Zilsetzung VerfÜgung
D'kenne fir hepatocyte an wiere endothelial Zell Wuesstem Faktoren (kennegeléiert an VEGFR2, bzw.) sinn kritescher oncogenic mediators zu gastric adenocarcinoma. D'Zil ass d'Sécherheet an d'Efficacitéit vun foretinib, eng mëndlech multikinase inhibitor gezielt hunn, RON, Axl, Tie-2, an VEGFR2 kenne, fir den Traitement vun metastatic gastric adenocarcinoma ënnersicht. VerfÜgung
kennen a Methode
Foretinib Sécherheet an tolerability, an objektiv Äntwert Tarif (ORR) waren bei Patienten mat liichte (240 mg /Dag, fir 5 Deeg all 2 Wochen) oder Alldag (80 mg /Dag) Stärkungsmëttel Tableau'en bewäert. Drësseg evaluable Patienten goufen néideg alpha ze erreechen = 0.10 an Beta = 0,2 der Alternativ Hypothes zu Test datt eenzel-Agent foretinib an eng ORR vun ≥25% Resultat wier. Bis zu 10 zousätzlech Patienten op d'mannst aacht ze suergen, mat begéint VerfÜgung amplification Gewalt. Correlative Studien abegraff entholl begéint VerfÜgung amplification, sech sécher, pharmacokinetics a Plasma biomarkers vun foretinib Aktivitéit VerfÜgung Resultater VerfÜgung Vum Mäerz 2007 bis den Oktober 2009, 74 Patienten goufen Coursë. 74% männlech; Steiren Alter, 61 Joer (Rei, 25-88); 93% hu virewech Therapie krut. Beschten Äntwert war stabil Krankheet (Fils) an 10 (23%) Patienten Erhalen liichte Stärkungsmëttel a fënnef (20%) Erhalen Dag Stärkungsmëttel; Fils Dauer war 1.9-7.2 Méint (Steiren 3,2 Méint). Vun 67 Patiente mat entholl Echantillonen, 3 haten begéint VerfÜgung amplification, eent vun deenen Fils haten. Behandlung-Zesummenhang Priedegt ongewollt Evenementer zu 91% vu Patienten. Präisser vun finanzéieren (35% vs. 15%) an nik aspartate aminotransferase (23% vs. 8%) ware méi mat liichte Stärkungsmëttel. An zwee Patienten mat héije baseline entholl phospho-erfëllt (pMET), de pMET: ofgeholl total begéint FAQ Verhältnis mat foretinib Behandlung VerfÜgung Conclusioun VerfÜgung Des Resultater weisen, datt e puer sinn gastric carcinomas zougestanen Undriff. kennegeléiert a VEGFR2, an ënnerstrach de verschiddenste molekulare oncogenesis vun dëser Krankheet. Trotz Beweiser vun begéint inhibition vun foretinib, Single-Agent foretinib Efficacitéit gefeelt an * E Patienten mat metastatic gastric Kriibs VerfÜgung Optakt Aschreiwungen VerfÜgung ClinicalTrials.gov NCT00725712 VerfÜgung Fro:. Shah MA , Wainberg organiséieren, Catenacci DVT, Hochster t, Ford J, Kunz P, et al. (2013) Phase II Sécuritéit opgeworf 2 Stärkungsmëttel Tableau'en vum Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 Inhibitor, an kennen mat Metastatic Gastric Cancer. PLoS NËMMEN 8 (3): e54014. Doi: 10.1371 /journal.pone.0054014 VerfÜgung Redakter: Jose Luis Perez-Gracia, Universitéit Klinik vun Navarra, Spuenien VerfÜgung Arnaque: Juli 2, 2012; Akzeptéiert: 5 Dezember 2012; Publizéiert: 14. Mäerz 2013 VerfÜgung Copyright: © 2013 Shah et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung Funding:. Funding fir dës Etude gouf vun Eewaisser gëtt. D'funders sech intim Équipe an Etude Design, Daten Kollektioun, an Analyse. Si hu keng Roll an der Entscheedung ze verëffentlechen, mä si ware vun mëttelalterlech Handschrëft Virbereedung Équipe VerfÜgung Wettsträit Interessen:. Dr. Kallender, Dr. Martin, Dr. Y. Liu, Dr. Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer sinn Mataarbechter vun, an hunn Equity Interessi Eewaisser. Dr. Keer ass en Employé vun FivePrime Therapeutics Galaxy mat Equity Interessi Exelixis. Editorial Ënnerstëtzung an der Form vun Entwécklung vum Projet de Profil, Entwécklung vun mëttelalterlech Handschrëft éischte Projet, Op- Dëscher an Zuelen, collating Auteur Kommentaren, copyediting an Referenzéieren war vun Ann Sherwood, Dokteraarbecht vun CONNEXION Gesondheetswiesen, Newtown, PA gëtt, an duerch MediTech Media, Manchester , UK, a gouf duerch Eewaisser finanzéiert. Et gi keng Patenter, Produiten an Entwécklung oder vermaart Produiten ze erklären. Dëst heescht net de onvergläichleche 'Auteuren ofzeänneren un all déi Politiken PLOS NËMMEN op sharing Daten a