PLOS ONE: Validación del nomograma Memorial Sloan-Kettering Cancer Center para predecir la enfermedad-específica La supervivencia después de la resección R0 en un pronóstico del cáncer del estómago chino Population

Extracto

Antecedentes

de la enfermedad-específica la supervivencia (DSS) para cada paciente con cáncer gástrico después de la resección R0 sigue siendo una preocupación clínica. Dado que las características clínico-patológicas de cáncer gástrico varían ampliamente entre China y los países occidentales, este estudio es evaluar un nomograma del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) para predecir la probabilidad de DSS en pacientes con cáncer gástrico de una cohorte de China.

Métodos

de 1998 a 2007, los datos clínicos de 979 pacientes con cáncer gástrico que se sometieron a una resección R0 se recogieron retrospectivamente de la Universidad de Pekín hospital Cancer & Instituto y se utiliza para la validación externa. El rendimiento del nomograma MSKCC en nuestra población se evaluó mediante el índice de concordancia (índice C) y la curva de calibración.

Resultados

El C-índice para el nomograma predictivo MSKCC fue de 0,74 en el chino cohorte, en comparación con 0,69 para el Comité Conjunto sobre el cáncer del sistema (AJCC) puesta en escena ( P Hotel < 0,0001). Esto sugiere que el valor discriminante de nomograma MSKCC es superior al sistema de estadificación AJCC para la predicción pronóstica en la población china. curvas de calibración mostraron que la supervivencia real de pacientes chinos correspondía estrechamente a las probabilidades de supervivencia-predijo nonogram MSKCC. Por otra parte, MSKCC predicciones nomograma demostraron la heterogeneidad de la supervivencia en el estadio IIA /IIB /IIIA enfermedad /IIIB de los pacientes chinos.

Conclusión
nomograma MSKCC

En este estudio, hemos validado externamente para predecir el probabilidad de DSS 5 y 9 años después de la resección R0 para el cáncer gástrico en una población china. El nomograma MSKCC realiza bien con una buena discriminación y calibración. El nomograma MSKCC mejoró predicciones individuales de supervivencia, y puede ayudar a los médicos y pacientes chinos en la programación individual de seguimiento y toma de decisiones en relación con diversas opciones de tratamiento

Visto:. Chen D, Jiang B, J Xing, Liu M, Cui M, Liu Y, et al. (2013) Validación del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomograma para predecir la enfermedad-específica La supervivencia después de la resección R0 en un cáncer gástrico población china. PLoS ONE 8 (10): e76041. doi: 10.1371 /journal.pone.0076041

Editor: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Corea, República de

Recibido: 16 Junio, 2013; Aceptado: 23 Agosto 2013; Publicado: 17 de octubre 2013

Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este estudio recibió el apoyo de los fondos de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81272766, Nº 31171270, 81071658 y N º), Desarrollo de capital Medical and Research Foundation (Nº 2009-2093), las características clínicas y de investigación Aplicación de capital ( Beijing Municipal de Ciencia & Tecnología de la Comisión Nº Z121107001012130), Fundación de Ciencias Naturales Pekín (Nº 7132054), nueva estrella del programa de Ciencia y Tecnología de Pekín (Beijing Ciencia Municipal & Tecnología de la Comisión Nº 2.011.060). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a pesar de que las tasas de cáncer gástrico han disminuido sustancialmente durante las últimas décadas, la enfermedad sigue siendo una de las enfermedades más frecuentes en todo el mundo. Más del 70% de los nuevos casos y muertes se producen en Asia Oriental, Europa del Este y América del Sur, incluyendo casi el 42% en China [1], [2]. La cirugía es el tratamiento curativo primario para el cáncer gástrico sin metástasis [3], [4]. Con la adición de la terapia preoperatoria y postoperatoria adyuvante, la tasa de supervivencia a 5 años del cáncer gástrico ha sido mejorada hasta un 30-35% [5], [6]. En la mayoría de los institutos, cáncer gástrico se tratan de acuerdo con el Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) grupos de almacenamiento intermedio, incluyendo los parámetros clínicos de profundidad patológica de la invasión (T), el número de ganglios linfáticos metastásicos (N) y metástasis a distancia (M ) [7]. Sin embargo, debido a que los pacientes dentro de la misma etapa pueden tener diferente pronóstico, es fundamental para identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída y un peor pronóstico. Por consiguiente, las terapias individualizadas se pueden administrar para aquellos pacientes

