PLoS One: Phase II vizsgálat kiértékelése 2. adagolási rend esetén az Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 inhibitor, a betegek metasztatikus gyomor rák

absztrakt katalógusa

Cél katalógusa

A receptorok a májsejtek és a vaszkuláris endotél sejt növekedési faktorok (MET és VEGFR2 -kal) kritikus onkogén közvetítők gyomor adenokarcinóma. A cél az, hogy vizsgálja meg a biztonságosságát és hatásosságát foretinib szóbeli multikináz gátló célzott MET, RON, AXL, TIE-2 és VEGFR2 receptorokhoz, a metasztatikus gyomor adenokarcinóma. Katalógusa

Betegek és módszerek

Foretinib biztonságot és tolerálhatóságot és az objektív válaszarány (ORR) betegeken vizsgálták megszakított (240 mg /nap, 5 napon 2 hetente), vagy naponta (80 mg /nap) adagolási rend. Harminc értékelhető beteg eléréséhez szükséges alfa = 0,10 és p = 0,2 tesztelésére alternatív hipotézist, hogy egyetlen szerként foretinib vezetnének ORR a ≥25%. Akár 10 további beteg lehetett bevonni, hogy biztosítsák legalább nyolcas MET katalógusa erősítés. Korrelatív vizsgálatban tumor MET katalógusa erősítés, MET jelátviteli, farmakokinetikai és plazma biomarkerek foretinib tevékenység. Katalógusa

Eredmények katalógusa

2007 márciusától 2009 októberéig, 74 beteget vontak be; 74% férfi; átlagéletkor 61 év (tartomány: 25-88); 93% kapott előzőleg terápiában. A legjobb válasz a stabil betegség volt (SD) 10 (23%), akik szakaszos adagolás és öt (20%), akik naponta kaptak adagolás; SD időtartama volt 1,9-7,2 hónap (medián 3,2 hónap). 67 beteg tumor minták, 3 volt MET katalógusa erősítés, akik közül az egyik volt SD. Kezeléssel összefüggő mellékhatások fordultak elő a betegek 91% -a. A hipertónia aránya (35% vs. 15%) és emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (23% vs. 8%) magasabbak voltak, szakaszos adagolást. Mindkét beteg magas kiindulási tumor foszfor-MET (pMET), a pMET: teljes MET fehérje arány csökkent foretinib kezelést. Katalógusa

Következtetés

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy néhány gyomor carcinoma egyedüli hajtóereje MET és VEGFR2 és aláhúzás a különböző molekuláris onkogenezissel ez a betegség. Bizonyítékok ellenére a MET gátlása foretinib, egyetlen szerként foretinib hiányzott hatásosságát szelektált betegek metasztatikus gyomorrákban. Katalógusa

Trial Regisztráció katalógusa

ClinicalTrials.gov NCT00725712 katalógusa

Citation: Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Hochster HS, a Ford J, Kunz P, et al. (2013) Fázis II klinikai vizsgálat, 2. adagolási rend esetén az Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 inhibitor, a betegek metasztatikus gyomor rák. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10,1371 /journal.pone.0054014 katalógusa

Szerkesztő: Jose Luis Perez-Gracia, Egyetemi Klinikán Navarra, Spanyolország katalógusa

Beérkezett: 2012. július 2-; Elfogadva: december 5, 2012; Megjelent: március 14, 2013 katalógusa

Copyright: © 2013 Shah és mtsai. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: finanszírozása ez a tanulmány által nyújtott GlaxoSmithKline. A finanszírozók voltak közvetlenül érintettek a vizsgálat tervezésében, az adatgyűjtést és elemzést. Ők nem volt szerepe a döntését, hogy közzéteszi, de részt vettek kézirat előkészítése. Katalógusa

Érdekütközés: Dr. Kallender, Dr. Martin, Dr. Y. Liu, Dr. Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer vannak alkalmazottai, és tőkerészesedés GlaxoSmithKline. Dr. Keer egy alkalmazottja FivePrime Therapeutics Inc. tőkerészesedés Exelixis. Szerkesztőségi támogatás formájában fejlődésének tervvázlata, fejlesztése kézirat első tervezetét, összeszerelés táblázatok és ábrák, egybevetése szerző megjegyzéseket, copyediting és referenciái adta Ann Sherwood, PhD A CONNEXION Healthcare, Newtown, PA, és MediTech Media, Manchester , Egyesült Királyság, és finanszírozza a GlaxoSmithKline. Nincsenek szabadalmak, a fejlesztés alatt álló, illetve a forgalmazott termékek nyilatkozni. Ez nem változtat a szerzők betartása minden PLoS One politikák adatok megosztása és anyagok, részletes online útmutató a szerzők. Katalógusa