Material, wéi fir Auteuren online am Guide detailléiert. VerfÜgung Gastric Kriibs (GC) ass de véierte déi heefegste Kriibs weltwäit [1], [2], mat engem geschate 990.000 nei Fäll an 730.000 Doudesfäll Preretraite jäerlech [3], Trotz sengem prevalence, Drogen- Entwécklung fir GC huet hannert d'Fortschrëtter lagged an aner malignancies observéiert [4], mat Steiren Iwwerliewe vu &Si besteet; 1 Joer fir fortgeschratt Krankheet [5]. Rezent Succès Mënsch epidermal Wuesstem Faktor receptor 2 (HER2) zu GC zu gezielt [6] gëtt Hoffnung fir ähnleche Succès mat anere molekulare Ziler. VerfÜgung D'receptor tyrosine kinases (RTKs) kennegeléiert a wiere endothelial Wuesstem Faktor receptor 2 ( VEGFR2 /KDR) zouginn therapeutesch Ziler an gastric adenocarcinoma. Erfëllt, déi receptor fir hepatocyte Wuesstem Faktor (HGF), ass eng zentral Vermëttler vun entholl Zell Wuesstem, Survival an motility [7]. begéint VerfÜgung amplification huet an 5-23% vun der Primärschoul gastric erhéijen Gewise ginn [8] - [14] an ass mat aarmséileg hätt verbonne [8], [9], [14]. An GC Zell Linnen, begéint VerfÜgung amplification ass mat der Präsenz vun eenheetleche staining Regiounen assoziéiert, cibléiert amplification besot a proposéiert wëlles ze hunn inhibition [15]. An activating begéint VerfÜgung stattfannen am GC huet och gemellt ginn [16]. Erfëllt FAQ overexpression deemolegt Weltbild mat méi Déift vun entholl Invasioun an metastatic Potential [17], [18]. VEGFR2 mediates endothelial Zell Migratioun, Prolifératioun an Iwwerliewe [19], [20], a begéint an VEGFR2 Aarbecht am Concert ze förderen neoangiogenesis [20]. RON, engem begéint-Zesummenhang RTK, war viru kuerzem zu 74% vun GC erhéijen gin héich ausgedréckt [14] fonnt. Erfëllt war zu 43% vun RON-ausdrécken erhéijen héich ausgedréckt, a Co-Ausdrock war predictive vun verschlechtert globale Iwwerliewe (OS) wéi overexpression vun RON gehalen [14]. VerfÜgung Foretinib ass eng mëndlech, kleng-Protein multikinase inhibitor déi Ziler erfëllt, RON, Axl, Tie-2 an VEGFR2 kenne mat héije kënschtlech VerfÜgung Affinitéit [21], [22]. Foretinib Photo'en vun der Adenosintriphosphat bluddeg vun hiren Ziler déif geplatzt conformational änneren an kinase inhibition [20], [21]. An preclinical Studien, foretinib inhibited entholl Zell Prolifératioun, Iwwerfall a entholl angiogenesis [20], [21]. An Phase ech Evaluatioun, mg mëndlech foretinib 240 deeglech fir 5 Deeg vun all 2-Woch Zyklus (liichte Stärkungsmëttel) an 80 mg Alldag (kontinuéierlech Stärkungsmëttel) war gutt toleréiert an zougedréckt virleefeg Beweiser vun Anti-entholl Aktivitéit bei Patienten mat massive erhéijen [23 ], [24]. Pharmacodynamic (Haaptleit) Studien op Serien entholl Fro Echantillon standing zu dräi Patienten, déi och liichte-Portioun foretinib scho gewisen ofgeholl AKT an Erk phosphorylation folgenden foretinib Stärkungsmëttel [23]. Daten aus eng Phase II an eng Phase I /II Etude zougedréckt Beweiser vun entholl Réckgang bei Patienten mat papillary keen Auto carcinoma [25], [26], an hepatocellular carcinoma [27], respektiv. Foretinib war generell gutt an dës Populatiounsschichte toleréiert. VerfÜgung Baséierend op publizéiert Beweiser vun oncogenic kennegeléiert an VEGFR2 am GC sécher, a begéint Passerelle inhibition vun Phase ech foretinib Evaluatioun mir d'Sécherheet an Efficacitéit vun Single-Agent foretinib iwwerpréift an d'Behandlung vun virdrun metastatic gastric adenocarcinoma behandelt. Mir analyséieren Weideren der Relatioun tëscht pharmacokinetic (PK) an Haaptleit Profiler an Anti-entholl Efficacitéit, an am Verglach Sécherheet an Efficacitéit fir liichte versus Dag Stärkungsmëttel regimens. Als correlative Ziler, évaluéieren mir begéint VerfÜgung amplification a begéint mat foretinib zu fortgeschratt GC gezielt. VerfÜgung De Protokoll fir dëse Prozess an ënnerstëtz Produktioun Checklëschten gi sinn, wéi ënnerstëtz Informatiounen; gesinn Checklëschten S1 a Protokoll S1. VerfÜgung kennen VerfÜgung Dës Etude gouf am Aklang mat Good Séminairen herno gesuergt an duerno