Una serie de estudios recientes sugieren que el uso del nomograma para predecir el pronóstico de tumores malignos decisión mejorado decisiones en la terapia del cáncer [8] -. [12]. El nomograma incorpora múltiples parámetros clínicos en los modelos de predicción del cáncer, lo que permite una predicción más individualizado de los resultados, y proporcionar una predicción más precisa de sistemas de clasificación o puntuación convencionales [8] - [12]. Los nomogramas para varios tipos de cáncer están disponibles (http://www.mskcc.org/cancer-care/prediction-tools). Para el cáncer gástrico, aunque hay varios nomogramas para predecir la supervivencia individual, el nomograma derivado del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) es el único disponible en línea [13] - [17]. En 2003, Kattan et al. desarrollado un nomograma para predecir la probabilidad de supervivencia específica de la enfermedad (DSS) después de la resección R0 sobre la base de 1039 pacientes que se sometieron a tratamiento en el MSKCC [13]. Este nomograma ha sido validado como una herramienta de predicción precisa de DSS en los Estados Unidos, la Holanda, y Alemania [18] - [20]

Sin embargo, varias características clínico-patológicas de cáncer gástrico en los países orientales difieren de las. en los países occidentales, que incluyen la diversidad racial, exposiciones ambientales, localización del tumor, el tratamiento quirúrgico, y los pacientes recibieron terapia adyuvante [21], [22]. Estas diferencias pueden causar la predicción inexacta de la evolución clínica de los pacientes orientales utilizando el mismo modelo nomograma. Por ejemplo, los pacientes procedentes de Corea parecen tener consistentemente mejor DSS, en comparación con los de los Estados Unidos al ser analizadas con el nomograma validado desde el MSKCC [21]. Además, MSKCC nomograma no era exacta en la predicción del resultado clínico de pacientes con cáncer gástrico en la población de Turquía [23]. Mientras tanto, si el nomograma MSKCC existente para la predicción DSS es adecuado para el análisis de los pacientes chinos con cáncer gástrico es en gran parte desconocida. Por lo tanto, se evaluó el rendimiento del nomograma mediante el uso de una población grande e independiente paciente de la Universidad de Pekín Hospital Cancer & Instituto.

En este estudio, hemos validados externamente el nomograma MSKCC predecir la probabilidad de DSS 5 y 9 años después de la resección R0 para el cáncer gástrico en una población china paciente. Nuestros resultados sugieren que el nomograma MSKCC realiza bien con buena discriminación y calibración en la predicción de la probabilidad de DSS pacientes chinos con cáncer gástrico. La predicción del pronóstico del paciente individual por parte del nomograma MSKCC sirve como una estrategia fiable a mejores aconsejar a los pacientes, el tratamiento adyuvante sastre, y programa de seguimiento para los pacientes chinos con cáncer gástrico.

Materiales y Métodos

ética Declaración

el estudio retrospectivo fue aprobado y supervisado por el comité ético de investigación de la Universidad de Pekín hospital Cancer & Instituto (Pekín, China). Consentimiento informado por escrito se obtuvieron de todos los pacientes antes de ser registrada en este estudio.

Los pacientes

del 1 de junio, 1998 y el 30 de marzo de 2007 por 1065 pacientes consecutivos con cáncer gástrico que se sometieron a una resección R0 en la Universidad de Pekín hospital Cancer & Instituto se revisaron retrospectivamente. Ni la quimioterapia neoadyuvante, ni la radioterapia se realizó antes de la cirugía para los pacientes durante ese período de tiempo. La extensión de la resección por cáncer gástrico era una gastrectomía total o subtotal con linfadenectomía D2 según la Sociedad Japonesa de Investigación para el cáncer gástrico (JRSGC). Una resección R0 se definió como la resección completa sin tumor residual microscópico. Los pacientes fueron excluidos del estudio si la patología final reveló un margen quirúrgico positivo o enfermedad metastásica