Bevezető katalógusa

A gyomorrák (GC) a negyedik leggyakoribb daganat világszerte [1], [2], a körülbelüli 990.000 új esetet és 730.000 haláleset évente [3], annak ellenére, hogy előfordulása, gyógyszerfejlesztés GC elmaradt a haladás figyelhető meg az egyéb rosszindulatú [4], a medián túlélése < 1 év az előrehaladott betegség [5]. Újabb sikert célzó humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) GC [6] reményt ad hasonló sikereket más molekuláris célpontokat. Katalógusa

A receptor-tirozin-kinázok (RTK) MET és a vascularis endothelialis növekedési faktor receptor 2 ( VEGFR2 /KDR) jelennek terápiás célokat gyomor adenokarcinóma. MET, a receptor hepatocita növekedési faktor (HGF), egy központi mediátora a daganatsejtek növekedését, túlélését és mozgékonyságát [7]. MET
amplifikációs igazolták 5-23% primer gyomor tumorok [8] - [14], és a rossz prognózissal társul [8], [9], [14]. GC sejtvonalak, MET katalógusa erősítés társul jelenlétében homogén festés régiók, jelezve célzott erősítés, és arra utal, hogy a biztonsági rés MET gátlásának [15]. Egy aktiváló MET katalógusa mutáció GC is leírták [16]. MET fehérje túlzott mértékű expressziója korrelál a megnövekedett mélysége, tumor invázió és metasztatikus potenciállal [17], [18]. VEGFR2 közvetíti endothel sejtek migrációját, proliferációját és túlélését [19], [20], és a MET és VEGFR2 munka összehangoltan elősegítése neoangiogenezis [20]. RON, a PGE kapcsolatos RTK, nemrégiben kiderült, hogy erősen expresszálódik 74% -a GC daganatok [14]. MET-ben erősen kifejezve 43% RON-t expresszáló tumorok, és a társ-expresszió prediktív rosszabb teljes túlélés (OS), mint túltermelése RON egyedül. [14] katalógusa

Foretinib egy orális, kis molekulájú multikináz inhibitor, amely e célok megvalósításához, RON, AXL, TIE-2 és VEGFR2 receptorok magas in vitro affinitása katalógusa [21], [22]. Foretinib kötődik mélyen a zsebébe az adenozin-trifoszfát a célpontjai, így konformációs változás és kinázgátlő [20], [21]. A preklinikai vizsgálatok foretinib gátolta a tumorsejtek proliferációját, invázió és tumorangiogenezist [20], [21]. Az I. fázisú értékelést, orális foretinib 240 mg naponta, 5 napon minden egyes 2-hetes ciklus (szakaszos adagolás) és a 80 mg-os napi (folyamatos adagolás) jól tolerálható volt, és megmutatta előzetes bizonyíték az anti-tumor aktivitás szolid tumoros betegekben [23 ], [24]. Farmakodinámiás (PD) végzett vizsgálatokban soros tumor biopsziás minták három kapó betegek időszakos dózisú foretinib is csökkent volt AKT és ERK foszforiláció következő foretinib adagolás [23]. Az adatok egy fázis II és egy fázis I /II vizsgálat sem mutatott tumorregressiót betegek papilláris vesekarcinómában [25], [26], és a hepatocellularis carcinoma [27], ill. Foretinib általában jól tolerálták az e populációkban. Katalógusa

Ennek alapján közzétett bizonyítékok onkogén MET és VEGFR2 jelző GC, és a PE útvonal gátlása I. szakaszban foretinib értékelést, megvizsgáltuk a biztonságosságát és hatásosságát egy-szer foretinib a kezelésére korábban kezelt, metasztatikus gyomor adenokarcinóma. Mi Továbbá elemeztük a kapcsolat a farmakokinetikai (PK) és Pd profilok és tumorellenes hatékonyságát, és összehasonlítva biztonsági és hatékonysági szakaszos versus napi adagolási rendek. Ahogy korrelatív célok megvizsgáltuk MET katalógusa erősítés és a MET célzás foretinib fejlett GC. Katalógusa

Betegek és módszerek katalógusa

A protokoll erre tárgyalás és támogató Consort listát is rendelkezésre állnak segítő információ; lásd ellenőrzőlista S1 és jegyzőkönyv S1. katalógusa

