PLoS ONE: Faza II Studija Ocjenjivanje 2 rasporede doziranja za oralnu Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 Inhibitor, u bolesnika s metastatskim rakom želuca

Sažetak pregled

Svrha pregled

receptori za hepatocita i vaskularne endotelne faktori rasta stanica (met i VEGFR2, respektivno), kritični su onkogeni posrednici u želučanom adenokarcinoma. Svrha je ispitati sigurnost i učinkovitost foretinib, oralni inhibitor multikinase cilja MET, Ron Axl, Tie-2, i VEGFR2 receptore, za liječenje metastatskog želučanog adenokarcinoma. Pregled

Ispitanici i metode

sigurnost i podnošljivost Foretinib i objektivna stopa odgovora (ORR) su procijenjena u bolesnika pomoću prekidima (240 mg /dan, u trajanju od 5 dana svaka 2 tjedna) ili dnevno (80 mg /dan) rasporede doziranja. Trideset procjenjivati ​​pacijenti su potrebni za postizanje alfa = 0,10 i P = 0,2 testirati alternativnu hipotezu da jedan agent foretinib će rezultirati u ORR od ≥25%. Do 10 dodatnih pacijenata može se upisati kako bi se osiguralo najmanje osam s Met pregled pojačanja. Korelativnim studije uključene tumor Met pregled pojačanje, MET signalizacije, farmakokinetika i plazma biomarkeri foretinib aktivnosti pregled

Rezultati

Od ožujka 2007. do listopada 2009. godine, 74 pacijenata su bili upisani. 74% muškaraca; Medijan dobi, 61 godina (raspon 25-88); 93% je dobio prethodnu terapiju. Najbolji odgovor je bio stabilnu bolest (SD) u 10 (23%) bolesnika koji su primali povremenih doziranje i pet (20%) prima na dnevnoj bazi; Trajanje SD je 1.9-7.2 mjeseci (medijan 3,2 mjeseci). Od 67 bolesnika s uzorcima tumora, 3 imala Met pregled pojačanje, od kojih je jedan imao SD. Tretman štetnih događaja povezanih došlo u 91% pacijenata. Stope hipertenzije (35% vs 15%) i povišen aspartat aminotransferaze (23% naspram 8%) bili su veći uz povremeno doziranja. U oba bolesnika s visokim početnim tumora fosfo-MET (pMET) je pMET: ukupni omjer MET proteina smanjila sa foretinib tretman pregled

Zaključak

Ovi rezultati pokazuju da su malo želučani karcinom pokreće isključivo. MET i VEGFR2 i naglašavaju raznolik molekularnu onkogcnczom ove bolesti. Unatoč dokazima MET inhibicije foretinib, jednim sredstvom foretinib nedostajala efikasnost u nerazvrstanih bolesnika s metastatskim karcinomom želuca

Suđenje za registraciju

ClinicalTrials.gov NCT00725712 pregled

Citation. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Hochster HS, Ford J, Kunz P, et al. (2013) ispitivanje faze II Ocjenjivanje 2 rasporede doziranja za oralnu Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 inhibitora, u bolesnika s metastatskim rakom želuca. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10,1371 /journal.pone.0054014 pregled

Urednik: Jose Luis Perez-Gracia, Sveučilišna klinika za Navarra, Španjolska pregled

Primljeno: 2. srpnja 2012; Prihvaćeno: 5. prosinac 2012; Objavljeno: 14. ožujka 2013 pregled

Copyright: © 2013 Shah i dr. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

sredstva:. Sredstva za ovo istraživanje osigurao je GlaxoSmithKline. U donatori bili usko uključeni u studiju dizajna, prikupljanje podataka i analizu. Oni su imali nikakvu ulogu u odluci da se objavi, ali oni su bili uključeni u pisanje rada, pregled

suprotstavljenih interesa: dr. Kallender, dr Martin, dr Y. Liu, dr Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer su zaposlenici, a imaju kapital interes GlaxoSmithKline. Dr. Keer je zaposlenik FivePrime Therapeutics Inc. sa vlasničkog udjela u Exelixis. Uvodnik podrška u vidu razvoj nacrta obrisa, razvoj rukopis prvog nacrta, montažu slike i tablice, uspoređivanje autorski komentari, copyediting i referenciranje dao je Ann Sherwood, PhD u svezi zdravstvo, Newtown, PA, a MediTech medija, Manchester , Velika Britanija, a financira GlaxoSmithKline. Nema patenti, proizvodi u razvoju ili proizvode na tržištu da se proglasi. To ništa ne mijenja pridržavanje autorovih svim PLoS ONE politika na razmjenu podataka i materijala, kao što je opisano u online vodič za autore. Pregled