Las variables clinicopatológicas

Se recogieron los datos de los pacientes incluidos los siguientes: variables pronósticas. Sexo, la edad de diagnóstico, primaria ubicación (antro o del píloro, tercio medio, unión gastroesofágica, y el tercio proximal), Lauren histotype (difusa, intestinales, mixto), el tamaño del tumor, el número de ganglios positivos resecado, número de ganglios linfáticos negativos resecados, y la profundidad del tumor invasión (mucosa, submucosa, muscular propia, la subserosa, sospecha invasión serosa, la invasión serosa definido, y la participación de los órganos adyacentes). De los 1065 pacientes de nuestra base de datos, 979 pacientes con registros completos se incluyeron en el presente estudio, los pacientes y los demás fueron excluidos debido a la falta de información, la muerte por causas no relacionadas con el cáncer gástrico, o pérdida durante el seguimiento.

seguimiento

Los pacientes con estadio II o III de cáncer gástrico habitualmente recibido quimioterapia adyuvante postoperatoria con un protocolo relativamente coherente sobre la base de fluorouracilo y platino en nuestro hospital & instituto. El seguimiento de los programas regulares se inició después de pacientes que están siendo dados de alta del hospital. Los pacientes fueron seguidos cada 3-6 meses durante los 2 primeros años, cada 6 meses hasta el quinto año postoperatorio, a continuación, una vez al año a partir de entonces. Seguimiento de la evaluación consistió en la exploración física, estudios radiológicos, el examen endoscópico, y exámenes de laboratorio.

El análisis estadístico

DSS se definió como el tiempo desde la cirugía primaria de muerte por cáncer gástrico o el último seguimiento -up, y se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier. El análisis univariante y multivariante se realizó mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. El 5 y 9 años predijo probabilidad de DSS se calculó para cada paciente mediante la aplicación nomograma MSKCC (http://nomograms.mskcc.org/Gastric/ROResection.aspx).

El nomograma MSKCC fue validado con el índice de concordancia (índice C) y una curva de calibración utilizando el conjunto de datos de la Universidad de Pekín hospital Cancer & Instituto. C-índice es una probabilidad de concordancia entre la supervivencia estimada y la real, similar a la del área bajo la curva de eficacia diagnóstica para datos censurados. C-índice puede variar de 0,5 a 1,0, lo que indica un predicciones aleatorias y concordancia perfecta, respectivamente. Se utilizó una prueba Z para evaluar la diferencia entre los índices de concordancia nomograma y del sistema de pruebas. Se aplicó un gráfico de calibración para evaluar la precisión de la predicción del nomograma por el trazado de la supervivencia actual contra las probabilidades de supervivencia nomograma-predicho. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R con la versión del paquete rms 3,6-3 (http://CRAN.R-project.org/package=rms). Un valor de p
dos caras de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

características clínico-patológicas

se resumen las características clínico-patológicas de los pacientes chinos en la tabla 1. La edad media al diagnóstico fue de 61 años (rango 20 a 87). El porcentaje de hombres (74,0%) fue mayor que la de la hembra (26.0%) en la cohorte de estudio. La última fecha de seguimiento es del 17 de julio de 2012. El período medio de seguimiento fue de 48 meses (rango, 0, a 137 meses). Seiscientos y dos pacientes murieron de cáncer gástrico durante este período de tiempo. Como se muestra en la Figura 1, el DSS por la séptima etapa agrupación AJCC TNM sugirió un número suficiente de pacientes en riesgo tanto a los 5 y 9 años para evaluar el nomograma MSKCC.

análisis univariados y multivariados para identificar las variables asociadas con DSS

en nuestra cohorte, el análisis univariado reveló que la edad al momento del diagnóstico, localización del tumor primario, Lauren histotype, el tamaño del tumor, el número de ganglios positivos recuperada, número de ganglios negativos recuperada, y la profundidad de la invasión tumoral se asociaron significativamente con el DSS , mientras que el sexo no era (Tabla 2). El análisis multivariado demostró que la edad de 61-68, tumor en la unión GE, tamaño grande del tumor, alto número de ganglios positivos recuperados, bajo número de ganglios negativos recuperados, y la invasión tumoral profunda se asociaron significativamente con un mal DSS. Sin embargo, ninguna correlación significativa con DSS se encontró en el sexo o histotype Lauren (Tabla 2).

