PLoS ONE: II fazės tyrimo vertinimas 2 dozavimas geriamųjų Foretinib (GSK1363089) cMet /KEAFR 2 inhibitorius, pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui

Anotacija

Paskirtis

dėl hepatocitų ir kraujagyslių endotelio ląstelių augimo faktorių (RER ir KEAFR 2, atitinkamai) receptoriai yra esminiai onkogeninėmis tarpininkai skrandžio adenokarcinoma. Tikslas yra išnagrinėti saugumą ir veiksmingumą foretinib, žodžiu kinazių inhibitorius taikymo RER, Ron, Axl, kaklaraištis-2 ir KEAFR 2 receptorius, išplitusiam skrandžio adenokarcinoma gydymą.

Pacientai ir metodai

Foretinib saugumas ir toleravimas ir objektyvaus atsako dažnis (BAS), buvo įvertintas pacientams, naudojant pertraukomis (240 mg /per dieną, 5 dienas kas 2 savaites) arba kasdienių (po 80 mg /dieną) dozavimas. buvo reikalaujama trisdešimt vertinamiems pacientams pasiekti alfa = 0,10 ir beta = 0.2 išbandyti alternatyvią hipotezę, kad vieno agentas foretinib rezultatas būtų iš ≥25% ORR. Iki 10 papildomų pacientai galėjo būti įtraukti, siekiant užtikrinti bent aštuoni su MET
stiprinimas. Koreliacinius tyrimus įtraukti auglį MET
stiprinimas, RER signalizacijos, farmakokinetika ir plazmos biomarkerių foretinib veiklos

Rezultatai

Nuo 2007 kovo iki 2009 metų spalio, 74 pacientai buvo įtraukti.; 74% vyrų; vidutinis amžius, 61 metai (diapazonas, 25-88); 93% pacientų anksčiau terapija. Geriausias atsakymas buvo stabilus liga (SD) 10 (23%) pacientų, vartojusių pertrūkiais dozavimo ir penkių (20%) gauna per parą; SD trukmė 1.9-7.2 mėnesių (mediana 3,2 mėnesio). 67 pacientams, sergantiems navikų mėginiuose, 3 turėjo MET
stiprinimas, iš kurių vienas turėjo SD. Su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 91% pacientų. Normos hipertenzija (35% vs 15%) ir padidėjęs aspartataminotransferazės (23% vs 8%) buvo didesnis su pertrūkiais dozavimo. Abiem pacientams, sergantiems didelio pradinis naviko fosfo-MET (pMET), The pMET: Viso RER baltymų santykis mažėjo foretinib gydymo

Išvada

Šie rezultatai rodo, kad tik nedaugelis skrandžio karcinomos yra varomi vien. RER ir KEAFR 2, ir pabrėžti įvairiapusį molekulinė onkogenezei šios ligos. Nepaisant įrodymų RER slopina foretinib, vieno tarpininko foretinib trūko veiksmingumą neišrinktiems pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui

Bandomoji Registracijos pervežimas

ClinicalTrials.gov NCT00725712

Citation:. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci GVT, Höchster SS Ford J Kunz P et al., (2013) II fazės tyrimo metu vertinant 2 dozavimas geriamųjų Foretinib (GSK1363089), cMet /KEAFR 2 inhibitorius pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui. PLoS ONE 8 (3): e54014. Doi: 10,1371 /journal.pone.0054014

redaktorius: Jose Luis Pérez-Gracia universiteto klinika Navarra, Ispanija

Įstojo: Lie 2, 2012 m Priėmė: Gruodžio 5, 2012 m Paskelbta kovo 14 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 šachas ir kt. Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Finansavimas šis tyrimas buvo pateikta GlaxoSmithKline. Į finansuotojai buvo įsitraukęs į studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės. Jie neturėjo vaidmenį sprendimo paskelbti, tačiau jie buvo įtraukti į rankraščio rengimo

konkuruojančių interesų. Dr Kallender, Dr Martin Dr J. Liu, dr Gagnon dr L. Liu dr Gilmer yra darbuotojai, ir turi nuosavybės dalį GlaxoSmithKline. Dr Keer yra iš FivePrime Therapeutics Inc. darbuotojas su nuosavu susidomėjimą Exelixis. Redakcijos parama plėtros metmenų projektą, plėtoti rankraštinio pirmojo projekto, sujungiant lenteles ir skaičiai forma, lyginti autorius komentarai, Copyediting ir nuorodų buvo pateikta Ann Sherwood, Kandidatas prijungimas Sveikatos, Newtown, PA, ir Meditech Media, Manchester , Didžiojoje Britanijoje ir buvo finansuojamas GlaxoSmithKline. Nėra patentai, produktų kūrimo ar parduodamų produktų deklaruoti. Tai nekeičia autorių laikytis visų PLoS ONE politikos dalijimosi duomenimis ir medžiagų, kaip nurodyta internete vadove autoriams.