Uvod pregled

Rak želuca (GC) je četvrta najčešći oblik raka u svijetu [1], [2], a procjenjuje 990,000 novih slučajeva i 730.000 smrtnih slučajeva godišnje [3], unatoč svojoj pojavnosti, razvoju lijekova za GC zaostaje napretku kod ostalih zloćudnih bolesti [4], s medijanom opstanak < 1 godine za uznapredovale bolesti [5]. Nedavni uspjeh u ciljanju receptora čimbenika ljudskog rasta epidermalnog 2 (HER2) u GC [6] daje nadu za sličan uspjeh s drugim molekularnim ciljeve. Pregled

receptora tirozin kinaze (RTK) sastali i vaskularna receptora faktora rasta endotela 2 ( VEGFR2 /KDR) su u nastajanju terapijske ciljeve u želučanom adenokarcinoma. MET, receptor za faktor rasta hepatocita (HGF), središnja posrednik rasta tumorskih stanica, opstanak i pokretljivosti [7]. Met pregled amplifikacija je pokazano u 5-23% primarnih želučanih tumora [8] - [14] i povezuje se s lošom prognozom [8], [9], [14]. U staničnim linijama GC, susreo pregled, pojačanje je povezana s prisutnošću homogenih bojenje područja, što ukazuje na ciljano pojačanje i sugerira ranjivost na MET [15]. Aktivacijska Met pregled mutacija u GC je također izvijestio [16]. MET protein prekomjerna ekspresija korelira s povećanom dubinom tumorskoj invaziji i metastaziranja [17], [18]. VEGFR2 posreduje migraciju endotelnih stanica, proliferaciju i preživljavanje [19], [20], a upoznao i VEGFR2 rade u dogovoru za promicanje neoangiogenezom [20]. RON, met vezane RTK, nedavno je nađeno da je visoko ekspresirana u 74% GC tumora [14]. MET je vrlo izražena u 43% RON-izražavanje tumora, te ko-ekspresija je predviđeno da imaju lošije ukupno preživljenje (OS) od prekomjerne ekspresije RON sama [14]. Pregled

Foretinib je oralni, malih molekula multikinase inhibitora koja cilja MET, Ron Axl, tie-2 i VEGFR2 receptore s visokom In vitro
afiniteta [21], [22]. Foretinib veže duboko u adenozin trifosfat džep svojih ciljeva, što je rezultiralo prilagođavanja, promjena i inhibicije kinaze [20], [21]. U pretkliničkim ispitivanjima, foretinib inhibirao proliferaciju tumorskih stanica, invaziju i tumorske angiogeneze [20], [21]. U evaluaciji: Faza I, oralno foretinib 240 mg dnevno tijekom 5 dana svakog 2-tjednog ciklusa (s prekidima za doziranje) i 80 mg dnevno (kontinuirano doziranje) se dobro podnosi, a pokazali su preliminarne znakove anti-tumor aktivnosti u bolesnika sa solidnim tumorima [23 ], [24]. Farmakodinamički (PD) studije provedene na uzorcima serijski tumora biopsijom u tri bolesnika koji su primali prekidima doze foretinib također pokazale smanjenu Akt i ERK fosforilacije sljedeće foretinib doziranja [23]. Podaci iz jedne faze II i jedna faza I /II Studija je pokazala regresijom tumora u bolesnika s papilarnog karcinoma bubrega [25], [26] i hepatocelularni karcinom [27], respektivno. Foretinib općenito dobro podnosi u tim populacijama. Pregled

Na temelju objavljenih dokaza o onkogeni MET i VEGFR2 signalizaciju u GC, i susreo stazi inhibiciju u Fazi I foretinib procjenu, ispitali smo sigurnost i učinkovitost jednog agenta foretinib u liječenje prethodno tretirana metastatskog želučanog adenokarcinoma. Mi dodatno analizirali odnos između farmakokinetičkih (PK) i PD profila i anti-tumorske učinkovitosti, te u usporedbi sigurnosti i djelotvornosti prekida u odnosu na dnevnom režimu doziranja. Kao korelativnim ciljeve, procjenjuje Met pregled, pojačanje i MET ciljanje s foretinib napredno GC. Pregled

Ispitanici i metode

Protokol za ovaj suđenje i prateće CONSORT kontrolni popis dostupne su kao podržava informacije; pogledajte Kontrolni popis S1 i protokola S1. pregled