eventuell Patient Privatsphär Ufuerderunge an d'Deklaratioun vun Helsinki. D'Etude Protokoll war vun der medizinescher ethesch Comitée guttgeheescht um Institutiounen all matmaachen, an Patienten Zoustëmmung geschriwwe gëtt virun Participatioun informéiert. Eng Lëscht vun all zousätzlechen Institutiounen an hir medezinesch Ethik Comitée ass zu Betriebspläng S1 gëtt. VerfÜgung Ufanksniveau Patient Zoulag (Mäerz 2007) abegraff histologically confirméiert, schlecht ënnerscheet, avancéiert oder metastatic gastric adenocarcinoma, dorënner signet Ring Zell GC an Net -squamous, Net-sarcomatous erhéijen vun der gastroesophageal Potaschbierg (GEJ). Am Abrëll 2008, war d'Etude Protokoll kënne Patiente amendéiert mat mëttelméisseg a gutt-ënnerscheet gastric /gastroesophageal menaarbecht erhéijen an Patienten mat distal esophageal adenocarcinomas. Patienten goufen néideg moossbar Krankheet pro Äntwert Evaluatiounscritèren zu Zolitt Saachen ze hunn (RECIST) (Version 1.0) [28], Osteuropa Coopérative Zukunft Group (ECOG) Leeschtung Status 0-2 an adequate keen Auto, hepatic, hematologic an adrenocortical Funktioun. Jiddferee mat bekannt Gehir Investitiounen, oder méi wéi dräi Verse vun virewech cytotoxic Chimiotherapie fir lokalen avancéiert oder metastatic Krankheet ausgeschloss waren. VerfÜgung Sécuritéit Design an Prefabrizéierten VerfÜgung Dëst war eng Single-Aarm, multicenter, Phase II Etude Rei zwee Stärkungsmëttel regimens vun mëndlech foretinib bisphosphate (verdéngt bezeechent als foretinib) waat: liichte (240 mg /Dag fir 5 Nuechten Deeg all 2 Wochen) an deeglech Stärkungsmëttel (80 mg /Dag während all 2-Woch Zyklus). Daily Stärkungsmëttel Kohort Aschreiwung der Aschreiwung an d'liicht Stärkungsmëttel Kohort geéiert gouf notéiert. Labo Evaluatioune a kierperlech Examen huet fir béid cohorts virun all 2-Woch Stärkungsmëttel Zyklus gehaal, an erhéijen sech no 8 Woche vun Behandlung évaluéieren an ongeféier all 8 Wochen ofgesot. Sécherheet Evaluatioune goufen 30, 90 an 180 Deeg no der leschter foretinib Portioun Fuerplang. VerfÜgung Efficacitéit Konklusiounen Mesures VerfÜgung D'Primärschoul Efficacitéit Resultat war Zil Äntwert Tarif (ORR) definéiert als den Undeel vun Sujeten fir deen beschte Zil Äntwert war e bestätegt komplett Äntwert oder bestätegt Äntwert vun RECIST [28]. Secondaire Efficacitéit Mesuren goufen Werdegang-gratis Iwwerliewe (PFS), Krankheet Stabiliséierung Tarif, Dauer vun stabil Krankheet (Fils) an OS. VerfÜgung Sécherheet Konklusiounen Mesures VerfÜgung Toxicity Schouljoer vun ongewollt Evenementer (AEs) an Labo Verännerlechen no der National Cancer Institut Gemeinsam Terminologie Critèrë fir berücksichtegen Manifestatiounen definéiert goufen (CTCAE) Versioun 3.0. VerfÜgung Correlative Ënnersich VerfÜgung Correlative Ziler waren ze bewäerten begéint VerfÜgung Gentherapie amplification am GC, d'Äntwert ze bestëmmen vun erhéijen zu foretinib Träger begéint VerfÜgung amplification, deen vun sech ze bewäerten foretinib a Potential Plasma biomarkers vun foretinib Aktivitéit ze diskutéieren. Analyse vun begéint VerfÜgung amplification um 7q31 Leeschtung war op Archivmaterial oder kuerzem paraffin-Ënnerbewosstsinn entholl biopsies vun unisse zu situ VerfÜgung hybridization (FISH) Analyse (CarisDX, Phoenix, AZ) virbereet. Polysomy war vun der Gentherapie amplification ënnerscheet mat der Verhältnis vun ≥2 fir den Duerchschnëtt Kopie Zuel vun begéint VerfÜgung an CEP 7 (chromosome 7 centromeric Bissau). Haaptleit lues vun de Medeziner Aktivitéiten (zB phospho-begéint [pMET]) an vläit frësch entholl Fro Echantillon um baseline an 5-8 Deeg no am Alldag Kohort foretinib Behandlung ugefaange gesammelt évaluéieren goufen. VerfÜgung Plasma PK Niveau vun soluble erfëllt (Smet), HGF, soluble VEGFR2 (sVEGFR2) an VEGF-a sech mat electrochemiluminescent zwee-Site immunoassays (Meso Skala Discovery, Gaithersburg, MD) évaluéieren. Plasma Echantillon waren fir foretinib analyséiert eng analytesch Method baséiert op flësseg-flësseg erauszéien, gefollegt vun héich performant flësseg chromatography /zwee Mass spectrometry Analyse benotzt. VerfÜgung Weiblech athymic Sauna Mais sech an der Piedmont Research Center conforme mat de Recommandatioune vun der NIH Guide fir Care an Uwendung vun schafft Déieren Haffbibliothéik. VerfÜgung Xenografts vun subcutaneous ofgestouss etabléiert sech vun 1 × 10 * P VerfÜgung &Si besteet;. 