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra ketvirtas dažniausiai vėžys visame pasaulyje [1], [2], su maždaug 990,000 naujų ligos atvejų ir 730,000 mirčių kasmet vyksta [3], nepaisant jos paplitimą, vaistų kūrimo GC atsiliko pažangą pastebėtas kitų piktybinių navikų [4], su mediana išlikimo < 1 metus progresavusia liga [5]. Naujausi sėkmė nukreipti žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 (HER2) ekspresija GC [6], nustatyta, viltį panašios sėkmės su kitais molekulinius taikinius.

tirozino kinazės receptorius (RTKs) met ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių 2 ( KEAFR 2 /KDR) atsiranda terapinio tikslus skrandžio adenokarcinoma. RER, už hepatocitų augimo faktoriaus (HGF) receptorių, yra pagrindinis mediatorius naviko ląstelių augimas, išlikimo ir judrumas [7]. MET
amplifikacija buvo įrodytas 5-23% pirminių skrandžio navikų [8] - [14] ir yra susijęs su blogos prognozės [8], [9], [14]. GC ląstelių linijas MET
amplifikacija yra susijęs su vienarūšių dažymo regionuose buvimą, nurodant tikslinę stiprinimas ir rodo pažeidžiamumą RER slopinimo [15]. Aktyvinimo MET
mutacija GC taip pat buvo pranešta [16]. MET baltymų raiška koreliuoja su padidėjusiu gylio naviko invazija ir metastazavusiu galimo [17], [18]. KEAFR 2 tarpininkauja endotelio ląstelių migraciją, platinimu ir išlikimą [19], [20], ir RER ir KEAFR 2 darbas koncertas skatinti neoangiogenesis [20]. RON, RER susijusius RTK, neseniai buvo nustatyta, kad labai išreikšta 74% GC navikų [14]. RER buvo labai išreikšta 43% RON-auglių, ir bendrai išraiška buvo prognozuoti blogiau bendro išgyvenamumo (OS), nei raiškos RON vien [14].

Foretinib yra geriamasis mažos molekulės kinazių inhibitorius, skirta taikyti RER, Ron, axl, kaklaraištis-2 ir KEAFR 2 receptorių aukštos in vitro, pervežimas giminystės [21], [22]. Foretinib jungiasi giliai į adenozino trifosfato kišenės savo tikslus, todėl konformacyjnej kaitos ir kinazės slopinimas [20], [21]. Ikiklinikinių tyrimų foretinib inhibuoja naviko ląstelių proliferaciją, invazija ir naviko angiogenezę [20], [21]. I etapas vertinimo, burnos foretinib 240 mg per parą 5 dienas po 2 savaičių ciklo (su pertraukomis dozavimo), ir 80 mg per parą (nuolatinis dozavimo) buvo gerai toleruojamas ir parodė išankstinį įrodymų priešnavikinis poveikis pacientams, sergantiems solidinių navikų [23 ], [24]. Farmakodinaminės (FD) tyrimus, atliktus ant serijos naviko biopsijos mėginių trims pacientams, kuriems buvo nepastovus dozių foretinib taip pat parodė, sumažėjo AKT ir ERK fosforilinimo po foretinib dozavimo [23]. Duomenis iš vieno II etapo ir vienas etapas I /II tyrimas parodė įrodymų naviko regresiją pacientams, kurių kapiliarų inkstų karcinoma [25], [26], ir kepenų ląstelių karcinoma [27], atitinkamai. Foretinib paprastai buvo gerai toleruojamas šių populiacijų.

Remiantis paskelbta įrodymų onkogeninė RER ir KEAFR 2 signalizacijos GC, ir susitiko rūšyse slopinimo I fazės foretinib vertinimą, mes išnagrinėjo saugumą ir veiksmingumą vieno preparato foretinib į anksčiau apdorotą metastazavusiu skrandžio adenokarcinoma gydymas. Mes papildomai analizavo tarp farmakokinetinės (FK) ir PD profilius ir priešnavikinis veiksmingumas ir, palyginti saugumo ir veiksmingumo santykį su pertrūkiais, palyginti su kasdien dozavimo režimų. Kaip koreliacinius tikslų, įvertinome, MET
stiprinimas ir RER taikymo kriterijų foretinib pažangių GC.

Pacientai ir metodai

Šios bylos protokolas ir remti CONSORT kontrolinis sąrašas yra prieinamas kaip papildoma informacija; matyti Kontrolinis sąrašas S1 ir Protokolo S1.

Pacientai

Šis tyrimas buvo atliktas laikantis geros klinikinės praktikos ir po taikomus pacientų privatumo reikalavimus ir Helsinkio deklaraciją. Tyrimo protokolas buvo patvirtintas medicinos etikos komitetų ne visi dalyvaujančių institucijų ir pacientų pateikiami raštiški informuotas sutikimas, prieš dalyvavimą. Visų dalyvaujančių institucijų ir jų medicinos etikos komitetų sąrašas pateikiamas S1 priedėlį.