A betegek katalógusa

Ez a tanulmány szerint elvégzett Good Clinical Practice, és követte alkalmazható beteg adatvédelmi követelmények és a Helsinki Nyilatkozattal. A vizsgálati protokollt jóváhagyta az orvosi etikai bizottságok minden részt vevő intézmények, és a betegek írásos beleegyezését adta részvétel előtt. A lista az összes részt vevő intézmények és az orvosi etikai bizottságok függelékben előírt S1. Katalógusa

A kezdeti beteg jogosultság (2007 március) tartalmazza szövettanilag igazolt, rosszul differenciált, előrehaladott vagy metasztatikus gyomor adenokarcinóma, ideértve a pecsétgyűrű sejtes GC és nem -squamous, nem szarkómákba daganatok a gastrooesophagealis csomópont (GEJ). 2008 áprilisában, a protokollt úgy módosul, hogy a betegek közepesen és jól differenciált gyomor /gastrooesophagealis csomópont daganatok és a betegek disztális nyelőcső adenocarcinoma. A betegeket szükség van mérhető betegség per Response Evaluation Criteria in Solid tumorok (RECIST) (1.0 verzió) [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státusz 0-2 és megfelelő vese-, máj-, hematológiai és mellékvesekéreg működését. Egyének ismert agyi metasztázisok vagy több mint három sornyi előzetes citotoxikus kemoterápia a lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség kizárták. Katalógusa

Vizsgálati terv és kezelési katalógusa

Ez egy egykarú, multicentrikus, fázis II tanulmányt szekvenciálisan két adagolást orális foretinib biszfoszfát (a továbbiakban foretinib): időszakos (240 mg /nap, 5 egymást követő napon minden 2 hétben) és a napi adagolás (80 mg /nap alatt minden 2-hetes ciklus). Napi adagolás kohorsz beiratkozás után megkezdett regisztrációját a szakaszos adagolás kohorsz befejeződött. Laboratóriumi vizsgálatok és fizikai vizsgálatokat végeztünk, mielőtt minden 2 hetes adagolási ciklus mindkét kohorsz, és a daganatok után értékelték 8 héttel a kezelés körülbelül majd minden 8. héten. Biztonsági értékeléseket ütemezett 30, 90 és 180 nap után az utolsó foretinib adagot. Katalógusa

hatásossági paraméter

Az elsődleges hatásossági végpont volt objektív válaszarány (ORR) definíció szerint a alanyok aránya, akik számára legjobb objektív válasz volt bizonyítottan komplett választ vagy megerősítést részleges választ RECIST [28]. Másodlagos hatékonysági intézkedések progressziómentes túlélés (PFS), a betegség stabilizáció mértéke, időtartama stabil betegség (SD) és az OS. Katalógusa

Biztonsági intézkedések eredményessége katalógusa

toxicitási fokozatú mellékhatások (AE) és laboratóriumi változók meghatározása szerint a National Cancer Institute általános terminológiai kritériumai mellékhatások (CTCAE) 3.0 verziója. katalógusa

korrelatív vizsgálatok katalógusa

korrelatív cél volt, hogy értékelje MET katalógusa génamplifikációnak GC, hogy meghatározzák a válasz foretinib tumorok viselő MET katalógusa erősítés, hogy értékelje foretinib célzó MET és értékeli a lehetséges plazma biomarkerek foretinib tevékenység. Elemzés MET katalógusa erősítést 7q31 végeztünk archiválás vagy frissen készített, paraffinba ágyazott tumorbiopsziát fluoreszcens in situ katalógusa hibridizáció (FISH) analízis (CarisDX, Phoenix, AZ). Es poliszómia volt különböztetni gén amplifikáció aránya ≥2 átlagos kópiaszám MET katalógusa és CEP 7 (7-es kromoszóma centromer marker). PD markerek klinikai aktivitás (pl foszfor-MET [pMET]) értékelték párosított friss tumor biopsziás mintákban a vizsgálat kezdetén és 5-8 nap után kezdődő foretinib kezelés napi csoportban. Katalógusa

Plazma PK szinten oldható MET (SMET), HGF, oldható VEGFR2 (sVEGFR2) és a VEGF-A alkalmazásával becsüljük elektrolumineszcens két helyszínen immunvizsgálatok (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). A plazma mintákat vizsgáltuk foretinib analitikai módszerrel alapuló folyadék-folyadék extrakció, majd ezt követően nagy teljesítményű folyadékkromatográfia /tandem tömegspektro-metriás analízissel.

MKN-45 humán gyomor karcinóma xenograft tanulmányok.

