Plos ONE: Faza II študija Vrednotenje 2 shemah odmerjanja peroralnega Foretinib (GSK1363089), cMet /VEGFR2 Inhibitor, pri bolnikih z metastatskim Rak želodca

Povzetek

Namen

Receptorji za hepatocitih in žilnih endotelijskih rastnih faktorjev celic (MET in VEGFR2 oz) so kritični onkogenih posredniki v adenokarcinomom želodca. Namen je preučiti varnost in učinkovitost foretinib, ustni multikinazni zaviralec, ciljanje MET, RON, Axl, tie-2 in VEGFR2 receptorje za zdravljenje metastatskega adenokarcinomom želodca.

Bolniki in metode

Foretinib varnost in prenašanje, in objektivni odgovor (ORR) so ovrednotili pri bolnikih, ki s prekinitvami (240 mg /dan, 5 dni na vsake 2 tedna) ali na dan (80 mg /dan) dozirnih urnikov. Trideset ovrednotiti bolnikov je bilo potrebno za dosego alfa = 0,10 in beta = 0,2 preizkusiti alternativno hipotezo, da z eno sredstvo foretinib bi povzročila v ORR za ≥ 25%. Do 10 dodatnih bolnikov se lahko vpisal, da se zagotovi vsaj osem s Met
ojačanja. Korelacijskih študijah so tumor Met
ojačevanje, signalizacijo MET, farmakokinetike in plazma biomarkerjev foretinib dejavnosti

Rezultati

Od marca 2007 do oktobra 2009, je bilo vključenih 74 bolnikov.; 74% moških; mediana starost 61 let (razpon 25-88); 93% jih je predhodno prejemalo terapijo. Je bil najboljši odgovor stabilna bolezen (SD) v 10 (23%) bolnikov, ki so prejemali prekinitvami odmerjanja in pet (20%), ki prejema odmerjanje dnevno; Trajanje SD je bil 1.9-7.2 mesecev (mediana 3,2 meseca). Od 67 bolnikov z vzorcev tumorjev, 3 so imeli Met
ojačitev, od katerih je bila ena SD. Z zdravljenjem povezani neželeni dogodki pojavili pri 91% bolnikov. Stopnje hipertenzijo (35% proti 15%) in povišana aspartat aminotransferaze (23% v primerjavi z 8%) so se zvišale s prekinjenim odmerjanjem. V obeh bolnikih z visoko izhodiščno tumorja fosfo-MET (pMET) je pMET: skupno razmerje beljakovin MET zmanjšal z foretinib zdravljenje

Zaključek

Ti rezultati kažejo, da so nekaj želodčni karcinomi poganja izključno. MET in VEGFR2, in poudarjajo raznoliko molekularno onkogenezo te bolezni. Kljub dokazom inhibicije izpolnjevati foretinib enkratno sredstvo foretinib manjkalo učinkovitost pri naključno izbranih bolnikih z metastatskim rakom želodca

Trial Registration

ClinicalTrials.gov NCT00725712

Citation. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Höchster HS, Ford J, Kunz P, et al. (2013), faza II Ocenjevalna študija 2 shemah odmerjanja peroralnih Foretinib (GSK1363089), cMet /VEGFR2 Zaviralec, pri bolnikih z metastatskim Rak želodca. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10,1371 /journal.pone.0054014

Urednik: Jose Luis Perez-Gracia, Klinika za Navarra, Španija

Prejeto: 2. julij 2012; Sprejeto: 5. december 2012; Objavljeno: 14. marec 2013

Copyright: © 2013 Shah et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Financiranje za ta študija je bila zagotovljena s GlaxoSmithKline. Med financerji so bili tesno sodelujejo pri oblikovanju študije, zbiranje podatkov in analizo. Niso imeli nobene vloge pri odločitvi za objavo, vendar pa so bili vključeni v rokopisu pripravo

Konkurenčni interesi:. Dr. Kallender, Dr. Martin, dr Y. Liu, dr Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer so zaposleni in imajo lastniški delež v GlaxoSmithKline. Dr. Keer je uslužbenec FivePrime Therapeutics Inc. s kapitalskega deleža v Exelixis. Uredništvo podporo v obliki razvoja osnutka obris, razvoj rokopis prvega osnutka, montaža tabele in slike, ki razčlenjuje avtorski komentarji, lektoriranje in navajanje je bil zagotovljen z Ann Sherwood dr za priključitev Healthcare, Newtown, PA, in Medi medije, Manchester , Velika Britanija, in je bil financiran s GlaxoSmithKline. Ni patenti, izdelki v razvoju ali tržijo proizvode, naj ugotovi. To ne spremeni pripadnost avtorjev vseh PLoS ONE politike o izmenjavi podatkov in materialov, kot je podrobno na spletu v priročniku za avtorje.