Pradinis paciento tinkamumą (2007 kovas), įtrauktų histologiškai patvirtinta, menkai diferencijuotas, progresavusiam ar metastazavusiam skrandžio adenokarcinoma, įskaitant antspaudo žiedas ląstelių GC ir ne -squamous, ne sarcomatous navikai gastroezofaginio sankryžos (seks). 2008 balandžio mėn Tyrimo protokolas buvo iš dalies pakeistas įtraukiant Pacientams su vidutiniu ir gerai diferencijuotų skrandžio /gastroezofaginio sankryžos navikų ir pacientams, sergantiems distalinio stemplės adenokarcinomos. Pacientai privalo turėti išmatuojamą liga vienam reagavimo vertinimo kriterijus solidinių navikų (RECIST) (1.0 versija) [28], Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) veiklos statusas 0-2 ir pakankama inkstų, kepenų, kraujui ir antinksčių funkcija. Asmenys su žinomais smegenų metastazių, arba daugiau nei trijų eilučių išankstinio citotoksiniais chemoterapiniais preparatais lokaliai progresavusio arba metastazavusio buvo atmesti.

Studijos dizainas ir gydymas

Tai buvo vienos rankos, daugiacentrinį, etapas II tyrimas nagrinėjant nuosekliai du dozavimas burnos foretinib bisfosfato (toliau vadinama foretinib): pertraukiamas (240 mg /per parą 5 dienas iš eilės kas 2 savaites) ir per parą (80 mg /per parą po 2 savaičių ciklą). Per parą kohortos registracija, prasidėjusius po įtraukimo į pertrūkiais dozavimo kohortos buvo baigtas. Laboratorinius tyrimus ir fiziniai tikrinimai buvo atliekami prieš kiekvieną 2 savaičių dozavimo ciklą tiek narkomanų, ir augliai buvo vertinami po 8 gydymo savaičių ir maždaug kas 8 savaites. Saugos vertinimai buvo planuojama 30, 90 ir 180 dienų po paskutinio foretinib dozę.

veiksmingumo kriterijus

Pirminis veiksmingumo rezultatas buvo objektyvaus atsako dažnis (BAS) apibrėžiamas kaip kuriems nustatytas proporcingai geriausia objektyvaus atsako buvo patvirtinta pilnas atsakas arba patvirtino dalinį atsakymą RECIST [28]. Antriniai veiksmingumo priemonės be ligos progresavimo (IBP), liga stabilizavimo lygis, trukmė stabili liga (SD) ir OS.

Saugos rezultatų vertinimo priemones

Toksiškumas laipsnio nepageidaujamų reiškinių (NR) ir laboratoriniai kintamieji apibrėžiami pagal nacionalinio vėžio instituto bendruosius terminologijos kriterijus nepageidaujamų reiškinių (NRBTK) versija 3.0.

Koreliacinė tyrimai

Koreliuotos tikslai buvo įvertinti MET
geno amplifikacija GC, nustatyti atsaką į foretinib navikų pažymėtų Met
stiprinimas, siekiant įvertinti foretinib tikslingumą RER ir įvertinti potencialius plazmoje biomarkerių foretinib veikla. Analizė, MET
amplifikacijos ne 7q31 buvo atliktas archyvinių arba neseniai paruoštu parafino įterptųjų naviko biopsijos fluorescencinė situ
hibridizacijos (FISH) analizė (CarisDX, Phoenix, AZ). Polysomy buvo atskirti nuo genų amplifikacijos naudojant ≥ 2 santykis vidutiniam kopijos numeris, RER parsisiųsti ir CEP 7 (chromosoma 7 centromerinės požymis). PD žymekliai klinikinio aktyvumo (pvz PHOSPHO-MET [pMET]) buvo įvertintas suporuotas surinktų pradinis šviežių naviko biopsijos mėginių ir 5-8 dienas pradėjus foretinib gydymo dienraštyje kohortos.

Plazminiai PK lygiai tirpsta RER (Smet), HGF, tirpsta KEAFR 2 (sVEGFR2) ir VEGF-A buvo įvertintas naudojantis electrochemiluminescent dviejų svetainės imunologiniai (Mezo skalė Discovery, Gaithersburg, MD). Plazmos mėginiai buvo analizuojami foretinib naudojant analitinį metodą, pagrįstą skystafaziu gavybos, po didelio slėgio skysčių chromatografija /tandemo masės spektrometro analizė.

MKN-45 žmogaus skrandžio karcinoma ksenografiniuose tyrimai.

