PLOS ONE: Validation de la Nomogramme Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à prédire la maladie spécifique de survie après résection R0 dans une prévision chinoise cancer gastrique Population

Résumé

Contexte

de la maladie spécifique survie (DSS) pour chaque patient avec un cancer gastrique après résection R0 reste une préoccupation clinique. Étant donné que les caractéristiques clinico-pathologiques du cancer gastrique varient considérablement entre la Chine et les pays occidentaux, cette étude est d'évaluer un abaque de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) pour prédire la probabilité de DSS chez les patients atteints de cancer gastrique à partir d'une cohorte chinoise.

Méthodes

de 1998 à 2007, les données cliniques de 979 patients atteints de cancer gastrique qui a subi une résection R0 ont été recueillies rétrospectivement à partir de l'Université de Pékin Hôpital &cancer; Institut et utilisé pour la validation externe. La performance de l'abaque de MSKCC dans notre population a été évaluée en utilisant l'indice de concordance (C-index) et courbe d'étalonnage.

Résultats

Le C-index pour le nomogramme prédictif MSKCC était de 0,74 dans le chinois cohorte, contre 0.69 pour American Joint Committee on Cancer système (AJCC) de mise en scène ( P
< 0,0001). Ceci suggère que la valeur discriminante de MSKCC nomogramme est supérieure à AJCC système de mise en scène pour la prédiction pronostique dans la population chinoise. parcelles d'étalonnage ont montré que la survie réelle des patients chinois correspond étroitement aux probabilités de survie MSKCC Nonogram-prédits. En outre, les prévisions de MSKCC nomogramme ont démontré l'hétérogénéité de la survie dans la phase II /IIB /IIIA maladie /IIIB des patients chinois.

Dans cette étude, nous avons validé extérieurement abaque de MSKCC
Conclusion pour prédire la probabilité de 5 et 9 ans DSS après résection R0 pour le cancer gastrique dans une population chinoise. Le nomogramme de MSKCC bien performé avec une bonne discrimination et d'étalonnage. L'abaque de MSKCC améliorée prédictions individualisées de survie, et peut aider les cliniciens chinois et les patients individuels calendrier de suivi et de prise de décision à l'égard de diverses options de traitement

Citation:. Chen D, Jiang B, Xing J, Liu M, Cui M, Liu Y, et al. (2013) Validation du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomogramme pour prédire des maladies spécifiques de survie après résection R0 dans une population chinoise cancer gastrique. PLoS ONE 8 (10): e76041. doi: 10.1371 /journal.pone.0076041

Editeur: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Corée, République de

Reçu le 16 Juin 2013; Accepté le 23 Août 2013; Publié le 17 Octobre, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Chen et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Cette étude a été soutenue par les subventions de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n ° 81272766, n ° 31171270, et n ° 81071658), Medical Development Capital and Research Foundation (n ° 2009-2093), caractéristiques cliniques et de la recherche application de la capitale ( la municipalité de beijing science & Technology Commission No. Z121107001012130), Fondation de beijing Natural science (n ° 7132054), New Star du programme science et technologie de Pékin (beijing municipal science & Commission de la technologie n ° 2011060). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

Bien que les taux de cancer gastrique ont considérablement diminué au cours des dernières décennies, la maladie reste l'une des tumeurs malignes les plus fréquentes dans le monde entier. Plus de 70% des nouveaux cas et des décès se produire en Asie de l'Est, Europe de l'Est, et en Amérique du Sud, dont près de 42% en Chine [1], [2]. La chirurgie reste le traitement curatif primaire du cancer gastrique sans métastases [3], [4]. Avec l'ajout de la thérapie adjuvante pré- et postopératoire, le taux de survie à 5 ans du cancer gastrique a été amélioré jusqu'à 30-35% [5], [6]. Dans la plupart des instituts, le cancer gastrique sont traités basée sur le Comité américain mixte sur le cancer (AJCC) groupes de stockage intermédiaire, y compris les paramètres cliniques de profondeur pathologique de l'invasion (T), le nombre de ganglions métastatiques (N), et des métastases à distance (M ) [7]. Cependant, parce que les patients dans le même stade peuvent avoir un pronostic différent, il est essentiel d'identifier les patients présentant un risque élevé de rechute et de mauvais résultats. Par conséquent, les thérapies individualisées peuvent être administrés pour les patients

Un certain nombre d'études récentes suggèrent que l'utilisation de l'abaque pour prédire le pronostic des tumeurs malignes meilleure prise de décision dans le traitement du cancer [8] - [12].. Le nomogramme intègre les paramètres cliniques multiples dans les modèles de prédiction du cancer, ce qui permet une prédiction plus individualisée des résultats, et de fournir une prédiction plus précise que les systèmes de mise en scène ou notation classiques [8] - [12]. Les abaques pour plusieurs types de cancer sont disponibles (http://www.mskcc.org/cancer-care/prediction-tools). Pour le cancer gastrique, bien qu'il existe plusieurs abaques pour prédire la survie individuelle, le nomogramme dérivé du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) est le seul disponible en ligne [13] - [17]. En 2003, Kattan et al. développé un abaque pour prédire la probabilité de survie spécifique de la maladie (DSS) après résection R0 sur la base de 1039 patients qui ont subi un traitement à MSKCC [13]. Cette abaque a été validé comme un outil de prédiction précise pour DSS aux États-Unis, les Pays-Bas, et en Allemagne [18] - [20]