Uvod

Rak želodca (GC) je četrti najpogostejši rak na svetu [1], [2], saj se je po ocenah 990.000 novih primerov in 730.000 smrti vsako leto pojavlja [3], kljub svoji razširjenosti, razvoj zdravil za GC je zaostajala za napredek opazili pri drugih malignih bolezni [4], z mediano preživetje < 1 leto napredovale bolezni [5]. Nedavni uspeh pri odkrivanju rasti človeških epidermalni faktor receptorja 2 (HER2) v GC [6] določa upanje za podoben uspeh z drugimi molekularnih tarč.

receptorja tirozin kinaz (RTK), MET in vaskularni endotelijski rastni faktor receptorja 2 ( VEGFR2 /KDR) se pojavljajo terapevtske cilje adenokarcinomom želodca. MET, receptor za hepatocitnega rastnega faktorja (HGF), ki je na osrednji mediator rasti tumorskih celic, preživetja in gibljivosti [7]. MET
pomnoževanja so dokazali pri 5-23% primarnih želodčnih tumorjev [8] - [14], ki je povezano s slabo prognozo [8], [9], [14]. V celičnih linijah GC, Met
ojačanja je povezana s prisotnostjo homogenih obarvanje regij, kar kaže ciljno ojačitve in kaže ranljivost za inhibicijo MET [15]. Aktivacijska , so poročali tudi Met
mutacija v GC [16]. MET protein overexpression povezana s povečano globino tumorske invazije in metastatskega potencialno [17], [18]. VEGFR2 posreduje endotelijske celične migracije, proliferacijo in preživetje [19], [20], in izpolnjeni, in VEGFR2 delo usklajeno spodbujanje neoangiogenesis [20]. RON, sorodnih-MET RTK, je bil pred kratkim ugotovljeno, da je zelo izražena v 74% GC tumorjev [14]. MET je bil močno izražen pri 43% RON-izražajo tumorjev, in co-izraz je bil napovedujejo slabše celokupno preživetje (OS) kot prekomerno RON sam [14].

Foretinib je ustni, majhna molekula multikinazni inhibitor, ki cilja na TGO, RON, axl, tie-2 in VEGFR2 receptorjev z visoko in vitro
afiniteto [21], [22]. Foretinib veže globoko v adenozin trifosfat žepu njenih ciljev, ki izhajajo iz konformacijske spremembe in inhibicijo kinaze [20], [21]. V predkliničnih raziskavah, foretinib blokiranem tumorskih celic orožja, invazije in tumorsko angiogenezo [20], [21]. Pri ocenjevanju faze I, oralno foretinib 240 mg na dan, 5 dni vsakega 2-tedenskega cikla (s prekinitvami odmerjanja) in 80 mg na dan (neprekinjeno odmerjanja) dobro prenašali in niso kazale predhodne dokaze o anti-tumorske dejavnosti pri bolnikih s čvrstimi tumorji [23 ], [24]. Farmakodinamične (PD) študije, izvedene na vzorcih, serijska tumorskih biopsijo pri treh bolnikih, ki so prejemali prekinitvami odmerke foretinib pokazala tudi zmanjšala AKT in ERK fosforilacijo po foretinib odmerjanju [23]. Podatki iz ene faze II in ene faze I /II študija je pokazala dokaze regresijo tumorjev pri bolnikih z papilarnega ledvičnim rakom [25], [26], in hepatocelični karcinom [27], v tem zaporedju. Foretinib na splošno dobro prenašali v teh skupinah.

Glede na objavljene dokaze o onkogeni MET in VEGFR2 signalizacijo v GC, in MET inhibicijo pot v fazi I foretinib oceno, smo preverjali varnost in učinkovitost ene učinkovine foretinib v zdravljenje predhodno obdelanega metastatskim adenokarcinomom želodca. Dodatno smo analizirali razmerja med farmakokinetiko (PK) in PD profilov in učinkovitosti tumorja, ter glede varnosti in učinkovitosti za prekinitvami v primerjavi z vsakodnevno jemanje. Kot korelacijskih ciljev, smo ocenili Met
ojačitev in MET ciljanje z foretinib v naprednih GC.

Bolniki in metode

Protokol za te raziskave in podporo CONSORT kontrolni so na voljo kot dodatne informacije; glej Checklist S1 in Protokol S1.