Moteris athymic nude pelėms buvo įsikūręs Pjemonto tyrimų centras laikantis NIH vadove priežiūros ir naudojimo laboratorinių gyvūnų rekomendacijas.

ksenoimplantai buvo nustatytos poodinės implantacijos 1 × 10 ^{7 MKN- 45 ląstelės suspenduojamos 50% Matrigel į dešinę kraštais bandomųjų pelių. Naviko apimtys buvo skaičiuojamos naudojant lygtį (l × w 2) /2, kur l ir w skaitykite didesnių ir mažesnių matmenų, gautų iš apkaba matavimai nurodytų dienų po implantacijos. Dėl veiksmingumo tyrimų, gydymo prasidėjo, kai grupė reiškia naviko apimtys pasiekė ~180 mm 3. Už foretinib transporto priemonė yra 1% hidroksipropilmetilceliuliozės (mažo klampumo įvertinimas, E3): 0,2% SLS (natrio laurilo sulfatas, HPLC tinkantis): 98,8% vandens. Pelės guolis MKN-45 skrandžio navikai (n = 10 kiekvienai grupei) buvo gydomi transporto priemonę arba foretinib kartą per dieną (parą) 21 dienų 6 mg /kg arba 10 mg /kg, arba 30 mg /kg kas antrą dieną ( q2d) 42 dienų arba negydoma. Atlikta Kruskal-Wallis su Dunn anketa post-hoc statistiniu testu}

* P
. < 0,05 buvo laikomas reikšminga

pMET /RER ir PK analizes, nuogas. pelėms su MKN-45 augliai matavimo 200 iki 300 mm ^{3 dydis gavo automobiliui, foretinib ar pazopanibo dozę vieną kartą per parą 3 dienas. Foretinib buvo įvertintas, HPLC-MS /MS per 24 valandų mėginių ėmimo laikotarpį po trijų iš eilės paros dozėmis surinktų plazmos mėginių. Navikai buvo surinktos 1, 2, 4, 8 arba 24 valandas po paskutinės dozės. Fosforilinimas RER MKN-45 auglių lėmė Imunoprecipitacijos su anti-MET antikūnas (Mobilusis Signalizacijosĸ7), po munoblotingu su anti-fosfotirozino antikūnas ( "Sigma # P5872), o lygiagrečiai su anti-MET antikūnas (Invitrogen-2257). Vaizdai buvo ryškinamos ir kiekybiškai tiek 700 ir 800 kanalų, naudojant Li-COR odisėja infraraudonųjų spindulių vaizdo sistema. Pavyzdžiai taip pat buvo analizuojami naudojant dviejų svetainės electrochemiluminescent imunomėginiais už viso RER ir pMET. Duomenys buvo statistiškai analizuojami Dvipusis t-testas, kur P
< 0,01 buvo laikomas reikšminga}

Plazminiai Atranka grafikas Smet HGF, sVEGFR2 ir VEGF-A _165..

pacientams pertrūkiais dozavimą, plazmos mėginiai buvo surinkti išankstinio dozę ir 4 valandas po dozavimo 43 ir 47 dienomis 1, 5, ir išankstinio dozę tik 15 ir 29 dienomis pacientams dienraštyje dozavimo kohortos, plazmos mėginiai buvo surinkti išankstinio dozę ir 4 valandas po dozavimo 8 dienų 1, ir 15, ir iš anksto dozė tik tomis dienomis 29 ir 43 savaitės 1 iki dozė mėginys buvo laikoma bazine linija, naudojama tiek narkomanų.

ŽUVYS.

Šešiasdešimt branduoliai buvo analizuojami FISH naudojant AKK bakterijų dirbtinis chromosomų zondą, kuriame visa, MET
genas (pažymėtas raudona Cy3) ir Centromera 7 konkretaus zondas, CEP7 (pažymėtas SpectrumGreen), iš molekulinės profiliavimo instituto, dabar CarisDx (Phoenix, AZ). Ląstelės buvo analizuojami iš dviejų skirtingų regionuose metastazinių navikų pavyzdį minimumo. MET
amplifikacija buvo apibrėžta taip: santykis ne mažesnis kaip 2 vidutiniam kopijos numeris, RER parsisiųsti ir CEP7 visoje mažiausiai 60 ląstelių ar bet ląstelių, turinčių keletą kopijų RER
geno homogeniškai dažymo regionuose caris DX (Phoenix, AZ).

Met Funkcinis profiliavimo. atliktų

Prometėjas Laboratories "(San Diegas, Kalifornija) atliekamas funkcinis skirstymas RER. Baltymų Lizatai parengta pagal Prometėjas standartinio technologinio proceso. Trumpai, kiekvienas navikas Pavyzdžio buvo gydomi 10x tūrio "Baltymų vėliau" lizės buferiniame tirpale, po to audinių homogenizacijos. Supernatantų, buvo surinkti po centrifugavimo audinių homogenatą ne 16.000 rpm 15 minučių, esant 4 ° C temperatūroje. Baltymų koncentracija buvo nustatoma naudojant BCA tyrimą. Baltymų Lizatai padalinamas alikvotinėmis dalimis ir saugomi -70 ° C temperatūroje prieš Copia analizės. MET aktyvavimo ir išraiška buvo profiliuoti naudojant Copia, yra sutankintų, artumo pagrindu, bendradarbiaujant imunologinė platformą (Copia, Prometėjas Laboratories, San Diegas, CA). Immunohistology vertinimas buvo atliekamas naudojant pagaminti iš turimų UŠT įterptųjų audinių atkarpas.