0,05 war bedeitendst als VerfÜgung Fir pMET /kennegeléiert an PK gebueden, Sauna. Mais mat MKN-45 erhéijen 200 bis 300 mm fir Patienten Erhalen liichte Stärkungsmëttel, Plasma Echantillon waren gesammelt Pre-Portioun a 4 Stonnen no op Deeg Stärkungsmëttel 1, 5, 43 a 47, an de Précoce-Portioun nëmmen op Deeg 15 an 29. fir Patienten am Alldag Stärkungsmëttel Kohort, Plasma Echantillon waren Précoce-Portioun gesammelt an op 4 Stonnen no 1 op Deeg Stärkungsmëttel, 8, an 15, an just Précoce-Portioun op Deeg 29 an 43. Déi Woch 1 Prouf Pre-Portioun war fir béid cohorts als baseline. VerfÜgung siechzeg Kären duerch FISH mat engem BAC bakteriell kënschtlech chromosome Studiebäihëllefe wouvun de ganze begéint VerfÜgung Gentherapie (Knäppchen mat rout Cy3) analyséiert goufen an engem centromere 7-spezifesch Studiebäihëllefe, CEP7 (Knäppchen mat SpectrumGreen), aus cuisine Profiling Institut, elo CarisDx (Phoenix, AZ). Zellen sech aus engem Minimum vun zwee verschidde Regioune vun der metastatic entholl specimen analyséiert. begéint VerfÜgung amplification definéiert sech wéi follegt zesummen: Verhältnis vun op d'mannst 2 fir d'Moyenne Kopie Zuel vun begéint VerfÜgung an CEP7 ganze mannst 60 Zellen oder all Zellen mat Multiple Kopië vun der begéint VerfÜgung Gentherapie zu homogenously staining Regiounen gesuergt vun Caris Dx (Phoenix, AZ). VerfÜgung Prometheus Laboratoiren (San Diego, CA) standing funktionell profiling vun begéint. Protein lysates sech no de Prometheus Standard Fonctionnementskäschten Prozedur virbereet. Kuerz, war all entholl Prouf mat 10x Volume vun "Protein spéit" vun Otemschwieregkeeten homogenization duerno lysis Prellbock, behandelt. Supernatants sech bei 4 ° C fir 15 Minutten nom centrifuging der Otemschwieregkeeten homogenate bei 16.000 Ziichter gesammelt. Protein Konzentratioune benotzt BCA assay alles. Protein lysates sech aliquoted an gespäichert bei -70 ° C virum COPIA Analyse. Erfëllt Aktivéierung an Ausdrock benotzt COPIA profiléiert, engem multiplexed, Atomkraaftwierk-baséiert, Kollaboratioun immunoassay Plattform (COPIA, Prometheus Laboratoiren, San Diego, CA). Immunohistology Evaluatioun war mat Sektiounen aus der sinn Okt-Ënnerbewosstsinn Stoffer feieren gesuergt. VerfÜgung Electrochemiluminescent zwee-Site immunoassays fir HGF an Smet benotzt kommerziell sinn reagents entwéckelt wéi virdru beschriwwen ( Athauda et al., 2006). Assay Trikoten fir ähnlech Analyse vum Plasma sVEGFR2 an VEGF Niveauen sech aus Meso Skala Discovery (Gaithersburg, MD) kritt. D'VEGF-A assay System benotzt erkennt VEGF-A isoforms 165 an 121 mat ähnlecher Affinitéit; et erkennt net de VEGF Familljememberen PlGF oder VEGF-D. Unerkennung vun VEGF-B oder -C nach net fest. Standard Kéiren benotzt Dir sidd recombinant Proteinen huet sech an all 96-gutt Plack mat abegraff, an all assays haten en Ensembel ass souguer gemaach ginn vun Variant vu &Si besteet; 10%. All Echantillon an Standarden sech zu triplicate analyséiert. Raw Daten goufen Filteren an analyséiert mat Microsoft Excel (2008 fir Mac) an GraphPad Prism (V5.0) Software Formulen. VerfÜgung statistique Analys VerfÜgung Fir all Stärkungsmëttel Zäitplang, war d'Etude fir d'ugedriwwen op d'mannst 25% géint déi automatesch Hypothes alternative Hypothes, datt mat foretinib ORR wier, datt et manner wéi 10% (H 0: p o≤0.10 vs. p a≥0.25). Zu engem Typ ech Fehler Taux vu manner wéi 0.10 an op d'mannst 80% Muecht, Aschreiwung vun 30 evaluable Patienten erreechen war an all Kohort geplangt. D'Prouf Gréisst gouf ënner der ongëlteg an alternativ hypotheses fir de Feeler Tariffer op engem binomial Verdeelung Berechnung vun Wahrscheinlechkeeten