Toutefois, plusieurs caractéristiques clinicopathologiques de cancer gastrique dans les pays de l'Est diffèrent de ceux. dans les pays occidentaux, qui comprennent la diversité raciale, expositions environnementales, la localisation de la tumeur, le traitement chirurgical et les patients de traitement adjuvant reçu [21], [22]. Ces différences peuvent causer la prédiction inexacte des résultats cliniques des patients de l'Est en utilisant le même modèle de nomogramme. Par exemple, les patients de la Corée semblent avoir toujours mieux DSS, par rapport à ceux des États-Unis lors de l'analyse avec l'abaque validé de MSKCC [21]. En outre, MSKCC nomogramme n'a pas été précis pour prédire les résultats cliniques des patients atteints de cancer gastrique dans la population turque [23]. Entre-temps, si le MSKCC nomogramme existant pour la prédiction DSS est adapté pour analyser les patients chinois atteints de cancer gastrique est largement inconnue. Par conséquent, nous avons évalué la performance de l'abaque en utilisant une grande et indépendante population de patients de l'Université de Pékin Hôpital &Cancer; Institut.

Dans cette étude, nous avons validé extérieurement le nomogramme de MSKCC prédire la probabilité de 5 et 9 ans DSS après résection R0 pour le cancer gastrique dans une population de patients chinois. Nos résultats suggèrent que l'abaque de MSKCC bien performé avec une bonne discrimination et d'étalonnage pour prédire la probabilité DSS des patients chinois atteints de cancer gastrique. La prédiction du pronostic patient par l'abaque de MSKCC sert une stratégie fiable pour mieux conseiller les patients, le traitement adjuvant de mesure, et le calendrier de suivi pour les patients chinois atteints de cancer gastrique.

Matériaux et méthodes

éthique Déclaration

l'étude rétrospective a été approuvé et supervisé par le comité d'éthique de la recherche de l'Université de Pékin Hôpital &Cancer; Institut (Beijing, Chine). Consentements informées écrites ont été obtenus à partir de tous les patients avant d'être enregistré dans cette étude.

Patients

Entre le 1er Juin 1998 et le 30 Mars 2007, 1065 patients consécutifs atteints de cancer gastrique qui a subi une résection R0 à l'Université de Pékin Hôpital &Cancer; Institut ont été revus rétrospectivement. Ni la chimiothérapie néo-adjuvante ni radiothérapie a été réalisée avant l'intervention chirurgicale pour les patients au cours de cette période de temps. L'étendue de la résection du cancer gastrique était gastrectomie totale ou subtotale avec D2 lymphadénectomie selon la Société de recherche japonais pour le cancer gastrique (JRSGC). Une résection R0 a été définie comme une résection complète sans tumeur résiduelle microscopique. Les patients ont été exclus de l'étude, si la pathologie finale a révélé une marge positive de chirurgie ou d'une maladie métastatique

Variables clinicopathologiques

Les données des patients ont été recueillies, y compris les variables pronostiques suivants:. Le sexe, l'âge du diagnostic primaire emplacement (antrum ou pylore, au milieu d'un tiers, gastroesophageal jonction, et proximale un tiers), Lauren histotype (diffuse, intestinale, mixte), la taille de la tumeur, le nombre de ganglions lymphatiques positifs réséqué, nombre de ganglions lymphatiques négatifs réséquées, et la profondeur de la tumeur invasion (muqueuse, la sous-muqueuse, propria musculeuse, séreuse, invasion suspectée séreuse, invasion séreuse définitive, et l'implication d'organes adjacents). Parmi les 1065 patients de notre base de données, 979 patients avec des dossiers complets ont été inclus dans la présente étude, et les patients de repos ont été exclus en raison du manque d'information, la mort de la cause sans rapport avec le cancer gastrique, ou la perte de suivi.

suivi

​​Les patients atteints de stade II ou III cancer gastrique régulièrement reçu une chimiothérapie adjuvante post-opératoire avec un protocole relativement constant basé sur fluorouracile et le platine dans notre hôpital & institut. Le programme de suivi régulier a commencé après que les patients étant sortis de l'hôpital. Les patients ont été suivis tous les 3-6 mois pendant les 2 premières années, tous les 6 mois jusqu'à la cinquième année postopératoire, puis une fois par an par la suite. l'évaluation de suivi consistait en un examen physique, des études radiologiques, l'examen endoscopique, et des examens de laboratoire.

L'analyse statistique

DSS a été défini comme le temps de la chirurgie primaire à la mort d'un cancer gastrique ou dernier suivi -up, et a été estimée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. L'analyse univariée et multivariée a été réalisée en utilisant le modèle des risques proportionnels de régression de Cox. Le 5 et 9 ans prédit la probabilité de DSS a été calculé pour chaque patient en utilisant l'application abaque de MSKCC (http://nomograms.mskcc.org/Gastric/ROResection.aspx).