Nő athymikus egereket a Piedmont Research Center ajánlásaival összhangban a NIH útmutató Care and Use of Laboratory Animals. katalógusa

xenograftjait létrehozott szubkután beültetésére 1 × 10 ^{7 MKN- 45 sejteket szuszpendálunk 50% Matrigel be a jobb lágyék vizsgálati egerekbe. Kiszámítottuk a tumorok térfogatát a következő egyenlet alapján (l × w 2) /2, ahol az l és w olvassa el a nagyobb és kisebb méretek nyert mérőkörző a megjelölt nappal a beültetés. Hatékonysági vizsgálatok, kezelések kezdődött, amikor csoportos tumort jelent volumene elérte ~180 mm 3. A jármű foretinib 1% hidroxi-propil-metil-cellulóz (kis viszkozitású, E3): 0,2% SLS (nátrium-lauril-szulfátot, HPLC minőségű): 98,8% víz. Egerek csapágy MKN-45 gyomor daganatok (n = 10 per csoport) kezeltünk jármű vagy foretinib naponta egyszer (QD), 21 napon át 6 mg /kg, illetve 10 mg /kg, vagy 30 mg /kg minden második nap ( q2d) 42 napig, vagy nem kezelik. A Kruskal-Wallis Dunn post-hoc statisztikai tesztet végeztünk. Katalógusa}

* P katalógusa < 0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak. Katalógusa

pMET /MET és PK elemzések, meztelen egerek MKN-45 tumorok mérésének 200-300 mm ^{3 méretű hordozót kapott, foretinib vagy pazopanibbal orálisan naponta egyszer, 3 napon át. Foretinib mennyiségileg HPLC-MS /MS plazma mintákban a 24 órás mintavételi időszak után három egymást követő napi adagot. A tumorokat betakarított 1, 2, 4, 8 vagy 24 órával az utolsó adagolás után. Foszforilációja MET MKN-45 tumorok úgy határoztuk meg, immunprecipitáció anti-met antitest (Cell Signalingĸ7), majd immunblot antifoszfotirozin antitestet (Sigma # P5872), és ezzel párhuzamosan, az anti-met antitest (Invitrogen-2257). Kép tettük láthatóvá és mennyiségileg egyaránt a 700 és 800 csatornákat a LI-COR Odyssey infravörös képalkotó rendszer. A mintákat is elemeztük két helyszínen elektrolumineszcens immunológiai teljes MET és pMET. Az adatok statisztikai elemzésére két oldalú t-teszt, ahol a P katalógusa < 0,01 értéket tekintettük szignifikánsnak. Katalógusa}

Plazma Mintavétel ütemezése Smet, HGF, sVEGFR2 és VEGF-A _165.

kapó betegek szakaszos adagolást, plazma mintákat vettünk az adagolás előtt és 4 órával a beadás után az 1., 5., 43. és 47., és a pre-dózis csak azokon a napokon 15 és 29. Azoknál a betegeknél a napi adagolási kohorsz, plazma mintákat vettünk az adagolás előtt és 4 órával a beadás után az 1., 8. és 15., és a pre-dózis csak azokon a napokon 29 és 43. Az 1. héten a dózis előtti mintát tekintettük kiindulási mindkét kohorsz.

FISH. katalógusa

hatvan magok elemeztük FISH segítségével BAC mesterséges bakteriális kromoszóma szondát tartalmazza a teljes MET katalógusa gén (jelzett piros Cy3) és a centroméra 7-specifikus szonda, CEP7 (jelölt SpectrumGreen), a Molecular profilalkotás Institute, most CarisDx (Phoenix, aZ). A sejteket elemeztük minimum két különböző régióiban a metasztatikus tumor mintában. MET katalógusa amplifikáció meghatározása a következő: aránya legalább 2 átlagos kópiaszám MET katalógusa és CEP7 fölött legalább 60 sejtek vagy bármely tartalmazó sejtek több példányban a MET
gén homogén festési régiókban végzett Caris Dx (Phoenix, aZ). katalógusa

Met funkcionális profilalkotás. katalógusa

Prometheus Laboratories (San Diego, CA) végzett funkcionális profilalkotás MET. Protein lizátumokat készítünk szerint a Prometheus szabványos működési eljárás. Röviden, mindegyik daganat mintát kezeljük 10x térfogatú "Protein később" lízis pufferrel, majd a szövetet homogenizáljuk. A felülúszókat összegyűjtöttük centrifugálás után a szövet-homogenizátum 16.000 rpm-en 15 percen át 4 ° C-on. Fehérje koncentrációját határoztuk meg BCA vizsgálattal. Protein lizátumokat szétosztottuk és -70 ° C-on, mielőtt COPIA elemzést. Met aktiválódása és a kifejezés arra profilos segítségével COPIA, multiplex, közelség alapú, kollaboratív immunoassay platform (COPIA, Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Immunhisztológiai értékelést végeztünk szakaszok készült a rendelkezésre álló október ágyazott szövetekben.