baséiert. Wann manner wéi aacht vun der evaluable Patienten hu begéint VerfÜgung -amplified erhéijen, bis zu 10 zousätzlech evaluable Patienten zu engem Ganzen 40 Patiente Coursë ginn hätt. VerfÜgung D'Populatioun Sécherheet inclus all Patienten, déi scho ≥1 Portioun Drogenofhängeger. Efficacitéit endpoints waren an Patienten analyséiert deen e baseline an Post-baseline entholl Bilan no, a scho ≥75% vun de Protokoll-Mandat Schrëtt während den éischten 8 Woche vun Behandlung, oder deen, éier déi éischt 8 Woche bis färdeg, hält foretinib wéinst zu Medellin-Zesummenhang toxicity oder progressiv Krankheet. VerfÜgung D'Zuel (%) vun Patienten mat objektive Äntwert a Fils war dorënner 95% Vertraue Intervalle zesummegefaasst. Time-ze-Event endpoints, dorënner 95% Vertraue Intervalle, sech mat Methoden Kaplan-Meier zesummegefaasst. VerfÜgung Correlative Analysë abegraff Korrelatioun vun foretinib aussetzt mat Mesuren vun der Sécherheet an Efficacitéit. Foretinib aussetzt war als Pre-Portioun Konzentratioun op Daag 5 fir d'liicht Kohort an der Uspriechpartner Konzentratioun op den Dag 15 fir den deegleche Kohort definéiert. Sécherlech Logistikzenter Réckgang Analysë mat MM-Estimatioun an nächster Monte Carlo Simulatioune benotzt goufen d'Relatioun tëscht foretinib aussetzt an Prozentsaz Verännerung entholl Gréisst am UV ze diskutéieren. Well de PK probéieren Zäit Punkten verschiddene aussetzt Moossname fir all Stärkungsmëttel regimen vertrieden, sech Efficacitéit Analysë fir all regimen separat gemaach. VerfÜgung Fir Plasma Niveau vun Smet, sVEGFR2, VEGFA an HGF, Bewaacher baseline a Verännerunge vun baseline goufen analyséiert bei all Zäit Punkt Analyse vun Varianz benotzen, an hir Relatioune mat Plasma foretinib Konzentratioune a Krankheete Resultat (Zomm vun längsten Duerchmiesser [SLD], PFS an RECIST Äntwert) benotzt Analyse Spearman iwwerpréift. Korrelatioun tëschent Plasma Haaptleit, Stärkungsmëttel a Plasma Konzentratioune vun foretinib, an PFS an RECIST Äntwerte, goufen respektiv, proportional Risken an Logistikzenter Réckgang benotzt getest. VerfÜgung kennen VerfÜgung Vun Mäerz 2007 bis Oktober 2009, goufen 74 Patienten aus 15 zousätzlechen US Zentren Coursë: 48 an der liichte Stärkungsmëttel Kohort a 26 am Alldag Stärkungsmëttel Kohort (Dorënner 1). Lëscht an baseline Patient Charakteristiken sinn an Table 1. siechzeg-néng Patienten (44 am liichte Kohort, 25 am Alldag Kohort) gëtt sech fir Efficacitéit evaluable. Opgepasst, Aschreiwung an d'deeglecht Kohort opgehalen wou et offensichtlech ass, dass d'Primärschoul Efficacitéit Endpunkt net erfëllt géif ginn, an datt eng Aschreiwung vun 10 zousätzlech Patienten wier net eng bedeitend Unzuel vun MET- VerfÜgung Implikatioune Patienten nozeginn. VerfÜgung D'Majoritéit vun de Patienten goufen männlech, wäiss Net-schéin, mat wéineg ënnerscheet erhéijen (een-Drëttel Lauren d'diffusen Histologie). Wüüst-dräi Prozent vun Patienten goufen virdrun behandelt; de Steiren Zuel vun virewech anticancer Therapien war 1, Gamme (1-3), déi allgemeng eng fluoropyrimidine dorënner (96%), Platin (84%) oder docetaxel (46%). Dräi Patienten hu begéint VerfÜgung Gentherapie amplification an eng zousätzlech 22% Kopie Zuel wéinst polysomy fräi haten. VerfÜgung Efficacitéit VerfÜgung Als zu Table 2 gewisen, kee Patient an entweder Kohort erreecht engem komplett oder deelweis Äntwert. Zéng (23%) evaluable Patienten an der liichte Kohort a fënnef (20%) evaluable Patienten am Alldag Kohort no engem bescht Resultat vun Fils. D'Dauer vun Fils (Lalumi S2A am Fichier S1) gounge vun 1,91 bis 7,16 Méint, Steiren Dauer vun 3,2 Méint. De Waasserfall Komplott fir Äntwert (Dorënner 2) mobiliséiert modest Aktivitéit observéiert mat Single-Agent foretinib zu virdrun avancéiert oder metastatic GC behandelt. VerfÜgung Et zu den dräi Patienten mat begéint VerfÜgung Gentherapie kee entholl Äntwerte waren amplification; ee Patient erlieft Fils (2.1 Méint). Eng zweet begéint VerfÜgung -amplified Patient war net fir entholl Äntwert evaluable, dien hält