Bolniki

Ta študija je bila izvedena v skladu z dobro klinično prakso in sledijo zahtevam pacientov zasebnosti in Helsinški deklaraciji. Protokol študije je bil odobren s strani medicinskih etičnih komisij na vseh sodelujočih ustanov, in bolnikom ob predložitvi pisnega soglasja, pred udeležbo. Seznam vseh sodelujočih institucij in njihovih medicinskih odborov za etiko je določeno v Dodatku S1.

Začetna upravičenosti bolnikov (marec 2007), vključenih histološko potrjeni, slabo diferenciran, napreden ali metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno Pečatnjak celic GC in ne -squamous, non-sarcomatous tumorji na gastroezofagealnem prehodu (gej). V aprilu 2008 je bil protokol študija spremeni tako, da bi vključevale bolnike z zmerno in dobro diferenciranih, želodca /gastroezofagealnem prehodu tumorjev in bolnikih s distalnih požiralnika adenokarcinome. Bolniki so morali imeti merljivo bolezen na odzivnih kriterijih vrednotenja v solidnih tumorjev (kriterijih RECIST) (različica 1.0) [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stanje zmogljivosti 0-2 in ustrezno ledvic, jeter, hematoloških in adrenokortikalne funkcija. Posamezniki z znanimi zasevki v možganih, ali več kot tri vrstice predhodnega citotoksične kemoterapije za lokalno napredovalo ali metastatsko boleznijo, so bili izključeni.

Študija Design in zdravljenje

To je bilo eno samo roko, multicentrični, faza študija II preučevanju zaporedno dve jemanje peroralnega foretinib bisfosfata (v nadaljnjem besedilu foretinib): s kompresorjem (240 mg /dan 5 zaporednih dni vsaka 2 tedna) in odmerjanju enkrat dnevno (80 mg /dan v vsakem 2-tedenskega cikla). Dnevno odmerjanje kohorta vpis se je začelo po vpisu v prekinitvami odmerjanja kohorte je bila zaključena. Laboratorijske preiskave in fizični pregledi so bili opravljeni pred vsakim 2-tedenski dozirni cikel za obe kohorte, in tumorji so bile ocenjene po 8 tednih zdravljenja in približno vsakih 8 tednov zatem. Ocene varnosti je bilo načrtovano 30, 90 in 180 dni po zadnjem foretinib odmerku.

učinkovitosti kazalci izida

Rezultat primarne učinkovitosti je bil objektivni odgovor (ORR) je opredeljena kot delež oseb za katere najboljši objektivni odgovor je bil potrjen popoln odziv ali potrdili delni odziv po kriterijih RECIST [28]. Sekundarni ukrepi učinkovitosti so bili preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), bolezni stopnja stabilizacija, trajanje stabilno bolezen (SD) in OS.

Varnostne kazalci izida

toksičnost stopnje neželenih učinkov (AES) in laboratorijske spremenljivke so bile opredeljene v skladu z merili National Cancer Institute skupno terminologijo neželenih dogodkov (CTCAE) različice 3.0.

korelacijskih študij

Korelacijski cilj je bil oceniti Met
pomnožitev gena v GC, za določitev odziv na foretinib tumorjev, ki nosijo Met
ojačanja, da se oceni foretinib ciljanje TGO in oceniti morebitne plazemske biomarkerje foretinib dejavnosti. Analiza Met
ojačanje na 7q31 je bila izvedena na arhivskih ali nedavno pripravljenih parafinskih vgrajeni tumorskih biopsije s fluorescenčno in situ
hibridizacija (FISH) analizo (CarisDX, Phoenix, AZ). Polysomy je razlikovati od genov ojačanje uporabo razmerja ≥ 2 za povprečno število kopijo MET
in CEP 7 (kromosom 7 centromerne marker). PD označevalci klinične dejavnosti (npr fosfo-MET [pMET]) so bili ocenjeni v parnih svežih tumor biopsijo vzorcih, odvzetih na začetku in 5-8 dni po začetku foretinib zdravljenja v dnevnih kohorte.

ravni v plazmi PK topnega MET (Smet), HGF, topen VEGFR2 (sVEGFR2) in VEGF-A so bile ocenjene z uporabo electrochemiluminescent dveh mestu imunskima (Meso Lestvica Discovery, Gaithersburg, MD). Vzorce plazme smo analizirali foretinib uporabo analitsko metodo, ki temelji na tekoče-tekoče ekstrakciji, ki ji sledi tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti /tandemsko masno analizo spektrometrijo.

MKN-45 človeški želodca študije karcinom ksenograftov.

ženska gole miši so bili nastanjeni v Piemontu Research Center v skladu s priporočili NIH navodil za nego in uporabo laboratorijskih živali.