Evaluación del nomograma MSKCC

El rendimiento del nomograma MSKCC en nuestra cohorte se evaluó por dos métodos . En primer lugar, el índice C se evaluó para cuantificar la discriminación entre los pacientes individuales en el nomograma MSKCC. El índice C de este modelo fue de 0,74. En segundo lugar, las curvas de calibración compararon las probabilidades nomograma-predicho de DSS con la tasa observada de DSS a los 5 y 9 años (Figura 2). El rendimiento del nomograma ideales se representó por la línea de puntos, en la que el resultado predicho sería perfectamente solaparse con el resultado real. La línea continua representa el rendimiento del nomograma MSKCC en la predicción de DSS probabilidad de pacientes chinos con cáncer gástrico después de la resección R0. Las curvas de calibración mostraron que la supervivencia real correspondía estrechamente a las probabilidades de supervivencia-predijo nonogram MSKCC. Aunque el nomograma MSKCC ligeramente insuficiente o sobreestimado la probabilidad de DSS en los pacientes que tenían una baja o alta probabilidad de que el DSS real, respectivamente, que estaba dentro de un margen del 10% de la predicción nomograma (figura 2).

a continuación, se comparó la capacidad predictiva del nomograma MSKCC con el de la séptima etapa AJCC agrupación de riesgos. Se encontró que el nomograma MSKCC ser cuantitativamente más discriminativo de la séptima clasificación TNM de la AJCC (C-índice de 0,74 frente a 0,69; P Hotel < 0,0001). Para ilustrar las diferencias entre los dos métodos de predicción, la figura 3 muestra un histograma de las probabilidades de supervivencia nomograma-predicho para cada etapa AJCC, lo que sugiere la heterogeneidad dentro de varias de las etapas AJCC, particularmente los estadios IIA, IIB, IIIA, IIIB y. Cuando se comparan los histogramas de las probabilidades nomograma predicho, todas las etapas de la AJCC se superpone con las etapas de la AJCC vecinos. Esto sugiere que los pacientes en estadios IIA, IIB, IIIA, IIIB y tienen una supervivencia mucho más variables de lo esperado según la AJCC etapa solo.

A fin de evaluar el nomograma MSKCC en nuestra cohorte, los pacientes se agruparon en cuartiles según la supervivencia nomograma-predicho (1er cuartil, < 25%; segundo cuartil, 25-50%; 3er cuartil, 50-75%; cuarto cuartil, > 75%). La figura 4 muestra las curvas de supervivencia observadas para los cuatro grupos de riesgo. Los cuartiles de supervivencia nomograma-predicho se asociaron significativamente con diferentes probabilidades de supervivencia observados ( P Hotel < 0,0001, P Hotel < 0,0001, durante 5 años, y 9 años, respectivamente, Figura 4 ).

Discusión

el cáncer gástrico es la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. En China, se estima que 380.000 casos nuevos cada año de la cuenta de más del 40% de la incidencia de cáncer gástrico anual mundial [1], [2], [24]. Para los pacientes que fueron sometidos a resección R0, etapa AJCC es el sistema utilizado comúnmente para predecir el pronóstico [7]. Sin embargo, otros factores como el sexo, la edad de diagnóstico, localización del tumor primario, histotype Lauren, y el tamaño del tumor, que pueden tener impactos sobre DSS, no se tuvieron en cuenta en la etapa de agrupación AJCC. Un nomograma, que combina todos los factores pronósticos probados y riesgos cuantificados, fue desarrollado por Kattan et al, y ha sido validado para ser más preciso para predecir la tasa de DSS de cáncer gástrico en los Estados Unidos, la Holanda, y Alemania [13], [ ,,,0],18] - [20], mientras que este nomograma no ha sido evaluada en pacientes chinos. Por lo tanto, se determinó el valor predictivo del nomograma MSKCC para los pacientes chinos con cáncer gástrico. Nuestro análisis mostró que el valor predictivo del nomograma MSKCC permaneció precisa en una población china de los pacientes con cáncer gástrico
.

En el estudio actual, la validación del nomograma MSKCC se llevó a cabo mediante el uso de C-índice y curvas de calibración . Los resultados mostraron que el nomograma MSKCC predice la probabilidad de DSS en pacientes con cáncer gástrico con un C-índice de 0,74, que es más preciso que el séptimo sistema de estadificación AJCC (C-índice, 0,69). Los resultados sugieren que la discriminación de los pacientes por nomograma es superior a la de la etapa de agrupación AJCC ( P
< 0,0001). Además, las curvas de calibración del nomograma MSKCC para la cohorte china parecían ser precisa, tanto para la predicción de 5 y 9 años.