foretinib wéinst nik alanine aminotransferase (Alt) an aspartate aminotransferase (AST), ier entholl Foussgänger gesuergt huet. Déi drëtt begéint VerfÜgung -amplified Patient haten II Krankheet. All dräi Patienten goufen an de liichte Kohort. Déi geschate Steiren PFS war 1,7 Méint (95% CI: 1.6-1.8 Méint) allgemeng (1,6 Méint am liichte Kohort, 1,8 Méint am Alldag Kohort). Déi geschate Steiren OS war 7,4 Méint mat liichte Stärkungsmëttel a 4,3 Méint mat deeglech Stärkungsmëttel (Figebam. S2B am Fichier S1). VerfÜgung Sécherheet VerfÜgung Table 3 Lëschten Behandlung-Zesummenhang AEs zu ≥10% confirméiert vu Sujeten allgemeng. De liichte Kohort ugewisen enger héijer Heefegkeet vun finanzéieren, d`Toilette, an Alt an AST Héichten Verglach mat den Alldag Kohort. Déi meescht Behandlung-Zesummenhang AEs sech vun mëll Gravitéit (&Si besteet; mannerwäerteg 3). Zéng sämtlechen Doudesfäll am Traitement oder bannent 30 Deeg vun der leschter foretinib Portioun; aacht Patienten gestuerwen wéinst Krankheet Werdegang, fir foretinib ee Patient mat Welpen härzwierksam Krankheet vun enger Fra stierft allerdéngs net geduecht, an ee Patient Doud ouni kloer Ursaach gouf méiglecherweis am Zesummenhang mat foretinib considéréiert. Dëse Patient war doheem an eng Doudesursaach fonnt gouf net ascertained. VerfÜgung PK an Haaptleit VerfÜgung Mouse xenograft Studien de Mënsch GC-ofgeleet begéint VerfÜgung -amplified Zell Linn mat MKN-45 zougedréckt Portioun-ofhängeg Blockade vun entholl Wuesstem dat mat groussen, halen inhibition vun entholl pMET Niveauen (Dorënner S1 am Fichier S1) hat. Der Relatioun tëscht foretinib PK (i.e. duerch Echantillon) an entholl Gréisst fir all Kohort ass zu Lalumi S3 an Fichier S1 gewisen. Vläit entholl Fro Echantillon waren um baseline gesammelt an um 5 bis 8 Deeg an der Behandlung mat foretinib an der Finale néng Patienten Start an den Dag Kohort Coursë. Fënnef Patienten déi Otemschwieregkeeten Fro Echantillon adequate fir Analyse vun begéint Aktivéierung (pMET /total begéint) a begéint Passerelle inhibition vläit. Vun deene fënnef, déi zwou héich Niveaue vu pMET um baseline, déi no foretinib Behandlung méi reduzéiert goufen (> 5-fantastesch Ofsenkung pMET /total begéint Verhältnis). Trotz dëser, souwuel Patienten déi progressiv Krankheet op hir éischt op-Behandlung Scanner. VerfÜgung Fir weider bewäerten foretinib Aktivitéit, Plasma Niveau vun Smet, HGF, sVEGFR2 an VEGF-A bei baseline gemooss goufen an am Traitement. Paracetamol Konzentratioune vun Smet, sVEGFR2 an VEGF-A geännert vill iwwer d'éischt Stärkungsmëttel November zu de liichte Kohort (Dorënner 3 an Table S1 am Fichier S1). Paracetamol Smet an VEGF-A Niveau mat der Erhéijung vun Plasma foretinib soll (Figebam. 2A, B an C), wobäi Steiren sVEGFR2 (Figebam. 2D) iwwer dëst nolauschterer ofgeholl. Paracetamol Niveau vun Smet an VEGF-A am liichte Kohort ofgeholl iwwer d'Kierzunge 9-Dag Drogenofhängeger Vakanz (Donnéeën net gewisen), eng kuerzfristeg Effet vun foretinib suggeréiert. Paracetamol HGF Niveauen och während Stärkungsmëttel Perioden fräi a rofgaang während Behandlung Feierdeeg, awer rose bedeitend nëmmen iwwer d'Period vun baseline fir Dag 47 ( P VerfÜgung &Si besteet; 0.0009). Am Géigesaz, libre Niveau vun sVEGFR2 ofgeholl stänneg a vill iwwer de 47-Dag Period ( P VerfÜgung &Si besteet; 0.0001). Plasma Konzentratioune vun dësen lues mat RECIST Äntwert huet net vergläichen; Ee, modest awer bedeitend kennenzeléieren sech tëscht entholl Belaaschtung um Woch 8 (SLD) an Smet Niveau observéiert (Spearman R VerfÜgung = 0,5441, P VerfÜgung = 0.0049), an VEGF-A Niveau (Spearman R VerfÜgung = 0,6216, P VerfÜgung = 0.0012), bzw. (Dorënner 4). VerfÜgung GC ass eng aggressiv a gemeinsam Krankheet fir déi nei Therapien sinn verzweiwelt waren. Mir iwwerpréift d'Efficacitéit vun Single-Agent foretinib, e Roman mëndlech inhibitor vun begéint, RON, Axl, Tie-2 an VEGF2R RTKs, an Patienten virdrun fir metastatic GC behandelt. Als éischt Medeziner Evaluatioun vun begéint inhibition vun GC, waren wichteg