Ksenografte so bile določene s podkožno vsaditvijo 1 × 10 ^{7 MKN- 45 celice suspendiramo v 50% Matrigel v prave boki testnih miši. volumne tumorjev smo izračunali po enačbi (l × w 2) /2, kjer je l in w se nanašajo na večjih in manjših dimenzij, dobljenih iz meritev čeljusti v navedenih dneh po implantacije. Za študije učinkovitosti, zdravljenje začelo, ko je dosegel skupina pomeni obseg tumorja ~180 mm 3. Vozilo za foretinib je 1% hidroksipropilmetilceluloza (nizko viskoznostjo, E3): 0,2% SLS (natrijev lauril sulfat, HPLC): 98,8% vode. Miši čemer MKN-45 želodčnih tumorjev (n = 10 na skupino) smo obdelali z vozilom ali foretinib enkrat dnevno (qd), za 21 dni pri 6 mg /kg ali 10 mg /kg ali 30 mg /kg vsak drugi dan ( q2d) za 42 dni ali ne zdravimo. Kruskal-Wallis s post-hoc statističnega testa Dunn je bila izvedena}

* P
. ≪ 0.05 je zdelo pomembno

Za pMET /MET in PK analize, nude. miši z MKN-45 tumorji merjenje od 200 do 300 mm ^{3 v velikosti prejel vozila, foretinib ali pazopaniba peroralno enkrat na dan 3 dni. Foretinib je količinsko s HPLC-MS /MS v vzorcih plazme, zbranih v 24-urnem obdobju vzorčenja po treh zaporednih dnevnih odmerkih. Tumorjev smo zbrali 1, 2, 4, 8 ali 24 ur po zadnjem doziranju. Fosforilacijo MET v podjetja MKN-45 tumorjev je bila določena z imuno z anti-MET protitelesa (Cell Signalizacijaĸ7), ki mu sledi imunoblotanju z anti-fosfotirozin protitelesa (Sigma # P5872), in vzporedno s protitelesom proti MET (Invitrogen-2257). Slike smo prikazali in količinsko tako na 700 in 800 kanalov z uporabo LI-COR Odyssey Infrared Imaging System. Vzorce smo analizirali tudi s pomočjo dveh mestu electrochemiluminescent imunskima za skupno TGO in pMET. Podatke smo statistično analizirajo z dvema enostranskega t-test, kjer P
< 0,01 je zdelo pomembno}

Plasma Vzorčenje Razpored Smet HGF, sVEGFR2 in VEGF-A _165..

pri bolnikih, ki prejemajo prekinitvami odmerjanja, so plazme, zbrane predhodnega odmerka in 4 urah po odmerku na dan 1, 5, 43 in 47, in predhodno dozo samo ob dnevih, 15 in 29. Za bolnike, ki v dnevni doziranje kohorto, so bile plazemske vzorci odvzeti predhodno dozo in v 4 urah po odmerku na dan 1, 8, 15, in pre-doza samo ob dnevih, 29. in 43. tednu, 1 pre-odmerek vzorec je zdelo izhodišče obeh generacij.

FISH.

Šestdeset jedra analiziralo FISH uporabljajo BAC bakterij sondo umetni kromosom, ki vsebuje celoten Met
gen (označeno z rdečo Cy3) in Centromera 7-specifične sonda, CEP7 (označeni z SpectrumGreen), z molekularno profiliranje inštituta, zdaj CarisDx (Phoenix, AZ). Celice so bile analizirane iz najmanj dveh različnih regijah metastaznih tumorskih osebka. Met
pomnoževanje je opredeljena takole: razmerje vsaj 2 za povprečno število kopijo MET
in CEP7 čez najmanj 60 celic ali vseh celic, ki vsebujejo več izvodov MET
gen v homogeno obarvanje regijah, ki jih Caris Dx (Phoenix, AZ).

Met Funkcionalna profiliranja. izvedenimi

Prometheus Laboratories (San Diego, CA) opravili funkcionalno profiliranje MET. Proteinske lizate smo pripravili po standardnem postopku operacijski Prometheus. Na kratko smo vsako tumor vzorec obdelamo z 10-kratnim volumnom "Protein kasneje" liznega pufra, ki mu sledi tkiva homogenizacijo. Supernatante smo po centrifugiranju homogenata tkiva pri 16.000 obratih na minuto za 15 minut pri 4 ° C zberemo. Koncentracije proteinske je bila določena z BCA testom. Proteinske lizate alikvote in shranili pri -70 ° C pred COPIA analizo. MET aktiviranje in izraz so profilirane uporabo COPIA, je multipleksne, ki temelji bližine, sodelovalno imunsko platformo (COPIA, Prometej Laboratories, San Diego, CA). vrednotenje imunohistologijo je bila izvedena z uporabo delov, narejenih iz razpoložljivih oktober-vgrajeni tkiva.