Farmakodinaminės biologinius žymeklius tyrimai.

Electrochemiluminescent dviejų aikštelių imunologiniai už HGF ir Smet buvo sukurtas naudojant rinkoje parduodamus tirpalus, kaip aprašyta anksčiau ( Athauda ir kt., 2006). Tyrimo rinkiniai panašią analizę plazmos sVEGFR2 ir VEGF lygiais buvo gauti iš Mezo Scale Discovery (Gaithersburg, MD). VEGF-A-testo sistema, naudojama pripažįsta VEGF-A izoformos 165 ir 121 su panašiu giminystės; jis neatpažįsta VEGF šeimos nariai PLGF arba VEGF-D. Pripažinimą VEGF-B arba -C nebuvo nustatytas. Standartinės kreivės, pagaminti, naudojant išgrynintus rekombinantinius baltymus buvo įtraukta į kiekvieną 96-šulinėlių plokštelės, ir visi tyrimai atliekami turėjo bendrą variacijos koeficiento < 10%. Visi mėginiai ir standartai buvo analizuojami trimis egzemplioriais. Pirminiai duomenys buvo apdoroti ir analizuojami naudojant Microsoft Excel "(2008 m Mac) ir GraphPad Prizmė (V5.0) programinės įrangos paketai.

Statistinė analizė

Kiekvienos dozės grafiką, tyrimas buvo maitinamas už alternatyvi hipotezė, kad Orr su foretinib būtų ne mažiau kaip 25%, palyginti su hipotezei, kad ji yra mažesnė nei 10% (H _{0: p o≤0.10 vs p a≥0.25). Pasiekti I tipo klaidos greitis yra mažesnis nei 0,10 ir ne mažiau kaip 80% galią, registracija 30 pacientai, rezultatais buvo planuojama kiekvienos grupės. Imties dydis buvo grindžiamas dvinarę skirstymo skaičiavimo tikslių tikimybių už klaidų lygis pagal neapibrėžtų ir alternatyvių hipotezių. Jei mažiau nei aštuoni iš vertintas pacientų, Met
-amplified navikai, iki 10 papildomų vertinamiems pacientams gali būti įtraukti iki 40 pacientų iš viso.}

Saugos gyventojų Įtraukėme visus pacientus, vartojusius ≥1 narkotikų dozė. Veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo analizuojami pacientų, kuriems buvo pradinis ir po pradinis naviko vertinimą, ir per pirmuosius 8 gydymo savaičių, ar kas gavo ≥75% Protokolo įgaliota dozes, prieš užbaigdamas pirmąsias 8 savaites, nutraukta foretinib dėl su narkotikais susijusių toksiškumo ar liga progresuoja.

skaičius (%) pacientų objektyviais atsakymo ir SD buvo apibendrinta įskaitant 95% patikimumo intervaluose. Laiko iki įvykio pasekmes, įskaitant 95% patikimumo intervaluose, apibendrinti naudojant Kaplan-Meier metodus.

Koreliacinė analizė įtraukta koreliaciją foretinib ekspozicijos priemonių saugumo ir veiksmingumo. Foretinib ekspozicija buvo apibrėžtas kaip prieš dozių koncentracijos 5 dieną pertrūkiais kohortos ir lovio koncentracijos dieną 15 kasdieniam kohortos. Tvirtas logistinės regresijos analizės, taikant MM-vertinimas ir vėlesni Monte Carlo simuliacijos buvo naudojami įvertinti ryšį tarp foretinib poveikio ir procentinį pokytį naviko dydis ne žemiausias santykius. Kadangi PK ėmimo trukmė taškai atstovauja skirtingas poveikio priemones kiekvienu dozavimo tvarkaraštį, veiksmingumo analizė buvo atlikta atskirai kiekvienai režimas.

kraujo plazmoje Smet sVEGFR2, VEGFA ir HGF, žymeklio linijos ir pokyčiai, palyginti su pradiniais buvo analizuojami kiekvienu laiko momentu, naudojant dispersinės analizės bei jų santykius su plazmos foretinib koncentracijos ir klinikinio rezultato (suma ilgiausią skersmuo [SLD], PFS ir RECIST atsakas) buvo tiriama naudojant Spearman analizę. Koreliacija tarp plazmos PD, dozavimo ir koncentracijos plazmoje foretinib ir PFS ir RECIST atsakymų, atitinkamai, buvo bandomi naudojant proporcingas pavojus ir logistinę regresiją.