Farmakodinámiás biomarker vizsgálatokban.

elektrolumineszcens két helyszínen immunvizsgálatok HGF és SMET fejlesztettek a kereskedelemben kapható reagensek, mint a korábban ismertetett ( Athauda et al., 2006). Analitika készletek hasonló elemzést a plazma sVEGFR2 és VEGF szintjét kaptuk Meso Scale Discovery (Gaithersburg, MD). A VEGF-A vizsgálati rendszer használt felismeri VEGF-A izoforma 165 és 121, összehasonlítható affinitással; hogy nem ismeri el a VEGF családtagok PlGF vagy VEGF-D. Elismerése VEGF-B vagy -C még nem határozták meg. Standard görbéket készült tisztított rekombináns proteineket tartalmazza minden 96 lyukú lemezre, és az összes vizsgálati eljárások volt egy általános variációs együtthatója < 10%. Az összes mintát és a standardokat elemeztük három párhuzamosban. A nyers adatok feldolgozása és elemeztük a Microsoft Excel (2008 for Mac) és GraphPad Prism (V5.0) szoftvercsomag. Katalógusa

Statisztikai elemzés katalógusa

Az egyes adagolási séma szerint, a tanulmány volt, hajtott a alternatív hipotézis, hogy Orr a foretinib lenne legalább 25% szemben a nullhipotézis, hogy kevesebb, mint 10% (H _{0: p o≤0.10 vs. p a≥0.25). Ahhoz, hogy egy I. típusú hiba mértéke kevesebb, mint 0,10, és legalább 80% -os teljesítmény, beiratkozási 30 értékelhető beteg volt tervezve az egyes csoportokban. A minta mérete alapján egy binomiális eloszlás számítása pontos valószínűség a hibák aránya alapján a null és alternatív hipotézisek. Ha kevesebb, mint nyolc értékelhető betegek MET katalógusa -amplified daganatok, akár további 10 értékelhető beteg lehetett bevonni, összesen 40 beteg. Katalógusa}

A biztonsági populáció minden olyan beteget, akik ≥1 adag gyógyszer. Végpontokat elemeztük, akiknél a kiindulási és a poszt-kiindulási tumor értékelést, és kapott ≥75% a protokoll-megbízott adagban az első 8 hét kezelés, vagy aki, befejezése előtt az első 8 héten megszűnt foretinib miatt a kábítószerrel összefüggő toxicitás vagy progresszív betegség. katalógusa

A szám (%) betegek objektív válasz, és SD-t össze, beleértve a 95% -os megbízhatósági tartománnyal. Time-to-esemény végpontok, beleértve a 95% -os konfidencia intervallum, összegeztük Kaplan-Meier módszer. Katalógusa

korrelációs vizsgálatnak tartalmazza korrelációja foretinib kitettség intézkedésekkel a biztonság és hatékonyság. Foretinib expozíció úgy definiáltuk, mint a pre-dózis koncentráció az 5. napon a szakaszos kohorsz és a minimális koncentráció a 15. napon a napi kohorsz. Robusztus regressziós analízis segítségével MM-becslés és az azt követő Monte Carlo szimuláció, hogy értékelje a kapcsolatát foretinib expozíció és százalékos változása a tumor méretét mélyponton. Mivel a PK mintavételi időpontokban jelölik a különböző expozíciós intézkedések az egyes adagolási séma, hatásossági elemzések végeztünk külön-külön rend. Katalógusa

plazmaszintje Smet sVEGFR2, VEGFA és HGF, marker alapvonal és a kezdettől elemeztük minden egyes időpontban varianciaanalízissel, és kapcsolataik plazma foretinib koncentrációk és a klinikai kimenetel (összege leghosszabb átmérő [SLD], PFS és RECIST válasz) vizsgáltunk Spearman elemzést. Szoros összefüggés a plazma PD, adagoló és plazmakoncentrációja foretinib és PFS és RECIST válaszokat, illetve teszteltük arányos kockázati és a logisztikus regresszió. Katalógusa

Eredmények katalógusa

A betegek katalógusa

tól 2007. március, 2009. október 74 beteget vontak be a 15 résztvevő amerikai központok: 48 a szakaszos adagolás kohorsz és 26 napi adagolási csoportban (1. ábra). Demográfiai és a betegek kiindulási jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza Hatvankilenc beteg (44 szakaszos kohorsz, 25-ben a napi kohorsz) volt értékelhető hatékonyságát. Jegyezzük meg, hogy részt vesz a napi kohorsz megállt, amikor nyilvánvalóvá vált, hogy az elsődleges hatékonysági végpont sem lehetne megvalósítani, és hogy az általános iskolai további 10 betegnél nem járna jelentős számú Met katalógusa erősített betegeknél. Katalógusa