Pacijenti

Ova studija provedena je u skladu s dobrom kliničkom praksom i potom se primjenjuju pacijenta zahtjevima privatnosti i Deklaraciju Helsinkiju. Protokol istraživanja je odobren od strane medicinskih etičkih povjerenstava na sve koji sudjeluju institucije i pacijenti pod uvjetom pismeni informirani pristanak prije sudjelovanja. Popis svih sudjelujućih institucija i njihovih medicinskih etičkih odbora nalaze se u Dodatku S1. Pregled

Initial pogodnost pacijenta (ožujak 2007.) uključen histološki potvrđena, slabo diferencirani, uznapredovalim ili metastatskim želuca adenokarcinom, uključujući i pečat stanica prstena GC i non -squamous, non-sarcomatous tumori gastroezofagealnog spoja (GEJ). U travnju 2008. godine, studija protokol je na način da uključi bolesnika s umjereno i dobro diferenciranih razvodne tumora želuca /gastroezofagealna i bolesnika s distalnim jednjaka adenokarcinoma. Pacijenti su dužni da imaju mjerljivu bolest po odgovoru kriterijima vrednovanja u solidnim tumorima (RECIST) (verzija 1.0) [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status performanse 0-2 i adekvatna bubrega, jetre, hematološke i ovojnice nadbubrežne funkciju. isključene su pojedinci s poznatim mozga metastaza, odnosno više od tri linije prethodnog citotoksične kemoterapije za lokalno uznapredovalim ili metastatskim bolesti. pregled

Dizajn studije i liječenje pregled

Ovo je bio jedan-arm, multicentrično, faza II ispitivalo uzastopno dva režime doziranja oralnog foretinib bifosfat (u daljnjem tekstu foretinib): s prekidima (240 mg /dan tijekom 5 uzastopnih dana svaka 2 tjedna) i dnevna doza (80 mg /dan tijekom svake 2 tjedna ciklusa). Dnevni upis doziranje kohorta pokrenut nakon upisa u isprekidanom doziranje skupini je završena. Laboratorijske procjene i fizičke preglede provedena su prije svake 2 tjedna doziranje ciklusa za obje skupine, a tumori su ocijenjeni nakon 8 tjedana liječenja i otprilike svakih 8 tjedana nakon toga. Sigurnosne procjene su na rasporedu od 30, 90 i 180 dana nakon posljednje foretinib doze. Pregled

Učinkovitost mjere ishoda

Primarni ishod djelotvornosti je cilj stopa odgovora (ORR) definirana kao omjer subjekata za koga najbolji cilj je odgovor potvrdio kompletan odgovor ili potvrditi djelomičan odgovor RECIST [28]. Sekundarne mjere učinkovitosti su bez progresije opstanak (PFS), bolesti stopa stabilizacija, trajanje stabilne bolesti (SD) i OS. Pregled

Sigurnosne mjere ishoda pregled

Toksičnost stupanj štetnih događaja (AE) i laboratorijske varijable definirane su u skladu s National Cancer Institute zajedničke terminologije kriterijima za nuspojava (CTCAE) verzije 3.0. pregled

korelativnim studije pregled

korelat ciljevi bili procijeniti susreo pregled pojačanje gena u GC, kako bi se utvrdilo odgovor na foretinib tumora koji nose Met pregled pojačanje, procijeniti foretinib usmjeravanje u susret i za procjenu potencijalnih plazma biomarkera foretinib aktivnosti. Analiza susreli pregled pojačanje na 7q31 je provedeno na arhivskim ili nedavno pripremili tumorske biopsije parafin uklopljenih fluorescentnom in situ hibridizacije pregled (FISH) (CarisDX, Phoenix, AZ). Polysomy se razlikuje od genske amplifikacije uz odnos ≥2 za prosječnog broja kopija MET pregled i CEP 7 (kromosom 7 centromerni marker). PD biljezi kliničku aktivnost (npr fosfo-MET [pMET]) su procijenjeni su na uparenih svježih uzoraka tumora biopsijom prikupljenih na početku i 5-8 dana nakon početka foretinib liječenja u dnevnoj skupini.