Conclusioune vun dëser Etude zréckgräifen. Mir weisen, dass d'begéint Passerelle gezielt sécher kënnen an och bei Patienten mat fortgeschratt Krankheet toleréiert. De stäerkste gemeinsam foretinib-Zesummenhang AEs (néi, finanzéieren an gastrointestinal Problemer) waren erhale erukomm. De stäerkste gemeinsam foretinib-Zesummenhang Labo abnormalities (nik Alt an AST) huet asymptomatic. Finanzéieren, eng Dose-limitéieren Ae fir foretinib, geduecht ass aus sengem anti-VEGFR Aktivitéit zu Resultat. Minimum Aktivitéit anti-entholl war mat Single-Agent foretinib gesinn, trotz Beweiser vun Zil- Engagement an Otemschwieregkeeten Beweiser vun Zil- inhibition. VerfÜgung Déi zwee Stärkungsmëttel cohorts zougedréckt ähnlechen Sécherheet Profiler. Wou dës ënnerscheet, war d'Frequenz vun AEs allgemeng manner am Alldag mat de liichte Kohort Verglach. Obwuel souwuel cohorts Beweiser vu Passerelle inhibition bewisen, weder bedeitendst Aktivitéit anti-entholl bewisen. OS numerically an der liichte Kohort verbessert Verglach mat den Alldag Kohort. D'Ursaach fir dës ass kloer, mä de Patient Populatiounsschichte ënnerscheet an d'Zuel vun de Patienten am Alldag Kohort war kleng. VerfÜgung Mir notéieren dass manner wéi 5% vun deenen Kranken an eiser Etude Schatzkummer begéint VerfÜgung amplification. Dat ass manner wéi déi 5% bis 23% Frequenz Schätzunge virdrun fir GC entholl uplanzen gemellt [8] - [14]. Am Géigesaz, fräi begéint VerfÜgung Gentherapie Kopie Zuel wéinst polysomy 7 (i.e. ≥3 begéint VerfÜgung Gentherapie Kopien am ganze 60 Zell Kären duerch FISH) opgetrueden an 27% vun eiser Etude Populatioun. Eis Conclusiounen sinn konsequent mat aneren rezent Evaluatioun vun begéint VerfÜgung Gentherapie amplification an en der GC [29] an viraus, datt eng héich Prozentsaz vun GCs sinn Hausse vun begéint VerfÜgung Gentherapie amplification. VerfÜgung d'minimal mat foretinib observéiert Efficacitéit trotz Beweiser PK an Haaptleit vun Zil- inhibition weider drop hindeit, datt sech sécher an der Majoritéit vun GC Fäll ouni begéint VerfÜgung amplification net kritesch kann. Stärkungsmëttel Tableau'en an serum foretinib Niveauen an dëser Etude op déi ähnlech waren an enger Phase II Prozess vun foretinib fir d'Behandlung vun papillary keen Auto Zell carcinoma observéiert, wou Efficacitéit vun Single-Agent foretinib gemellt gouf [30] (an D. Bottaro, perséinlech Kommunikatioun ), datt serum Konzentratioune waren suggeréiert erreecht foretinib RTK Ziler waren adequat ze inhibit. Haaptleit Beweiser datt foretinib begéint phosphorylation hutt inhibit an afgerappt sécher an Patienten mat héije baseline phosphorylation begéint. D'Feele vun entholl Äntwert op dës Patienten a vun der klenger Zuel vu Patienten mat MET- VerfÜgung Implikatioune erhéijen hindeit datt gastric erhéijen anere op oncogenic sécher Weeër hänkt wéi, oder am Nieft, kennegeléiert. VerfÜgung Konklusioun verstäerken, rapid a wesentleche Erhéijunge Plasma VEGF-a Konzentratioune sech während Stärkungsmëttel Perioden an der liichte Stärkungsmëttel Grupp, konsequent mat de Rapport "Klass Effekt" vun kleng-Protein VEGFR inhibitors [31], [32] observéiert. Dës Plasma VEGF Ännerungen weg eng systemesch Äntwert op Alkohol- an geschéien maximally um Dosis déi optimal Zil- kinase duerginn [32], [33]. D'Tatsaach, datt foretinib bremst kennegeléiert an VEGFR mat ähnlech as, an dass mer eng ähnlech Haaptleit Verännerung Smet observéiert, seet weider, datt adequate begéint inhibitory Niveau vun foretinib erreecht goufen. Doriwwer eraus, soll d'Erhéijung vun VEGF-A an Smet vill mat entholl Belaaschtung (Figebam. 