Farmakodinamične biomarkerjev testov.

Electrochemiluminescent dva mestu imunskih za HGF in Smet bil razvit z uporabo komercialno dostopnih reagentov, kot je opisano prej ( Athauda et al., 2006). Vsebnost kompleti za podobno analizo plazemskih sVEGFR2 in VEGF ravni so bili pridobljeni iz srednje merilo Discovery (Gaithersburg, MD). VEGF-A test sistem uporabljen prepozna VEGF-A izoform 165 in 121 s primerljivo afiniteto; da ne prepozna VEGF družinske člane PLGF ali VEGF-D. Priznavanje VEGF-B ali -C ni bila ugotovljena. Standardne krivulje narejeni z uporabo očiščenih rekombinantnih proteinov, so bili vključeni v vsako ploščo s 96 vdolbinami, in vsi testi so imeli splošno koeficient variacije < 10%. Vsi vzorci in standardi so bili analizirani v treh izvodih. Neobdelani podatki so bili obdelani in analizirani z uporabo Microsoft Excel (2008 for Mac) in GraphPad Prism (V5.0) programske pakete.

Statistična analiza

Za vsako shemi odmerjanja, je bila študija pogon za alternativna hipoteza, da Orr z foretinib bi bilo vsaj 25% proti ničelno hipotezo, da je manj kot 10% (H _{0: p o≤0.10 vs p a≥0.25). Da bi dosegli tipa stopnjo napak sem manj kot 0,10 in najmanj 80% moči, je bil načrtovan vpis 30 ocenjevanih bolnikov v vsaki kohorti. Velikost vzorca je temeljila na izračunu binarne distribucije natančnih verjetnosti za stopnjo napak pod null in alternativnih hipotez. Če bi bilo manj kot osem od določenih bolnikih Met
-amplified tumorji, do 10 dodatnih ovrednotiti bolniki lahko vpisal skupno 40 bolnikov.}

Varnost prebivalstva je vključevala vse bolnike, ki so prejemali ≥1 odmerek zdravila. Končna učinkovitost smo analizirali pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno in po osnovni tumor oceno, in v prvih 8 tednih zdravljenja, ali so prejeli ≥ 75% doz-protokola pooblastila, pred zaključkom prvih 8 tednov, ustavljeno foretinib zaradi zaradi toksičnosti, povezanih z drogami ali s progresivno boleznijo.

število (%) bolnikov z objektivnim odzivom in SD je bila povzeta tudi 95% intervali zaupanja. Čas do dogodka končne točke, vključno s 95% intervali zaupanja, so bili povzeti z uporabo metode Kaplan-Meier.

korelacijskih analiz vključeni korelacijo foretinib izpostavljenosti z ukrepi varnosti in učinkovitosti. Foretinib izpostavljenost je bila opredeljena kot koncentracija pred naslednjim odmerkom na dan 5 za prekinitvami kohorte in najnižjo koncentracijo na dan 15 za dnevno kohorte. Robustna logistično regresijo analize z uporabo MM-ocenjevanje in poznejše simulacije Monte Carlo so bili uporabljeni za oceno razmerja med foretinib izpostavljenostjo in odstotne spremembe v velikosti tumorja na najnižji točki. Ker v času vzorčenja PK točke predstavljajo različne ukrepe izpostavljenosti za vsakega od režimov odmerjanja, so bile analize učinkovitosti naredili ločeno za vsakega od režimov.

Za plazemske koncentracije Smet sVEGFR2, VEGFA in HGF, marker izhodišča in spremembe od izhodišča so bili analizirani na vsaki časovni točki z uporabo analize variance, in odnosu do plazemskih koncentracij foretinib in kliničnim izidom (vsota najdaljši premer [SLD] PFS in odziv kriterijih RECIST) so bile pregledane s pomočjo Spearman analize. Korelacija med plazmo PD, doziranje in plazemske koncentracije foretinib in PFS in kriterijih RECIST odgovorov, oziroma, smo testirali z uporabo proporcionalne nevarnosti in logistično regresijo.