A betegek többsége férfi volt, fehér nem latin-amerikai, rosszul differenciált (egyharmad Lauren diffúz szövettan). Kilencven-három százaléka beteg előzőleg kezelt; a medián száma előzetes daganatellenes terápiák 1. volt, tartomány (1-3), a leggyakrabban beleértve a fluor-pirimidint (96%), platina (84%), vagy a docetaxel (46%). Három betegnél MET katalógusa génamplifikáció és további 22% nőtt kópiaszám miatt poliszómiát mutató. Katalógusa

A hatásosság katalógusa

Mivel a 2. táblázatban látható, nem beteg vagy kohorsz elért egy komplett vagy részleges választ. Tíz (23%) értékelhető betegeknél az időszakos kohorsz és öt (20%) értékelhető betegeknél a napi kohorsznak legjobb eredményét SD. Az időtartam SD (ábra S2A File S1) között mozgott 1,91-7,16 hónap átlagos időtartama 3,2 hónap. A vízesés telek válasz (2. ábra) azt sugallja, mérsékelt aktivitás figyelhető monoterápiaként foretinib korábban kezelt előrehaladott vagy áttétes GC. Katalógusa

Nem volt tumor válaszok a három beteg MET katalógusa gén erősítés; Egy betegnél SD (2,1 hónap). Egy második MET
-amplified páciens nem értékelhető tumor-válasz, miután megszűnt foretinib miatt emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST), mielőtt a tumor értékelés végeztünk. A harmadik MET katalógusa -amplified betegnek progresszív betegség. Mindhárom beteg a szakaszos korosztály. A becsült medián PFS 1,7 hónap volt (95% CI: 1,6-1,8 hónap) összességében (1,6 hónap a szakaszos kohorsz, 1,8 hónap a napi kohorsz). A becsült medián OS 7,4 hónap szakaszos adagolás és 4,3 hónapig napi adagolás (ábra. S2B File S1). Katalógusa

Biztonsági katalógusa

A 3. táblázat kezeléssel összefüggő nemkívánatos jelentett ≥10% -ánál. A szakaszos kohorsz mutatja gyakoribbak a magas vérnyomás, hasmenés, és az ALT és AST emelkedés képest a napi korosztály. A legtöbb, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események az enyhe elváltozás (< 3-as fokozatú). Tíz haláleset a kezelés alatt, vagy 30 napon belül az utolsó adag foretinib; Nyolc beteg halt meg a betegség progressziója miatt, egy beteg előzetes szívbetegségben halt szívmegállás tekinthető független foretinib, és egy beteg halála nélkül egyértelmű ok tartották esetleg összefüggő foretinib. Ezt a beteget talált otthon, és a halál oka nem tisztázott. Katalógusa

PK és PD katalógusa

Egér xenograft tanulmányok a humán GC-eredetű MET katalógusa -amplified sejtvonal MKN-45 kimutatta dózisfüggő blokád tumor növekedését, amely egybeesett jelentős, tartós gátlását daganat pMET szint (ábra S1 Fájl S1). A kapcsolat a foretinib PK (azaz vályú minta) és a tumor méretét az egyes kohorsz ábrán látható S3 Fájl S1. Páros tumor biopsziás mintákat gyűjtöttünk az induláskor és 5-8 napon belül kezelés megkezdése foretinib az utolsó kilenc bevont betegek napi korosztály. Öt betegnél párosított szöveti biopszia mintákat megfelelő PGE elemzése aktiválás (pMET /teljes MET) és a MET útvonal gátlása. Az öt, két volt magas szintű pMET kiinduláskor, amely lényegesen csökkent után foretinib kezelés (> 5-szörös csökkenést pMET /összes MET arány). Ennek ellenére mind a beteg progresszív betegség első on-kezelés scan. Katalógusa