Rezultatai

Pacientai

Iš 2007 kovo iki 2009 spalio, 74 pacientai buvo įtraukti nuo 15 dalyvaujančių JAV centrus: 48 pertrūkiais dozavimo kohortos ir 26 kasdien dozavimo kohortos (1 paveikslas). Demografija ir pradiniai pacientų charakteristikos pateikiamos 1 lentelėje Šešiasdešimt devyni pacientai (44 pertrūkiais kohortos, 25 dienraštyje kohortos) buvo vertintas pagal veiksmingumo. Pastaba, registracija dienraštyje kohortos sustojo, kai tapo aišku, kad Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis nebūtų įvykdytos, ir kad 10 papildomų pacientų registracija neduotų daug MET-
stiprintuvu pacientams.

dauguma pacientų buvo vyrai, balta ne Ispaniškas, su blogai diferencijuotų navikų (trečdalis Lauren anketa difuzinis histologija). Devyniasdešimt trys procentai pacientų anksčiau buvo gydyti; mediana kiekį, ankstesnį, turintis vėžio gydymo buvo 1, diapazonas (1-3), dažniausiai įskaitant fluoropirimidinu (96%), platinos (84%) arba docetakselio (46%). Trys pacientai turėjo MET
geno amplifikacija ir papildoma 22% išaugo kopijos numeris dėl polysomy.

Veiksmingumas

Kaip parodyta 2 lentelėje, ne pacientas arba kohortos pasiekti visiškas arba dalinis atsakas. Dešimt (23%) tiriamiesiems pacientams su pertrūkiais kohortos ir penki (20%) tiriamiesiems pacientams dienraštyje kohortos turėjo geriausią rezultatą SD. SD trukmė (pav S2A Failų S1) svyravo nuo 1,91 iki 7,16 mėnesius, vidutinė trukmė 3,2 mėn. Sklypas reagavimo krioklys (2 paveikslas) rodo nedidelį aktyvumą pastebėtas vieno preparato foretinib anksčiau gydytiems progresavusio arba metastazavusio GC.

Nebuvo naviko atsakas trijų pacientų, sergančių MET
geno stiprinimas; vienas pacientas patyręs SD (2,1 mėnesio). Antrasis MET
-amplified pacientas nebuvo vertintas pagal naviko atsaką, atsižvelgdamas nutrauktas foretinib dėl padidėjusios alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartato aminotransferazės (AST) prieš vėžinių vertinimas buvo atliktas. Trečiasis MET
-amplified pacientas liga progresuoja. Visi trys pacientai buvo su pertrūkiais kohortos. Numatoma Vidutinis IBP laikotarpis buvo 1,7 mėnesio (95% PI: 1,6-1,8 mėnesių) Bendras (1,6 mėnesių pertrūkiais kohortos, 1,8 mėn dienraštyje kohortos). Numatoma BI mediana buvo 7,4 mėn kintamos dozės ir 4,3 mėnesių su per parą (pav. S2B Failų S1).

pranešta Sauga

3 lentelė sąrašus su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai yra ≥10% dalykų apskritai. Su pertrūkiais kohortos rodomas didesnis sergamumas hipertenzija, viduriavimas ir ALT ir AST, palyginti su dienos kohortos. Dauguma su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo lengvi sunkumo (< 3 lygio). Dešimt mirčių gydymo metu arba per 30 dienų nuo paskutinio foretinib dozę; aštuoni pacientai mirė dėl ligos progresavimo, vienas pacientas iš anksto širdies ligos mirė nuo širdies sustojimas laikomas nesusijęs su foretinib, ir buvo laikoma viena paciento mirties be aiškios priežasties galimai susiję su foretinib. Šis pacientas buvo rastas namuose ir mirties priežastis nebuvo nustatyta.

PK ir PD

Pelės ksenografiniuose tyrimai, naudojant žmogaus GC gautas, MET
-amplified ląstelių linija MKN-45 parodė dozės priklausomą blokadą naviko augimą, kad sutapo su reikšmingo, tvirtos slopinimo naviko pMET lygių (pav S1 Failų S1). Tarp foretinib PK (t mažiausia mėginiai) ir naviko dydis už kiekvieną kohortos santykiai yra parodyta pav S3 Failų S1. Poriniai naviko biopsijos mėginiai buvo surinkti gydymo pradžioje ir nuo 5 iki 8 dienų, pradėjus gydymą foretinib galutinėse devynių tyrime dalyvavusių pacientų dienraštyje kohortos. Penki pacientai buvo suporuotas audinio biopsija pavyzdžių tinkamų analizei aktyvavimo RER (pMET /Bendra RER) ir RER rūšyse slopinimo. Iš šių penkių, du turėjo aukšto lygio pMET prieš gydymą, kuris buvo gerokai sumažintas po foretinib gydymo (> 5 kartus mažiau pMET /Bendra RER santykis). Nepaisant to, abi pacientų liga progresuoja į jų pirmą kartą apdorojimo nuskaitymas.