Plazma PK razine topivih MET (Smet), HGF, topljivi VEGFR2 (sVEGFR2) i VEGF-a određene su pomoću elektrokemiluminescentnom dvije stranice imunotestove (Meso Scale otkriće, Gaithersburg, MD). Uzorci plazme su analizirani pomoću foretinib analitički postupak se temelji na solvent ekstrakcijom, zatim tekuća kromatografija visoke performanse /masenom analizom spektrometrije. pregled

MKN-45 Humani ksenograft karcinom želudca studije. pregled

Ženski atimičnih golih miševa bili su smješteni u Pijemont Research Center u skladu s preporukama NIH vodiču za skrb i korištenje laboratorijskih životinja. pregled

Ksenografi utvrđene su potkožne implantacije 1 × 10 ^{7 MKN- 45 stanice suspendira se u 50% Matrigel-a u desnu bokova testiranih miševa. Volumen tumora je izračunat prema jednadžbi (l x w 2) /2, gdje l i w odnose se na većim i manjim dimenzijama dobivenih iz mjernim šestarom u naznačenim dana nakon implantacije. Za učinkovitosti studija, tretmani počelo kada je grupa znači volumeni tumora dosegla ~180 mm 3. Vozilo za foretinib je 1% hidroksipropilmetilceluloze (nizak stupanj viskoznosti, E3): 0.2% SLS (natrijev lauril sulfat, HPLC čistoće): 98,8% vode. Miševi koji nose MKN-45 želučanih tumora (n = 10 po skupini) su tretirani sa nosačem ili foretinib jednom dnevno (qd), u trajanju od 21 dana na 6 mg /kg ili 10 mg /kg ili 30 mg /kg svaki drugi dan ( q2d) za 42 dana ili se ne liječi. Kruskal-Wallis sa Dunn post-hoc statističkog testa provedena je pregled}

* P pregled. ≪ 0.05 je smatrana značajnom pregled

Za pMET /MET i PK analize, gol. miševi s MKN-45 tumori veličine od 200 do 300 mm ^{3 u veličini dobio vozila, foretinib ili pazopaniba oralno jednom dnevno kroz 3 dana. Foretinib je kvantitativno pomoću HPLC-MS /MS-a u uzorcima plazme prikupljenih tijekom perioda uzorkovanja od 24 sata nakon tri uzastopna dnevnih doza. Tumori su sakupljene 1, 2, 4, 8 ili 24 sata nakon posljednjeg doziranja. Fosforilacija MET u MKN-45 tumora je određena je imunoprecipitacijom sa anti-MET antitijela (Cell Signalingĸ7), a nakon imunoblota sa anti-fosfotirozin protutijela (Sigma # P5872) i istovremeno s anti-met antitijelo (Invitrogen-2257). Slike su vizualizirani i kvantificirani na oba 700 i 800 kanala koji koriste LI-COR Odyssey infracrveni imaging sustav. Uzorci su također analizirani pomoću dvije stranice elektrokemiluminescentnom imuno pretraga za ukupnu MET i pMET. Podaci su analizirani statistički s Dvostrani t-testom, gdje P izvoznici < 0,01 smatrana je značajnom pregled}

Plazma Uzorkovanje Raspored Smet, HGF, sVEGFR2 i VEGF-A _{165.. pregled}

pacijenata koji primaju isprekidano doziranje uzorci plazme prikupljeni su prije doziranja i 4 sata nakon doziranja na dan 1, 5, 43 i 47, a prije davanja doze samo dane 15 i 29. Za pacijente u dnevni doziranja skupinu, uzorci plazme prikupljeni su prije doziranja, a 4 sata nakon doziranja na dane 1, 8 i 15, a prije doziranja samo u dane 29 i 43. tjednu uzorak 1 prije doze smatralo osnovica za obje skupine. pregled

riba. pregled

Šezdeset jezgre su analizirani pomoću FISH pomoću BAC artificijelni bakterijski kromosom sondu koja sadrži čitav Met pregled gena (označen crvenom Cy3) i centromere 7-specifične probe, CEP7 (označene s SpectrumGreen), od molekularnu profiliranje instituta, sada CarisDx (Phoenix, AZ). Stanice su analizirane s najmanje dva različita područja metastatskih tumora uzorka. MET pregled, pojačanje je definirana kako slijedi: omjer od najmanje 2 za prosječnog broja kopija MET pregled i CEP7 putem najmanje 60 stanica ili bilo stanicama koje sadrže više kopija MET pregled gena u homogeno bojanja regijama koje obavljaju Caris Dx (Phoenix, AZ). pregled

Met Funkcionalna profiliranje. pregled

Prometheus Laboratories (San Diego, CA) obavlja funkcionalna profiliranje MET. Proteinski lizati pripremljeni su u skladu sa standardnim operativni postupak Prometeja. Ukratko, svaki uzorak tumor se pomiješa s 10x volumenom "Protein kasnije" puferu za lizu, a nakon homogenizacije tkiva. Supernatanti su sakupljeni nakon centrifugiranja homogenata tkiva na 16000 rpm tijekom 15 minuta na 4 ° C. Koncentracije proteina su određene korištenjem BCA testom. Proteinski lizati su u alikvotima pohrani pri -70 ° C prije copia analize. MET aktivacije i ekspresije su profilirani pomoću copia, a multipleksirani, blizina-based, zajedničkog imu platformu (copia, Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Procjena imunohistologija provedena je pomoću sekcije načinjene od dostupnih okt-ugrađenih tkiva. pregled