Rezultati

Bolniki

Iz od marca 2007 do oktobra 2009 je bilo 74 bolnikov, vključenih od 15 sodelujočih ameriških centrov: 48 v prekinitvami odmerjanja kohorte in 26 v dnevnem dozirni kohorte (slika 1). Demografija in osnovne značilnosti bolnikov so navedeni v tabeli 1. Sixty-devet bolnikov (44 v prekinitvami kohorte, 25 v dnevnem kohorte) so bili Za oceno učinkovitosti. Upoštevajte, vpis v dnevnem kohorti ustavil, ko je postalo jasno, da ne bi bil izpolnjen primarni cilj opazovanja, in da je vpis 10 dodatnih bolnikov ne bi prinesla velikega števila pomnoženih bolnikov MET-
.

večina bolnikov je bilo moškega spola, bela non-Hispanic s slabo diferenciranimi tumorji (ena tretjina Lauren je razpršena histologijo). Devetdeset tri odstotke bolnikov je bilo predhodno zdravljenih; mediana število predhodnih proti raku terapije je 1, razpon (1-3), najpogosteje vključno fluoropirimidom (96%), platine (84%) ali docetaksela (46%). so imeli trije bolniki Met
pomnožitev gena in dodatnih 22% se je povečalo število kopij zaradi polysomy.

Učinkovitost

Kot je prikazano v tabeli 2, ni bolnik bodisi v kohorti doseže popoln ali delni odziv. Deset (23%) ovrednotiti bolnikov v prekinitvami kohorti in pet (20%) ovrednotiti bolnikov v dnevni kohorti je imel najboljši rezultat SD. Trajanje SD (slika S2A v S1 Datoteka) v razponu od 1,91 do 7,16 mesecev, v povprečju trajalo 3,2 mesecev. Slap zemljišče za odziv (slika 2) kaže skromno aktivnost opaziti z enim sredstvom foretinib v predhodno obdelanega napredovalega ali metastatskega GC.

Ni bilo odziv tumorja pri treh bolnikih s Met
gena ojačanje; en bolnik izkušen SD (2,1 meseca). Druga Met
-amplified bolnik ni bila ovrednotena odziv tumorja, ki so prekinili foretinib zaradi povečane alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat aminotransferaze (AST), preden je bila izvedena ocena tumor. Tretji Met
-amplified bolnik je napredovanje bolezni. Vsi trije bolniki so bili v prekinitvami kohorti. Ocenjena mediana PFS je bila 1,7 meseca (95% CI: 1,6-1,8 mesecev) splošne (1,6 mesecev v prekinitvami kohorte, 1,8 mesecev v dnevnem kohorti). Ocenjena Mediana OS je bila 7,4 mesecev, s prekinjenim odmerjanjem in 4,3 mesecev z dnevnega odmerjanja (sl. S2 v Datoteka S1).

Varnost

Tabela 3 izpiše neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, o katerih so poročali pri ≥ 10% predmetov na splošno. Presihajoče kohorta prikaže večjo incidenco hipertenzije, driska in ALT in AST v primerjavi z dnevnim kohorte. Večina neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, so bili blagi (< razred 3). Deset smrti pojavili med zdravljenjem ali v roku 30 dni od zadnjega foretinib odmerka; Osem bolnikov je umrlo zaradi napredovanja bolezni, en bolnik s predhodnim srčne bolezni, je umrl zaradi srčnega zastoja šteje povezana z foretinib, in ena smrt bolnika brez pravega vzroka, je štelo, morda povezane s foretinib. Ta bolnik je bilo doma in vzrok smrti ni bila ugotovljena.

PK in PD

študije ksenotransplantskih Mouse uporabljajo človeški GC-izpeljana Met
celična linija -amplified MKN-45 so pokazale od odmerka odvisno blokado rasti tumorja, ki sovpada s pomembnim, trpežne inhibicijo ravni tumor pMET (slika S1 v S1 datotek). Razmerje med foretinib PK (tj najnižje vzorcev) in velikost tumorja za vsako kohorto je prikazano na sliki S3 v S1 datotek. Seznanjene tumor biopsije vzorci so bili zbrani na začetku in na 5 do 8 dni po začetku zdravljenja z foretinib v zadnjih devetih bolnikih, vključenih v dnevno kohorti. Pet bolnikov je v paru tkivo biopsija vzorcev ustrezne za analizo aktivacijo MET (pMET /skupno MET) in MET inhibicijo pathway. Od teh petih, sta imela visoke stopnje pMET na izhodišču, ki so bistveno nižje po zdravljenju foretinib (> 5-kratno zmanjšanje pMET /skupno razmerje MET). Kljub temu je bilo v obeh bolniki napredujoče bolezni na svojem prvem pregledu na zdravljenju.

