobre muestras de biopsias tumorales serie en tres pacientes que recibieron la dosis intermitente foretinib también mostraron disminución de Akt y fosforilación de ERK después de la dosificación foretinib [23]. Los datos de un Fase II y uno de fase I /II estudio mostraron evidencia de la regresión del tumor en pacientes con carcinoma renal papilar [25], [26], y carcinoma hepatocelular [27], respectivamente. Foretinib fue generalmente bien tolerado en estas poblaciones.
amplificación y MET que apunta con el foretinib en CG avanzado.
Pacientes y métodos
amplificación génica en GC, para determinar la respuesta a foretinib de tumores que llevan MET
amplificación, para evaluar la focalización de foretinib MET y para evaluar los posibles biomarcadores plasmáticos de actividad foretinib. Análisis de MET
amplificación en 7q31 se realizó en biopsias de tumores incluidas en parafina de archivos o recientemente preparados por (FISH) análisis fluorescente In situ
hibridación (CarisDX, Phoenix, AZ). Polysomy se diferenció de la amplificación de genes utilizando la relación de ≥2 para el número medio de copias de MET Opiniones y CPA 7 (cromosoma 7 marcador centromérica). PD marcadores de actividad clínica (por ejemplo, fosfo-MET [pMET]) fueron evaluados en muestras de biopsias de tumores frescos duplicadas tomadas al inicio del estudio y 5-8 días después de comenzar el tratamiento foretinib en la cohorte de todos los días.
. ≪ 0,05 fue considerado significativo
gen (marcado con Cy3 rojo) y un centrómero 7-específica sonda, CEP7 (marcada con SpectrumGreen), del Instituto Molecular Profiling, ahora CarisDx (Phoenix, AZ). Las células se analizaron a partir de un mínimo de dos regiones diferentes de la muestra de tumor metastásico. MET
amplificación se define como sigue: relación de al menos 2 para el número medio de copias de MET Opiniones y CEP7 través de al menos 60 células o cualquier células que contienen múltiples copias del MET
de genes en regiones de tinción homogénea realizadas por Caris Dx (Phoenix, AZ).
tumores -amplified, hasta 10 pacientes evaluables adicionales podrían ser inscrito a un total de 40 pacientes.
.
.
Resultados
pacientes amplificados.
amplificación del gen y un 22% adicional ha aumentado el número de copias, debido a polysomy.
Eficacia
gen amplificación; uno SD experimentado paciente (2,1 meses). Un segundo MET
paciente -amplified no fue evaluables para la respuesta tumoral, que han dejado de foretinib debido a la elevada aminotransferasa de alanina (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) antes de que se realizó la evaluación del tumor. El tercer MET
paciente -amplified tenían enfermedad progresiva. Los tres pacientes estaban en la cohorte intermitente. La mediana estimada de SLP fue de 1,7 meses (IC del 95%: 1,6-1,8 meses) Total (1,6 meses en la cohorte intermitente, 1,8 meses en la cohorte de todos los días). La mediana de SG estimada fue de 7,4 meses con la administración intermitente y 4,3 meses con la administración diaria (Fig. S2 B en el Archivo S1).
Seguridad
PK y PD
línea celular -amplified MKN-45 mostró bloqueo dependiente de la dosis del crecimiento del tumor que coincidió con la inhibición significativa y duradera de los niveles de PMET tumor (Figura S1 S1 en File). La relación entre PK foretinib (es decir, muestras de valle) y el tamaño del tumor para cada cohorte se muestra en la Fig S3 en S1 Archivo. muestras de biopsias tumorales emparejadas se recogieron al inicio y en 5 a 8 días después de iniciar el tratamiento con foretinib en los últimos nueve pacientes incluidos en la cohorte de todos los días. Cinco pacientes habían emparejado muestras de biopsia de tejido adecuadas para el análisis de la activación de MET (pMET /total de MET) y la inhibición de la vía MET. De estos cinco, dos tenían altos niveles de pMET al inicio del estudio, que se redujeron sustancialmente después del tratamiento foretinib (> disminución de 5 veces en pMET /ratio total de MET). A pesar de ello, tanto los pacientes tenían enfermedad progresiva en su primer análisis bajo tratamiento.
= 0,5441, P = 0,0049
), y el nivel de VEGF-A (Spearman R
= 0,6216, P = 0,0012
), respectivamente (Figura 4).
amplificación. Esto es más baja que las estimaciones de frecuencia de 5% a 23% reportados previamente para las muestras de tumor GC [8] - [14]. Por el contrario, el aumento de MET
número de copias de genes debido a polysomy 7 (es decir ≥3 MET
copias del gen en 60 núcleos celulares por FISH) se produjo en el 27% de la población estudiada. Nuestros resultados son consistentes con otra evaluación reciente de MET
amplificación de genes en GC localizada [29] y predecir que un bajo porcentaje de GC son impulsados por MET
amplificación de genes.
amplificación. El programa de dosificación y los niveles séricos foretinib en este estudio fueron similares a los observados en un estudio de fase II de foretinib para el tratamiento del carcinoma papilar de células renales, donde se informó de la eficacia de un solo agente foretinib [30] (y D. Bottaro, comunicación personal ), lo que sugiere que las concentraciones de suero necesaria para inhibir adecuadamente se lograron los objetivos RTK foretinib. PD evidencia indica que foretinib inhibió la fosforilación MET y señalización corriente abajo en pacientes con alta fosforilación basal MET. La falta de respuesta del tumor en estos pacientes y en el pequeño número de pacientes con MET
tumores amplificados sugiere que los tumores gástricos dependen de rutas de señalización oncogénicas distintos de, o además de, MET.
GC-oncogén adicto modelos preclínicos [34]. A la inversa, la inhibición del EGFR puede ser superado por activación de la vía a través de MET MET
amplificación [35], lo que sugiere que estas vías pueden activar de forma redundante AKT y promover la supervivencia celular. HER2 se sobreexpresa o amplifica en 20% de los tumores gástricos y es predictivo de la eficacia trastuzumab [6], lo que sugiere que esto puede proporcionar una ruta para la supervivencia de las células tumorales que evita la inhibición MET en una proporción significativa de los pacientes con GC. Para evaluar los posibles mecanismos de resistencia, Cepero et al. células tumorales humanas expuestas que fueron "Met-adictos" a concentraciones crecientes de dos inhibidores de la MET diferentes [36]. Las células que se desarrollaron resistencia a estos fármacos adquiridos MET
amplificación y posterior sobreexpresión de tipo salvaje KRAS
, lo que sugiere que estos cambios pueden representar un mecanismo de resistencia general [36]. Foretinib puede ser más eficaz si se administra en una etapa temprana de la enfermedad para inhibir la invasión y metástasis conocidos efectos preclínicos de foretinib.
amplificado o mostraron elevada pMET y la evidencia de la inhibición en muestras de biopsia de tratamiento, de un solo agente foretinib no se asoció con una regresión significativa del tumor.
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