Farmakodinamičke biomarkera testovima. pregled

elektrokemiluminescentnom dva mjesta za imunološka HGF i Smet su razvijene uz upotrebu reagensa dostupnih kao što je prethodno opisano ( Athauda et al., 2006). Pokus koji je za sličnu analizu plazme sVEGFR2 i VEGF razine su dobiveni od mezo Scale Discovery (Gaithersburg, MD). VEGF-A sistem ispitivanja koristi prepoznaje VEGF-A izoformi 165 i 121 s usporedivom afinitetom; to ne prepoznaje VEGF članovima obitelji PlGF ili VEGF-D. Prepoznavanja VEGF-B ili -C nije određen. Standardne krivulje izrađene pomoću pročišćenih rekombiniranih proteina su uključeni u svaku od 96 jažica, a svi testovi imala ukupni koeficijent varijacije < 10%. Svi uzorci i standardi su analizirani u triplikatu. Sirovi podaci su obrađeni i analizirani pomoću programa Microsoft Excel (2008 za Mac) i GraphPad Prism (V5.0) softverske pakete. Pregled

Statistička analiza pregled

Za svaki raspored doziranja, studija se napaja za Druga pretpostavka da Orr s foretinib bi biti najmanje 25% u odnosu na nultu hipotezu da je manje od 10% (H _{0: p o≤0.10 vs p a≥0.25). Da bi se postigla tipa brzinu sam pogreške manjom od 0.10, a najmanje 80% snage, upis 30 procjenjivati ​​pacijente planirano je u svakoj skupini. Veličina uzorka je na temelju izračuna binomna distribucija od točnom vjerojatnosti za stope pogrešaka pod null i alternativne hipoteze. Ako je manje od osam od procjenjivati ​​bolesnika imalo je susreo pregled -amplified tumori, do 10 dodatnih procjenjivati ​​pacijenti mogu biti upisani na ukupno 40 pacijenata. Pregled}

Sigurnost stanovništvo uključeni svi bolesnici koji su primili ≥1 doza lijeka. Efikasnosti analizirani su u bolesnika koji su imali osnovne i post-osnovna tumora procjenu, a dobio ≥75% od doze protokola mandatom tijekom prvih 8 tjedana liječenja, ili koji, prije završetka prvih 8 tjedana, prekinutog foretinib zbog toksičnosti droga ili progresivne bolesti. pregled

broj (%) bolesnika s objektivnom odgovoru i SD je sažeto uključujući 95% intervala pouzdanosti. Vrijeme do događaja krajnje točke, uključujući i 95% intervala pouzdanosti, sažeti su pomoću Kaplan-Meier metode. Pregled

korelativnim analizirano korelaciju foretinib izloženosti s mjerama sigurnosti i djelotvornosti. Foretinib izlaganje je definirana kao koncentracija prije doze na dan 5 za isprekidanog kohorte i koncentraciji korito na dan 15 za dnevne skupini. Robusna logističke regresijske analize pomoću MM-procjene i kasniji Monte Carlo simulacije su korišteni za procjenu odnosa između foretinib izloženosti i postotak promjene u veličini tumora na najnižoj točki. Jer je vrijeme PK uzorkovanja točke predstavljaju različite mjere izloženosti za svaki režim doziranja, efikasnosti analize su zasebno za svaki režim. Pregled

Za plazmatske razine Smet sVEGFR2, VEGFA i HGF, marker osnovica i promjene bazne linije su analizirani u svakoj vremenskoj točki pomoću analize varijance, te njihovih odnosa s koncentracijama u plazmi foretinib i klinički ishod (zbroj najdužeg promjera [SLD], PFS i RECIST odgovora) su ispitani pomoću Kopljanik analizu. Korelacija između plazma PD, doziranje i koncentracije u plazmi foretinib i PFS i RECIST odgovora, odnosno ispitani su pomoću proporcionalnih rizika i logistička regresija. Pregled