Za nadaljnjo oceno foretinib dejavnost, plazemske koncentracije Smet HGF, sVEGFR2 in VEGF-A je bilo merjeno na začetku in med zdravljenjem. Mediana koncentracije Smet sVEGFR2 in VEGF-A v prekinitvami kohorti (slika 3 in tabela S1 v S1 datotek) bistveno spremenila v primerjavi s prvim intervala odmerjanja. Mediana Smet in raven VEGF-A povezana s povečanjem plazemske foretinib (sl. 2A, B in C), medtem ko je mediana sVEGFR2 (sl. 2d) manjši kot v tem intervalu. Mediana ravni Smet in VEGF-A v prekinitvami kohorti znižala v poznejših 9-dnevne počitnice z drogami (podatki niso prikazani), kar kaže na kratkoročni učinek foretinib. Mediana koncentracija HGF povečala tudi v dozirnih obdobjih in zmanjšala med prazniki zdravljenja, vendar je močno povečala samo v obdobju od začetka do danes 47 ( P
< 0,0009). V nasprotju s tem pa v obtoku ravni sVEGFR2 vztrajno in znatno zmanjšal v 47-dnevnem obdobju ( P
< 0,0001). plazemske koncentracije teh označevalcev ni bilo povezano z odzivom kriterijih RECIST; Vendar pa so bili med tumorja opazili skromne, vendar pomembne korelacije v 8. tednu (SLD) in raven Smet (Spearman R
= 0,5441, P
= 0,0049) in-A VEGF ravni (Spearman R
= 0,6216, P
= 0,0012), v tem zaporedju (slika 4).

Pogovor

GC je agresiven in pogosta bolezen, za katero novo terapije so nujno potrebne. Preverili smo učinkovitost ene učinkovine foretinib, nov ustni zaviralec MET, RON, Axl, TIE-2 in VEGF2R RTK, pri predhodno zdravljenih bolnikih za metastatsko GC. Kot prvo klinično oceno zaviranja MET v GC, so bili pomembni sklepi izhajajo iz te študije. Pokazali smo, da lahko ciljanje na pot MET je varna in dobro prenašajo pri bolnikih z napredovalo boleznijo. Najpogostejši neželeni učinki, povezani z foretinib (utrujenost, hipertenzija in prebavne težave), je bilo zlahka obvladljiv. Najpogostejši laboratorijske nepravilnosti, povezanih z foretinib (povišan ALT in AST) so bili asimptomatski. Hipertenzija, odmerek, ki omejuje AE za foretinib, ki je mislil, da so posledica njegovega delovanja proti VEGFR. Minimalna aktivnost proti tumorjem opazili pri samostojnem zdravljenju foretinib, kljub dokazom ciljne posla in dokazov tkiva ciljnega zaviranja.

Dve odmerni generacije pokazali podobna profila varnosti. Kadar ti razlikovali, je bila pogostnost neželenih učinkov na splošno nižja v dnevno, v primerjavi s prekinitvami kohorte. Čeprav oba kohorte kaže znake inhibicije pathway niti dokazala znatno protitumorsko aktivnost. OS številčno izboljšati presihajočega kohorte v primerjavi z dnevnim kohorte. Razlog za to je jasen, vendar populacije bolnikov razlikovala in število bolnikov v dnevnem kohorti je bil majhen.

Opažamo, da je manj kot 5% bolnikov v naši raziskavi razstavljena MET
ojačanje. To je nižje od ocen frekvenčnih 5% do 23% že poročali za GC tumorskih osebke [8] - [14]. V nasprotju s tem pa povečala Met
gen obrazec številka zaradi polysomy 7 (tj ≥3 Met
genske kopije čez 60 jeder celic s FISH) pojavila pri 27% naše študijske populacije. Naše ugotovitve so skladne z drugo nedavnem ocenjevanju Met
gena ojačanje v lokalizirano GC [29] in napovedujejo, da se nizek odstotek GK poganja Met
gena ojačanja.

minimalna učinkovitost opazili foretinib kljub PK in PD dokazov ciljne inhibicije poleg tega predlaga, signalizacijo MET morda ni kritična v večini primerov GC brez Met
ojačanja. Odmerjanja in serumskih foretinib v tej študiji so bili podobni tistim v fazi II sojenja foretinib za zdravljenje papilarnega karcinoma ledvičnih celic, kjer so poročali učinkovitost ene učinkovine foretinib [30] (in D. Bottaro, osebna komunikacija ), kar kaže, da je koncentracija v serumu, ki so potrebni za ustrezno zavira foretinib RTK cilji so bili doseženi. PD dokazi kažejo, da foretinib storil zavre fosforilacijo MET in dolvodno signalizacije pri bolnikih z visoko izhodiščno MET fosforilacije. Pomanjkanje odziva tumorja pri teh bolnikih in pri majhnem številu bolnikov z MET-
pomnoženih tumorji kažejo, da želodca tumorji so odvisni od onkogenih razen, ali poleg, MET signalnih poti.