Los pacientes chinos y MSKCC fueron comparables en la distribución de todas las variables clínico-patológicas. Hay varias diferencias en las características clinicopatológicas entre chino y MSKCC cohorte (Tabla S1). En primer lugar, una mayoría significativa de los pacientes en la cohorte de China eran de sexo masculino, en comparación con las mujeres en la cohorte MSKCC. En segundo lugar, la localización del tumor primario se ve comúnmente en antro pilórico o en la cohorte chino, en comparación con la unión gastroesofágica (UGE), que indica la supervivencia pobre, en la cohorte de MSKCC. En tercer lugar, la histotype Lauren es diferente, con alto porcentaje de tipo difuso en la cohorte chino, en comparación con el tipo delgado en la cohorte de MSKCC. Además, aunque la cohorte china y la cohorte MSKCC utilizan la 7ª y 5ª clasificación AJCC TNM, respectivamente, los pacientes chinos tienen la tendencia a ser diagnosticados con cáncer gástrico avanzado con mayor etapa T (profundidad de la invasión tumoral), y la linfa más positiva los nodos de recuperación para R0 resección, en comparación con la cohorte MSKCC en el estudio de Kattan [13]. Por otra parte, al comparar el tratamiento, los pacientes chinos con estadio II o III del tumor recibieron quimioterapia adyuvante postoperatoria de rutina, los pacientes de la cohorte MSKCC se sometieron a ningún tratamiento adyuvante [13], [19]. A pesar de estas discrepancias entre las dos cohortes, el nomograma MSKCC fue validado como un predictor de supervivencia más preciso que un sistema de estadificación AJCC para los pacientes chinos en nuestro instituto.

La precisión mejorada de la predicción nomograma es debido al hecho de que se incorpora muchas variables relacionadas con DSS que no son considerados en la clasificación AJCC. En el estudio de Kattan et al, el sexo, la edad de diagnóstico, localización del tumor primario, histotype Lauren, y el tamaño del tumor se incluyeron como factores pronósticos para el desarrollo de MSKCC nomograma [13]. Por otra parte, para algunos pacientes, los cambios en las predicciones de pronóstico sugieren buena utilidad clínica. En cuanto a la clasificación TNM de la AJCC, los pacientes dentro de la misma etapa serían asignados para el mismo pronóstico. Sin embargo, las predicciones nomograma separan los pacientes dentro de la misma etapa en diferente pronóstico de supervivencia, y se les permite una mejor discriminación entre los pacientes. predicciones precisas de supervivencia por nomograma pueden ayudar en la orientación individual del paciente y en la programación de seguimiento. También puede jugar un papel en la identificación de pacientes con alto riesgo de mala evolución clínica de los estadios de la AJCC conocidos, así como en la selección de pacientes que pueden beneficiarse de ciertos tratamientos adyuvantes.

Sin embargo, existen limitaciones de este estudio. El nomograma MSKCC fue validada externamente usando un conjunto de datos retrospectivos establecidos a partir de un solo instituto chino. Para el uso generalizado del nomograma MSKCC para los pacientes chinos, se requiere validación por otras cohortes chinos. Además, la aplicación del nomograma depende de varias variables patológicas que sólo disponibles después de la cirugía, es decir, Lauren histotype, la profundidad de la invasión tumoral y el número de nodos positivos o recuperado. Por lo tanto, es difícil hacer una evaluación precisa de estos factores antes de la operación. Por lo tanto, el nomograma tiene un impacto limitado en lo que respecta a los tratamientos alternativos antes de la cirugía, incluyendo el uso de la quimioterapia neoadyuvante.

En conclusión, sobre la base de una única base de datos de cohortes chino, hemos validado externamente el nomograma para predecir el MSKCC probabilidad de DSS 5 y 9 años después de la resección R0 para el cáncer gástrico. El nomograma MSKCC obtenido buenos resultados con una buena discriminación y calibración, lo que hace que sea una herramienta sencilla y fácil de configurar una estimación individualizada de supervivencia para los pacientes chinos con cáncer gástrico. El modelo MSKCC podría ser útil para los clínicos en términos de mejores aconsejar a los pacientes, adaptando el tratamiento adyuvante, así como la programación de seguimiento.

Apoyo a la Información sobre Table S1.
Comparación de las características clínico-patológicas de los pacientes en la cohorte china y MSKCC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0076041.s001 gratis (DOC)

Reconocimientos

Agradecemos el Dr. Di Jiabao para la lectura crítica del manuscrito.

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