Rezultati

Pacijenti

Od ožujak 2007. godine, u listopadu 2009. godine, 74 pacijenata su upisani od 15 sudjelovanja SAD-centara: 48 u isprekidanom doziranje skupini i 26 u dnevnoj skupini za doziranje (Slika 1). Demografske i osnovne karakteristike pacijenata prikazane su u Tablici 1. Šezdeset i devet bolesnika (44 u skupini s prekidima, 25 u dnevnom skupine) evaluirali su za efikasnost. Imajte na umu, upis u svakodnevnom skupini zaustavljen kada je postalo jasno da je primarna krajnja točka efikasnosti neće biti ispunjeni, te da je upis dodatnih 10 pacijenata ne bi dao značajan broj Met
pojačanih pacijenata. Pregled

većina pacijenata bili su muškarci, bijelo ne latino, sa slabo diferenciranim tumorima (jedna trećina Lauren je difuzna histologija). Devedeset i tri posto bolesnika koji su prethodno bili tretirani; je srednja vrijednost prije antitumorskih terapija je 1, raspon (1-3), najčešće uključuje fluorpirimidin (96%), platina (84%) ili docetakselom (46%). Tri su bolesnici imali susreo pregled gena pojačanje i dodatnih 22% je porastao broj kopija, zbog polysomy. Pregled

Efikasnost pregled

Kao što je prikazano u tablici 2, ni pacijent u oba skupini ostvarila potpuni ili djelomični odgovor. Deset (23%) procjenjivati ​​pacijenata u isprekidanom kohorti i pet (20%) procjenjivati ​​bolesnika u dnevnoj skupini imali najbolji rezultat od SD. Trajanje SD (Sl S2A File S1) u rasponu od 1,91 do 7,16 mjeseci, medijan trajanja od 3,2 mjeseci. Slap zemljište odgovor (Slika 2) pokazuju skromnu aktivnost promatrati s jednog agenta foretinib u prethodno liječenih uznapredovalim ili metastatskim GC. Pregled

Nije bilo tumora odgovori kod tri bolesnika s Met pregled gena pojačanje; jedan pacijent iskusni SD (2,1 mjeseci). Druga susreo pregled -amplified pacijent nije procjenjivati ​​za odgovor tumora, nakon što je ukinut foretinib zbog povišenog alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) prije nego što je obavljena procjena tumora. Treći susreo pregled -amplified bolesnik imao progresivnu bolest. Sve tri su pacijenti u isprekidanog skupini. Procijenjena Medijan PFS iznosio je 1,7 mjeseci (95% CI: 1,6-1,8 mjeseci) ukupni (1,6 mjeseci u skupini s prekidima, 1.8 mjeseci u dnevnoj skupini). Procijenjena medijan OS je 7.4 mjeseci sa povremenim prekidima doziranje i 4,3 mjeseca s dnevnog doziranja (Sl. S2B File S1). Pregled

Sigurnost pregled

Tablica 3 prikazuje liječenje vezane nuspojava prijavljenih u ≥10% ispitanika u ukupnom poretku. Naizmjenično kohorta prikazuje veću učestalost hipertenzije, proljev, ALT i AST visinama u odnosu na dnevnoj skupini. Većina nuspojava povezanih s liječenjem bile blage jačine (< razred 3). Deset smrtnih slučajeva dogodila tijekom liječenja ili u roku od 30 dana od posljednje foretinib doze; Osam pacijenata umrlo zbog progresije bolesti, jedan pacijent s prethodno srčane bolesti umro od srčanog zastoja smatra nevezano za foretinib i jedna smrt pacijenta bez jasnog uzroka smatralo moguće povezane s foretinib. Ovaj pacijent je pronađen kod kuće i uzrok smrti nije utvrđen. Pregled

PK i PD pregled

Miš stranog tijela studije koje koriste ljudski GC-izvedeni susreo pregled -amplified stanične linije MKN-45 pokazala je ovisna o dozi blokadu rasta tumora koje su se podudarale sa značajnim, postojan inhibicije razine tumora pMET (Slika S1 u File S1). Odnos foretinib PK (tj uzorke uleknuće) i veličina tumora za svaku skupinu prikazan na slici S3 File S1. Upareni uzorci tumora biopsije prikupljeni su na početku i na 5 do 8 dana nakon početka liječenja s foretinib u zadnjih devet pacijenata upisani u svakodnevnom skupini. Pet pacijenata je u paru uzorci biopsije tkiva adekvatne za analizu MET aktivacije (pMET /ukupno MET) i MET putevima inhibicije. Od tih pet, dva su visoke razine pMET na početku, koje su znatno smanjene nakon foretinib tretmana (> 5-struko smanjenje pMET /ukupni omjer MET). Unatoč tome, oba su bolesnici imali progresivnu bolest u svom prvom on-tretman skeniranja. Pregled