3), suggeréiert, dass d'Ännerungen an dëse Haaptleit lues entholl-Zesummenhang foretinib inhibition spigelen. Déi bedeitendst negativ modulation vu Plasma sVEGFR2 Niveau ass och mat engem Welpen Medeziner Prozess mat enger VEGFR inhibitor konsequent dass anti-entholl Aktivitéit bewisen [33]. Sou, observéiert d'bedeitendst Ännerungen an Plasma VEGF-A, Smet an sVEGFR2 hei konsequent sinn mat effikass Zil- kinase Engagement an inhibition. Well SLD Steiren entholl net am Laf vun der Etude änneren, bleift et kloer, ob den Bewaacher langfristeg Ännerunge fir Smet observéiert, VEGF-A an sVEGFR2 waren am Deel dinn, fir entholl Belaaschtung. Déi bedeitendst Korrelatioun tëscht Woch 8 entholl SLD an Smet oder VEGF-A Niveau kann esou eng Bezéiung a misst weider Enquête schloen. VerfÜgung Et ass och méiglech, datt oncogenic sech sécher am GC dynamesch ass, an dass sech inhibition kann iwwerwonne ginn zur Aktivatioun vun anere sécher Weeër. Zum Beispill, huet KLENGE kinase Aktivéierung Gewise ginn begéint tyrosine kinase inhibition vun begéint VerfÜgung oncogene-ofhängeg GC preclinical Modeller [34] ze iwwerwannen. Ëmgekéiert kann EGFR inhibition vun begéint Passerelle Aktivéierung duerch begéint VerfÜgung amplification [35] iwwerwonne ginn, proposéiert, datt dës Weeër redundantly AKT aktivéieren kann an Zell Iwwerliewe förderen. HER2 ass overexpressed oder zu 20% vun gastric erhéijen Kick an ass predictive d'Stad Efficacitéit [6], suggeréiert, dass dëst e Wee ze entholl Zell Iwwerliewe suerge kann, dat erfëllt inhibition vun engem groussen Deel vun Patienten mat GC circumvents. Ze bewäerten Potential Mechanisme vun Resistenz, Cepero et al. ausgesat Mënsch entholl Zellen datt "kennegeléiert-ofhängeg" ze waarden Konzentratioune vun zwou verschiddene begéint inhibitors sech [36]. Zellen datt Resistenz zu dës Drogen Qualifikatiounen begéint VerfÜgung amplification a Kierzunge overexpression vun Wildwest-Typ KRAS VerfÜgung entwéckelt, suggeréiert, dass dës Ännerungen engem allgemenge Resistenz Mechanismus vertriede kënnen [36]. Foretinib vläicht méi effikass sinn, wann der en éischter Etapp vun Krankheet verwalte zu Invasioun an Metastasen-bekannt preclinical Auswierkunge vun foretinib inhibit. VerfÜgung Am Resumé, dat ass déi éischt Etude begéint, RON, Axl, Tie-2 ze diskutéieren an VEGFR2 inhibition vun GC. Single-Agent foretinib zougedréckt minimal anti-entholl Aktivitéit an dëser * E, virdrun behandelt, avancéiert oder metastatic GC Populatioun. Och zu Patienten, déi sech MET- VerfÜgung Implikatioune oder zougedréckt nik pMET a Beweiser vun inhibition op Behandlung Fro Echantillonen, war Single-Agent foretinib net mat groussen entholl Réckgang assoziéiert. Zukunft Medeziner Studien zu gastric erhéijen begéint gezielt betruecht soll de Patient Populatioun fir déi mat begéint VerfÜgung amplification a Beweiser vu Passerelle Aktivéierung Beräicherung.
Aféierung VerfÜgung
kennen a Methode VerfÜgung
MKN-45 Mënsch gastric carcinoma xenograft Studien. VerfÜgung
Plasma probéieren Zäitplang fir Smet, HGF, sVEGFR2 an VEGF-A 165.. VerfÜgung
FISH. VerfÜgung
hu Fonctionnement Profiling. VerfÜgung
Pharmacodynamic uweist assays. VerfÜgung
Resultater VerfÜgung
Diskussioun VerfÜgung
Wëssenschaftler extrahéieren de komplette mënschleche Genom aus engem Dausende vu Joer alen "Knätschgummi"
Gemeinsam genetesch Variant erkläert firwat d'Immuntherapie dacks an der Crohns Krankheet klappt
Patienten op Immuntherapie solle méi Faser konsuméieren,
Neie Modell fir vaginale Mikrobiomtransplantatioun
Fuerscher manipuléieren Bakterienaarten am Darm mat Diät
Kleng Beweiser fir mRNA COVID-19 Impfstoffassoziéiert Thrombozytopenie,
Ländlech an urban Mikrobiota ënnerscheede sech vun engem jonken Alter,
fënnt nei Studie Eng nei Studie huet gewisen datt Differenzen am mënschlechen Darmmikrobiom tëscht Leit, déi am ländleche versus städtesche Beräicher vun Nigeria liewen, a ganz jonken Alter ufänken.
Gesondste Darmbakterien mat Planzbaséierter oder mediterraner Diät
Eng nei Studie weist datt spezifesch Liewensmëttel, déi entweder vun enger Planzbaséierter oder enger mediterraner Diät geliwwert ginn, den Darm géint entzündlech Stéierunge schützen, andeems se selek
Antibiotesch Resistenz verduebelt an nëmmen zwee Joerzéngten
Antibiotesch Resistenz stellt eng grave Erausfuerderung fir vill virdru geheelt infektiiv Krankheeten. Am Moment, Antibiotikaresistenz beweist sech vill méi séier ze erhéijen am Verglach mat der Entwé