Krepitev tega sklepa so v dozirnih obdobjih v prekinitvami odmerjanja skupine, v skladu s sporočeno "razred učinek" majhnih molekul VEGFR zaviralci [31], [32] opaziti hitro in pomembno povečanje koncentracije VEGF-A v plazmi. Te plazma VEGF spremembe kažejo sistemskega odziva na zdravila in pride maksimalno pri odmerkih, ki zagotavljajo optimalno pokritost ciljne kinaze [32], [33]. Dejstvo, da foretinib zavira TGO in VEGFR z enako jakostjo, in da smo opazili podobno spremembo PD v Smet, nadalje kaže, da so bili doseženi ustrezni MET zaviralni ravni foretinib. Nadalje, povečanje VEGF-A in Smet močno povezana z tumorja (Sl. 3), kar kaže, da so spremembe v teh PD označevalcev odražajo foretinib inhibicijo povezane s tumorjem. Pomemben negativni modulacija ravni sVEGFR2 plazmi je tudi v skladu s predhodnim kliničnem preskušanju z zaviralcem VEGFR ki dokazano protitumorsko aktivnost [33]. Tako pomembne spremembe v plazemski VEGF-A, Smet in sVEGFR2 opazili tukaj so skladne z učinkovitim ciljno kinaze sodelovanja in zaviranja. Ker mediana tumor SLD ni spremenila tekom študija, še vedno ni jasno, ali so bile dolgoročne spremembe označevalne opaženimi Smet VEGF-A in sVEGFR2 povezani, delno na tumorja. Občutno korelacija med teden 8 tumorja SLD in Smet ali raven VEGF-A, lahko kažejo tak odnos in boni nadaljnjo preiskavo je.

Možno je tudi, da je onkogeni MET signalizacijo v GC dinamična in da se zaviranje MET lahko premagamo z aktiviranjem drugih signalnih poti. Na primer, je bil njen aktivacijo kinaze dokazano, da premagajo MET inhibicijo tirozin kinaze v Met
-onkogena zasvojen GC predkliničnih modelih [34]. Nasprotno, lahko zaviranje EGFR je treba premagati MET pot aktivacije s Met
ojačanje [35], kar pomeni, da lahko te poti redundantly aktiviranje AKT in spodbuja celično preživetje. HER2 je prekomerno ali dopolnjena v 20% želodčnih tumorjev in predvidevanja učinkovitosti trastuzumab [6], kar kaže, da to lahko zagotovi pot do preživetja tumorskih celic, ki s tem izognili zaviranje MET v velikem deležu bolnikov z GC. Za oceno možnih mehanizmov odpornosti, Cepero et al. izpostavljene tumorske celice človeške, da so "MET-zasvojen" naraščajočih koncentracij dveh različnih zaviralcev MET, [36]. Celice, ki razvile odpornost na teh zdravil, pridobljenih Met
ojačitev in kasnejše čezmernim divjega tipa KRAS
, ki kažejo, da so te spremembe lahko predstavljajo splošni mehanizem odpornosti [36]. Foretinib lahko bolj učinkovito, če ga dajemo v zgodnejši fazi bolezni, zavira invazijo in metastaze znano predklinične učinke foretinib.

Na kratko, to je prva študija za oceno TGO, RON, Axl, tie-2 in zaviranje VEGFR2 v GC. Single-zastopnik foretinib pokazala minimalno aktivnost proti tumorjem v tem neizbranih, predhodno obdelane, napredovalega ali metastatskega GC prebivalstva. Tudi pri bolnikih, ki so bili MET-
ojačeno ali pokazala povišan pMET in dokaze zaviranja na vzorcih zdravljenja z biopsijo, single-agent foretinib ni bila povezana s pomembnim regresijo tumorjev. Prihodnje kliničnih študij ciljanje MET v želodčnih tumorjev je treba upoštevati bogati populacije bolnikov, za tiste z Met
ojačanje in dokaz pot aktivacije. Slika S1. Slika S3.

• Plos ONE: ciljanje CDH17 Zavira napredovanje tumorjev želodčnega raka, ki ga Downregulating NT /beta-Catenin Signaling
• Plos ONE: Casticin okrepi TRAIL-inducirane apoptoze želodca raka celic skozi Endoplazemski Retikulum Stress