Kako bi se dodatno procijeniti foretinib aktivnosti, razine u plazmi Smet, HGF, sVEGFR2 i VEGF-A izmjerene su na početku i tijekom liječenja. Medijan koncentracije Smet sVEGFR2 i VEGF-A značajno promijenila tijekom prvog intervala doziranja u isprekidanom skupini (Slika 3 i Tablica S1 u File S1). Medijan Smet i razine VEGF-A korelaciji s povećanjem plazma foretinib (Sl. 2A, B i C), dok je medijan sVEGFR2 (Sl. 2d) smanjena je tijekom tog intervala. Medijan nivoa Smet i VEGF-A u isprekidanom skupini smanjio tijekom naknadne 9 dana odmora od lijeka (podaci nisu prikazani), što ukazuje na kratkoročni učinak foretinib. Medijan razine HGF povećao tijekom perioda doziranja i smanjila tijekom praznika liječenja, ali značajno porastao samo u razdoblju od početne vrijednosti na dan 47 ( P izvoznici < 0,0009). Nasuprot tome, razina u krvotoku sVEGFR2 stalno smanjuje i značajno tijekom perioda od 47 dana ( P pregled i 0.0001). Koncentracije u plazmi ovih markera nisu u korelaciji s RECIST odgovor; Međutim, skromna ali značajne korelacije uočene su između tumora tereta u 8. tjednu (SLD) i Smet razini (Spearman R pregled = 0,5441, P pregled = 0,0049) i VEGF-A razine (Spearman R pregled = 0,6216, p pregled = 0,0012), odnosno (Slika 4). pregled

Rasprava pregled

GC je agresivna i česta bolest za koju novu terapije prijeko potrebna. Ispitali smo efikasnost jednog agenta foretinib, novi oralni inhibitor MET, Ron, Axl, Tie-2 i VEGF2R RTK, u bolesnika koji su prethodno liječeni zbog metastatskog GC. Kao prvi kliničku procjenu MET inhibicije u GC, važni su zaključci izvučeni iz ove studije. Pokazali smo da ciljaju na MET put može biti sigurna i dobro se podnosi u bolesnika s uznapredovalom bolesti. Najčešći nuspojava foretinib vezane (umor, povišeni krvni tlak i probavne probleme) bilo je lako upravljati. Najčešće foretinib vezane uz laboratorijske abnormalnosti (povišen ALT i AST) su asimptomatski. Hipertenzija, doza ograničavajući AE za foretinib, smatra se da je rezultat njegove aktivnosti protiv VEGFR. Minimalno djelovanje protiv tumora je viđen s jednim sredstvom za foretinib usprkos dokaza o ciljanoj angažmana i tkiva dokaz ciljne inhibicije. Pregled

dvije dozirane su skupine pokazali su slične sigurnosnog profila. Tamo gdje je različit, učestalost ADs je općenito niža u odnosu na dnevne isprekidanog skupini. Iako su obje su skupine pokazale znakove inhibicije slijeda, niti je pokazao značajnu antitumorsku aktivnost. OS numerički poboljšana u isprekidanom skupini u usporedbi s dnevnog skupini. Razlog za to je jasno, ali populacija pacijenata razlikovali, a broj pacijenata u dnevnom skupini bila mala. Pregled

Napominjemo da je manje od 5% bolesnika u našoj studiji izlagao MET pregled pojačanje. To je niže od procjena frekvencija od 5% do 23% prethodno prijavili za GC tumorskih uzoraka [8] - [14]. Za razliku od toga, povećana susreo pregled, broj kopija gena zbog polysomy 7 (tj ≥3 susreo pregled kopije gena preko 60 jezgri stanice ribe) koji su nastali u 27% našeg studijskog stanovništva. Naši rezultati su u skladu s drugim nedavnim ocjenjivanje susreo pregled gena pojačanje u lokaliziranom GC [29] i predviđaju da nizak postotak GCS su vođeni susreo pregled amplifikacije gena. Pregled

minimalni djelotvornost opažena foretinib unatoč PK i PD dokaza ciljne inhibicije dalje sugerira da MET signalizacija ne može biti kritična u većini slučajeva GC bez Met pregled pojačanja. Rasporede doziranja i razine u serumu foretinib u ovoj studiji su slični onima kod Faza II od foretinib za liječenje papilarnog karcinoma bubrežnih stanica, na kojoj je prijavljen djelotvornost jednog agenta foretinib [30] (i D. Bottaro, osobna komunikacija ), što sugerira da serumske koncentracije potrebne za adekvatno inhibira foretinib RTK ciljevi su ostvareni. PD dokazi ukazuju da foretinib inhibiralaje MET fosforilaciju i nizvodno signaliziranje kod pacijenata sa visokim početnim MET fosforilaciju. Nedostatak odgovora tumora u ovih bolesnika, a na malom broju bolesnika s Met
pojačanih tumora sugerira da želučanih tumora ovisi o onkogena signalnih putova, osim ili pored, MET. Pregled