Jei toliau vertinti foretinib veiklą, koncentraciją kraujo plazmoje Smet HGF, sVEGFR2 ir VEGF-A buvo išmatuotas pradžioje ir gydymo metu. Mediana koncentracijos Smet sVEGFR2 ir VEGF-A gerokai pasikeitė per pirmąjį dozavimo intervalo į pertrūkiais kohortos (3 pav ir lentelė S1 Failų S1). Mediana Smet ir VEGF-A lygis koreliuoja su plazmos foretinib (Pav. 2a, B ir C) padidėjimas, o mediana sVEGFR2 (pav. 2D) sumažėjo per šį intervalą. Mediana lygiai Smet ir VEGF-A pertrūkiais kohortos mažėjo vėlesnio 9 dienų narkotikais atostogų (duomenys neparodyti), tai rodo, trumpalaikį poveikį foretinib. Mediana HGF lygiai taip pat padidėjo per dozavimo laikotarpiais ir sumažėjo per gydymo dienomis, bet gerokai išaugo tik laikotarpiu nuo pradinio 47 dieną ( P
< 0,0009). Priešingai, koncentraciją kraujyje sVEGFR2 stabiliai ir žymiai sumažėjo per 47 dienų laikotarpį ( P
< 0,0001). Koncentracija plazmoje šių žymeklių nebuvo sutampantys su RECIST atsakas; Tačiau kuklios, bet reikšmingų koreliacija nustatyta tarp naviko 8 savaitę (SLD) ir Smet lygio (Ietininkas R
= 0,5441 P
= 0,0049) ir VEGF-A lygis (Ietininkas R
= 0,6216 p
= 0,0012), atitinkamai (4 paveikslas).

Diskusijos

GC yra agresyvus ir dažna liga, dėl kurių nauja terapija yra labai reikalingi. Mes išnagrinėjo vieno preparato foretinib veiksmingumą, naujoviška oralinis inhibitorių RER, Ron, AXL, kaklaraištis-2 ir VEGF2R RTKs, pacientams, anksčiau gydytiems metastazavusio GC. Kaip pirmojo klinikinio įvertinimo RER slopinimo GC, svarbios išvados buvo sudarytas iš šiame tyrime. Mes parodome, kad orientacija RER kelias gali būti saugus ir gerai toleruojamas pacientų, sergančių progresavusia liga. Dažniausiai foretinib susijusių nepageidaujamų reiškinių (nuovargis, padidėjęs kraujospūdis ir virškinimo trakto problemos) buvo lengvai valdomas. Dažniausiai foretinib susijusių laboratorinių tyrimų pakitimai (padidėjęs ALT ir AST) buvo besimptomė. Hipertenzija, dozę ribojantis AE už foretinib, yra manoma, kad atsirasti jo kovos su KEAFR veikla. Minimalus priešnavikinis aktyvumas buvo pastebėtas vieno preparato foretinib, nepaisant akivaizdžios tikslinės dalyvavimo ir audinių įrodymų tikslinės slopinimo.

du dozavimo kohortos parodė panašius saugos profilius. Kur jie skyrėsi, nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo iš esmės mažesnis dienraštyje palyginti su pertrūkiais kohortos. Nors abu kohortos parodė įrodymų rūšyse slopinimo, nei parodė didelį anti-vėžinių veiklą. OS skaitmeniškai patobulintas pertrūkiais kohortos palyginti su dienos kohortos. Dėl šios priežasties neaišku, tačiau pacientų populiacijos skyrėsi ir pacientų skaičius dienraštyje kohortos buvo mažas.

Mes atkreipiame dėmesį, kad mažiau nei 5% pacientų mūsų tyrime eksponuojami RER
stiprinimas. Tai yra mažesnis nei 5% iki 23% dažnių įvertinimų anksčiau nustatytą GC naviko pavyzdžių [8] - [14]. Priešingai, padidėjo MET
genų kopijų skaičiaus dėl polysomy 7 (t ≥3 , susitiko
genų kopijų visame 60 ląstelių branduolių žuvis) įvyko 27% mūsų tyrimo populiacija. Mūsų duomenys sutampa su kitu neseniai vertinimo MET
genų amplifikacijos lokalizuota GC [29] ir prognozuoja, kad mažas procentas GCS lemia MET
genų amplifikacijos.

Mažiausias efektyvumas pastebimas foretinib nepaisant PK ir PD įrodymų tikslinės slopinimo taip pat siūlo, kad RER signalizacijos negali būti kritiškai GC daugeliu atvejų be MET
stiprinimas. Dozavimas ir kraujo serume foretinib lygius šiame tyrime buvo panašus į stebėtą II fazės klinikinių tyrimų metu, foretinib už papilinio inkstų ląstelių karcinomą, kur buvo pranešta veiksmingumas vieno preparato foretinib [30] (ir D. BOTTARO, asmeninio bendravimo ), tai rodo, kad koncentracija serume, reikalingus tinkamai slopinti foretinib RTK tikslai buvo pasiekti. Apsaugos duomenys rodo, kad foretinib padarė slopina RER fosforilinimas ir pasroviui signalizacijos ligonių, sergančių didelio pradinis RER fosforilinimas. Atsako šių pacientų ir nedideliam skaičiui pacientų, sergančių MET-
stiprintuvu navikų naviko stoka rodo, kad skrandžio augliai priklauso nuo kitų, nei, ar be, susitiko onkogeniniam signalizacijos būdus.