A további vizsgálatára foretinib tevékenység plazmaszintje Smet, HGF, sVEGFR2 és VEGF-A mértük a vizsgálat kezdetén és a kezelés során. Medián koncentrációban Smet, sVEGFR2 és VEGF-A változott jelentősen az első adagolási intervallum szakaszos kohorsz (3. ábra és táblázat S1 Fájl S1). Medián SMET és VEGF-A szintek korrelálnak a megnövekedett plazma foretinib (2A., B és C), míg a medián sVEGFR2 (ábra. 2D) csökkent az ebben az intervallumban. Medián szintek Smet és VEGF-A szakaszos kohorsz csökkent a későbbi 9 napos gyógyszerszünet (az adatokat nem tüntettük fel), ami arra utal, egy rövid távú hatását foretinib. Medián HGF szintje szintén emelkedett adagolási időszakokat és csökken a kezelés során a szabadság, de jelentősen nőtt csak időszakban a kiindulási értékhez képest a 47. naptól ( P katalógusa < 0,0009). Ezzel szemben a vérben a sVEGFR2 folyamatosan csökkent, és jelentősen nőtt a 47 napos időszak ( P katalógusa < 0,0001). Plazmakoncentrációja markerek nem korrelál RECIST válasz; azonban szerény, de szignifikáns összefüggést figyeltek meg a tumor terhet a 8. héten (SLD) és Smet szint (Spearman R katalógusa = 0,5441, P katalógusa = 0,0049) és a VEGF-A szint (Spearman R katalógusa = 0,6216, P katalógusa = 0,0012), illetve (4. ábra). katalógusa

Vita katalógusa

GC agresszív és gyakori megbetegedés, amely új terápiák is óriási szükség van. Megvizsgáltuk a hatékonyságát egyetlen szerként foretinib, egy új orális inhibitor MET, RON, AXL, TIE-2 és VEGF2R RTK, a betegek korábban kezelt metasztatikus GC. Mivel az első klinikai vizsgálat MET gátlásának GC, fontos következtetéseket vontak be a vizsgálatba. Megmutatjuk, hogy a célzás MET út a biztonságos és jól tolerálható előrehaladott betegségben szenvedő betegek. A leggyakoribb foretinib kapcsolatos AE (fáradtság, magas vérnyomás és gyomor-bélrendszeri problémák) könnyen kezelhető. A leggyakoribb foretinib kapcsolatos laboratóriumi rendellenességeket (ALT és AST) tünetmentes volt. Magas vérnyomás, a dózis-korlátozó AE foretinib, úgy gondolják, hogy eredményezhet az anti-VEGFR aktivitást. Minimális daganatellenes aktivitást láttunk monoterápiaként foretinib ellenére bizonyíték cél elkötelezettség és szöveti bizonyíték target gátlást. Katalógusa

A két adagolási kohorsz esetében hasonló biztonságossági profillal. Ahol ezek eltértek, a frekvencia az AE általában alacsonyabb volt a napi összehasonlítva a szakaszos korosztály. Bár mindkét kohorsz igazolták a reakcióút gátlása, nem bizonyították jelentős tumor-ellenes aktivitást. OS számszerűen javult a szakaszos csoportban összehasonlítva a napi korosztály. Ennek az az oka nem tisztázott, de a beteg populációk eltérő, és a betegek száma a napi csoportban kicsi volt. Katalógusa

Megjegyezzük, hogy kevesebb, mint 5% -a az általunk vizsgált betegek kiállított MET katalógusa erősítés. Ez alacsonyabb, mint a 5% -ról 23% frekvencia becslések arról korábban a GC tumorminták [8] - [14]. Ezzel ellentétben, a megnövekedett MET katalógusa gén kópiaszám miatt es poliszómia 7 (azaz ≥3 MET katalógusa gén kópia az egész 60 sejtmagok FISH) aránya 27% -át a vizsgált populációban. Eredményeink összhangban vannak más közelmúltbeli értékelése MET katalógusa génamplifikáció lokalizált GC [29], és azt jósolják, hogy az alacsony százalékos glükokortikoid hajtja MET katalógusa génamplifikációnak. Katalógusa

a minimális hatékonyság megfigyelt foretinib ellenére PK és PD bizonyíték cél gátlás javasolja továbbá, hogy a MET jelátviteli nem lehet kritikus a legtöbb esetben anélkül GC MET katalógusa erősítés. Adagolási rend és a szérum foretinib szint ebben a vizsgálatban hasonló figyelték meg egy fázis II vizsgálatban foretinib kezelésére papilláris vesesejtes karcinóma, ahol hatásosságát egyetlen szerként foretinib jelentették [30] (és D. Bottaro, személyes kommunikáció ), ami arra utal, hogy a szérum-koncentráció szükséges megfelelő gátló foretinib RTK célokat elérni. PD bizonyítékok azt mutatják, hogy foretinib gátolta MET foszforiláció és jelátviteli betegek nagy kiindulási MET-foszforiláció. A hiányzó tumor válasz ezeknél a betegeknél és a kis betegek száma Met katalógusa felerősített tumorokban azt sugallja, hogy a gyomor tumorok függ onkogén jelátviteli utakat kivéve, vagy mellett, MET. Katalógusa