Jačanje ovaj zaključak, brz i značajan porast plazmatskih koncentracija VEGF-a zabilježene su tijekom perioda doziranja u isprekidanom doziranje skupine, u skladu s prijavljenom "klase efekt" od malih molekula VEGFR inhibitora [31], [32]. Ove plazma VEGF promjene ukazuju na sustavni odgovor na lijek, a do njih maksimalno u dozama koje pružaju optimalnu pokrivenost ciljne kinaze [32], [33]. Činjenica da foretinib inhibira MET i VEGFR sa sličnom jačinom, i da smo promatrati slične promjene na PD u Smet, dodatno ukazuje na to da su postigli odgovarajući MET inhibitorne razine foretinib. Nadalje, povećanje VEGF-A i Smet značajno koreliraju s opterećenja tumorom (Sl. 3), što ukazuje da su promjene u ovim PB markera odražavaju tumora povezanih foretinib inhibicije. Značajna negativna moduliranje koncentracije u plazmi sVEGFR2 je također u skladu s prethodnim kliničkim pokusima s inhibitorom VEGFR koji pokazuje aktivnost antitumorsko [33]. Tako su značajne promjene u plazmi VEGF-A, Smet i sVEGFR2 primijetio ovdje su u skladu sa učinkovitom ciljne kinaze angažman i inhibicije. Zbog medijan tumora SLD nije promijenio tijekom studije, ostaje nejasno da li je dugoročno marker promjene koje su uočene na Smet VEGF-A i sVEGFR2 odnosile su se, u dijelu, tumora teret. Značajna korelacija između tjedan 8 tumora SLD i Smet ili razine VEGF-A može predložiti takav odnos i zahtijeva daljnju istragu. Pregled

Također je moguće da onkogeni MET signalizaciju u GC je dinamičan i da MET inhibicija može biti prevladana aktivacijom drugih signalnih puteva. Na primjer, HER aktivacija kinaza je pokazao da se prevladaju MET inhibicije tirozin kinaze u Met pregled onkogena-ovisan GC predkliničkim modelima [34]. S druge strane, EGFR inhibicija može prevladati aktivacije MET putevima kroz susreo pregled pojačanje [35], što upućuje na to da su putovi mogu redundantly aktiviraju Akt i promicati život stanice. HER2 je pojačana ekspresija ili pojačan u 20% želučanih tumora i prediktivni za trastuzumab učinkovitosti [6], što upućuje da bi to moglo dati put do opstanka stanica tumora koji zaobilazi MET u značajnom udjelu bolesnika s GC. Za procjenu potencijalne mehanizme otpornosti, Cepero i sur. izloženi ljudskih tumorskih stanica koje su "Met-padu" na rastućim koncentracijama dva različita inhibitora MET [36]. Stanice koje se razvijaju otpornost na te lijekove stečene Met pregled, pojačanje i naknadno prekomjernom ekspresijom divljeg tipa Kraš Netlogu, upućuje na to da se te promjene mogu predstavljati opći mehanizam djelovanja [36]. Foretinib može biti učinkovitiji ako se primjene u ranijoj fazi bolesti da inhibira invaziju i metastaziranje poznati pretkliničkih učinaka foretinib. Pregled

Ukratko, ovo je prva studija za procjenu MET, Ron Axl, Tie-2 i VEGFR2 inhibicija u GC. Jedan agent foretinib pokazao minimalno anti-tumorsku aktivnost u ovom neselekcioniranoj, prethodno tretirane, uznapredovalim ili metastatskim GC stanovništva. Čak iu pacijenata koji su Met pregled pojačan ili pokazali povišen pMET i dokaze o inhibicije na uzorcima za obradu biopsije, single-agent foretinib nije bila povezana sa značajnim regresije tumora. Buduće kliničke studije ciljanje MET u želučanim tumora treba uzeti u obzir obogaćivanja populaciju pacijenata za one s susreo pregled, pojačavanje i dokaz o aktivaciji puta.

• PLoS ONE: Ciljanje CDH17 Potiskuje progresije tumora u rak želuca by snižavanje Wnt /beta-katenina Signaling
• PLoS ONE: Casticin potencira TRAIL apoptozi želudac stanica raka kroz endoplazmatska mrežica Stress