tokią išvadą stiprinimas per dozavimo laikotarpių su pertraukomis dozavimo grupės, derančių su ataskaitinį mažų molekulių KEAFR inhibitorių [31], [32] "klasės efektas" buvo pastebėtas greitai ir žymiai padidėja plazmos VEGF-A koncentracija. Šie plazmos VEGF pokyčiai rodo sisteminę reakciją į vaistą ir atsirasti maksimaliai dozėmis teikiančių optimalų tikslas kinazės aprėptį [32], [33]. Tas faktas, kad foretinib slopina RER ir VEGFR su panašiu potencijos, ir kad mes nustatėme panašią PD pokytį Smet, toliau rodo, kad buvo pasiekti tinkamų RER slopinantis lygiai foretinib. Be to, į VEGF-A ir smet padidėjimas koreliavo su naviko (3 pav.), O tai rodo, kad šiais PD žymenų pokyčiai atspindi naviko susijusių foretinib slopinimui. Reikšmingas neigiamas moduliavimas plazmos sVEGFR2 lygių taip pat dera su išankstinio klinikinio tyrimo su KEAFR inhibitorius, parodė Priešnavikinio veiklą [33]. Taigi, reikšmingų pokyčių plazmoje VEGF-A, Smet ir sVEGFR2 pastebėti čia yra derėtų su veiksmingu tikslas kinazės dalyvavimo ir slopinimo. Kadangi vidutinis naviko GR nepakeitė per tyrimo metu, lieka neaišku, ar ilgalaikis žymeklis pakitimai už Smet VEGF-A ir sVEGFR2 buvo susiję, iš dalies, naviko. Reikšmingas ryšys tarp savaitę 8 naviko SLD ir Smet arba VEGF-A lygiais gali pasiūlyti tokius santykius ir garantuoja tolesnį tyrimą.

Taip pat yra galimybė, kad onkogeninė RER signalizacijos GC yra dinamiškas ir kad RER slopinimas gali būti įveikti aktyvacija kitais signalizavimo būdus. Pavyzdžiui, JOS kinazės aktyvinimas buvo įrodyta įveikti RER tirozino kinazės slopinimas yra Met
onkogeno priklausomas GC Ikiklinikinių modelius [34]. Priešingai, EGFR slopinimo galima įveikti RER rūšyse aktyvavimo per MET
stiprinimas [35], o tai rodo, kad šie keliai gali nereikalingai aktyvuoti AKT ir skatinti ląstelių išgyvenimą. HER2 ekspresija arba sustiprina 20% skrandžio navikų ir prognozuoti trastuzumabo veiksmingumas [6], o tai rodo, kad tai gali suteikti maršrutą į naviko ląstelių išlikimas, kad netenkate RER slopinti didelei daliai pacientų, sergančių GC. Siekiant įvertinti galimą atsparumo mechanizmų, Cepero et al., veikiami žmogaus vėžinių ląstelių, kurios buvo "MET-priklausomas" didėjančių koncentracijų dviejų skirtingų meteorologinių inhibitorių [36]. Ląstelės, kad išsivysčiusios atsparumą šiems vaistams įgytų MET
stiprinimas ir vėlesnis raiška lyginant su laukinio tipo KRAS
tai rodo, kad šie pokyčiai gali kelti bendrą pasipriešinimo mechanizmą [36]. Foretinib gali būti veiksmingesnė, jei vartojama ankstesniame etape ligos slopinti invazija ir metastazių žinomas ikiklinikiniai poveikį foretinib.

Apibendrinant, tai yra pirmasis tyrimas siekiant įvertinti RER, Ron, Axl, kaklaraištis-2 ir KEAFR 2 slopinimas GC. Vieno agentas foretinib parodė minimalų Priešnavikinio veiklą šioje nepažymėtos, anksčiau gydytiems, išplitusiu arba metastazavusiu GC gyventojų. Net tiems pacientams, kurie buvo MET-
papildyta ar parodė padidėjusį pMET ir įrodymus slopinimo gydymas biopsijos mėginių, vieno agentas foretinib nebuvo susijęs su ženkliu naviko regresija. Ateities klinikiniai tyrimai Orientavimas susitiko skrandžio navikų turėtų apsvarstyti praturtinti pacientų populiaciją tiems, su MET
stiprinimas ir įrodymus rūšyse aktyvacijos.

• PLoS ONE: Nukreipimas CDH17 Stabdo naviko progresavimas skrandžio vėžio Downregulating WNT /β-kateninai signalizacijos
• PLoS ONE: Casticin stiprina TRAIL sukeltos Apoptozę skrandžio vėžio ląsteles per Endoplazminis tinklas Stress