ezt a következtetést megerősíti, gyors és jelentős emelkedése a plazma VEGF-a mértek alatt adagolási időszakok az intermittáló adagolás csoport, amely összhangban áll a bejelentett "class hatás" kis molekulájú VEGFR inhibitorok [31], [32]. Ezek a plazma VEGF változásokat jeleznek szisztémás válasz a kábítószer és előfordulhat maximálisan dózisban amely optimális cél kináz lefedettség [32], [33]. Az a tény, hogy foretinib gátolja MET és VEGFR hasonló erősséggel, és azt tapasztaltuk, hogy hasonló PD változása Smet, továbbá javasolja, hogy a megfelelő MET inhibitor szintje foretinib értek el. Továbbá, a növekedés a VEGF-A és Smet szignifikánsan korrelált a tumor terhet (3.), Ami arra utal, hogy a változások ilyen PD markerek tükrözik a daganatos betegségekkel kapcsolatos foretinib gátlás. A jelentős negatív modulációt plazma sVEGFR2 szinten is összhangban van a korábbi klinikai vizsgálatban egy VEGFR inhibitor, amely bizonyította, daganatellenes aktivitását [33]. Így a jelentős változás a plazma VEGF-A, Smet és sVEGFR2 itt megfigyelt összhangban vannak a hatékony célzott kináz elkötelezettség és a gátlás. Mivel a medián tumor sebességkorlátozó nem változott során a tanulmány, nem világos, hogy a hosszú távú marker megfigyelt változások a SMET, a VEGF-A és sVEGFR2 volt kapcsolatos, részben a tumor terhet. A szignifikáns összefüggést a 8. héten tumor SLD és SMET vagy VEGF-A-szint arra utal, egy olyan kapcsolatba, szavatolja a további vizsgálatot. Katalógusa

Az is lehetséges, hogy onkogén MET jelátviteli GC dinamikus és hogy a MET gátlás lehet legyőzni aktiválásával egyéb jelátviteli utak. Például a HER-kináz aktiváció Kimutatták leküzdeni MET tirozin-kináz gátlás MET katalógusa onkogén-függő GC preklinikai modellekben [34]. Ezzel szemben, az EGFR-gátlás lehet megoldani, amelyek met útvonal aktiválása révén MET katalógusa erősítés [35], ami arra utal, hogy ezek az utak is redundáns aktiválni AKT és elősegíti a sejtek túlélését. HER2 túlexpresszálódik vagy erősített 20% -ában a gyomor tumorok és prediktív trastuzumab hatásosság [6], ami arra utal, hogy ez a nyújthat egy útvonalat a tumor sejtek túlélését, amely megkerüli a MET gátlás jelentős betegek aránya GC. Hogy megvizsgálja a potenciális rezisztencia mechanizmusok, Cepero et al. kitett humán tumorsejtek, amelyek "MET-rabja" a növekvő koncentrációjú két különböző MET-inhibitorok [36]. A sejteket, hogy rezisztencia alakult ki ezek a gyógyszerek szerzett MET
amplifikáció és az azt követő fokozott expressziója a vad típusú KRAS katalógusa, ami arra utal, hogy ezek a változtatások az általános ellenállás mechanizmus [36]. Foretinib hatékonyabbak lehetnek, ha beadott egy korábbi szakaszában a betegség, hogy gátolják invázió és metasztázis ismert preklinikai hatásait foretinib. Katalógusa

Összefoglalva, ez az első tanulmány, amely értékeli a MET, RON, AXL, TIE-2 és VEGFR2 gátlás GC. Egy- szer foretinib megmutatta minimális tumorellenes aktivitás ebben szelektált, korábban már kezelt, előrehaladott vagy áttétes GC lakosság. Még azoknál a betegeknél, akik a Met katalógusa kiegészíthetők, illetve emelkedett az pMET és bizonyítékok gátlás kezelés biopsziás mintákat egyetlen szerként foretinib nem járt együtt jelentős tumor regresszió. Future klinikai vizsgálatok célzás a MET a gyomor tumorok kell vennie gazdagítja a betegpopulációban azok, amelyek MET katalógusa erősítés és bizonyított útvonal aktiválása.

• PLoS One: célzás CDH17 gátolja a tumor progressziója gyomorrákban által mTOR gátlása miatt csökken Wnt /β-Catenin Signaling
• PLoS One: Casticin fokozza TRAIL-indukált apoptózis gyomorrák sejtek révén endoplazmás retikulum Stress