Le nomogramme de MSKCC a été validé avec l'indice de concordance (C-index) et une courbe d'étalonnage en utilisant l'ensemble de données de l'Université de Pékin Hospital &Cancer; Institut. C-index est une probabilité de concordance entre la survie prédites et observées, semblable à l'aire sous la courbe ROC pour les données censurées. C-index peut aller de 0,5 à 1,0, indiquant une prédictions aléatoires et concordance parfaite, respectivement. Un test de Z a été utilisé pour évaluer la différence entre nomogram et le système de mise en scène des indices de concordance. Une courbe d'étalonnage a été appliquée pour évaluer la précision de la prédiction de l'abaque en traçant la survie réelle contre les probabilités de survie nomogram prédite. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le logiciel de R avec le package efficace Version 3.6-3 (http://CRAN.R-project.org/package=rms). A deux côtés P
valeur inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
de

Résultats caractéristiques clinicopathologiques

Les caractéristiques clinico-pathologiques des patients chinois ont été résumés dans le tableau 1. L'âge médian au diagnostic était de 61 ans (intervalle de 20 à 87). Le pourcentage de sexe masculin (74,0%) était supérieure à celle des femmes (26,0%) dans la cohorte de l'étude. La dernière date de suivi est Juillet 17, 2012. La période de suivi médian était de 48 mois (extrêmes, 0 à 137 mois). Six cent et deux patients sont décédés d'un cancer gastrique pendant cette période de temps. Comme le montre la figure 1, DSS par le septième groupe de stade TNM de l'AJCC a suggéré un nombre suffisant de patients à risque aux deux 5 et 9 ans pour évaluer l'abaque de MSKCC.

univariée et multivariée analyses pour identifier les variables DSS associées

Dans notre cohorte, analyse univariée a révélé que l'âge au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur primaire, Lauren histotype, taille de la tumeur, le nombre de ganglions positifs récupéré, nombre de ganglions négatifs récupéré, et la profondeur de l'invasion tumorale était significativement associée à DSS , alors que le sexe n'a pas été (tableau 2). L'analyse multivariée a montré que l'âge de 61-68, une tumeur au GE jonction, la grande taille de la tumeur, le nombre élevé de ganglions positifs récupérés, faible nombre de ganglions négatifs récupérés, et l'invasion profonde de la tumeur étaient significativement associés à une mauvaise DSS. Cependant, aucune corrélation significative avec le DSS a été trouvé dans le sexe ou Lauren histotype (tableau 2).

Évaluation du nomogramme de MSKCC

La performance de l'abaque de MSKCC dans notre cohorte a été évaluée par deux méthodes . Tout d'abord, le C-indice a été évalué pour quantifier la discrimination entre les patients individuels dans le nomogramme de MSKCC. Le C-indice de ce modèle était de 0,74. Deuxièmement, les parcelles d'étalonnage ont comparé les probabilités de nomogram prédite de DSS avec le taux observé de DSS à 5 et 9 ans (figure 2). La performance de l'abaque idéal a été tracé par la ligne pointillée, dans lequel le résultat prévu serait parfaitement chevauchement avec le résultat réel. La ligne pleine représente la performance de l'abaque de MSKCC dans la prédiction DSS probabilité de patients chinois atteints de cancer gastrique après résection R0. Les parcelles d'étalonnage ont montré que la survie réelle correspondait étroitement aux probabilités de survie MSKCC Nonogram-prédits. Bien que l'abaque de MSKCC légèrement sous ou surestimé la probabilité de DSS chez les patients qui avaient une probabilité de la DSS réelle faible ou élevé, respectivement, il était dans une marge de la prédiction de nomogramme 10% (figure 2).

Ensuite, nous avons comparé la capacité prédictive de MSKCC nomogramme avec celle de la septième AJCC groupement des risques de scène. Le nomogramme de MSKCC a été jugée quantitativement plus discriminante que la septième classification TNM de l'AJCC (C-index 0,74 par rapport à 0,69; P
< 0,0001). Pour illustrer les différences entre les deux méthodes de prédiction, la figure 3 montre un histogramme des probabilités de survie nomogram prédite pour chaque étape AJCC, ce qui suggère l'hétérogénéité au sein de plusieurs des stades AJCC, stades particulièrement IIA, IIB, IIIA et IIIB. Lorsque les histogrammes des nomogram prédit les probabilités sont comparés, chaque étape AJCC chevauche les stades AJCC voisins. Ceci suggère que les patients de stades IIA, IIB, IIIA et IIIB ont la survie beaucoup plus variables que prévu selon le stade AJCC seul.

Pour mieux évaluer l'abaque de MSKCC dans notre cohorte, les patients ont été regroupés en quartiles selon la survie de l'abaque prédite (1er quartile, < 25%, deuxième quartile, 25 à 50%, troisième quartile, 50 à 75%, 4ème quartile, > 75%). La figure 4 montre les courbes de survie observés pour les quatre groupes de risque. Les quartiles de la survie de l'abaque prédit étaient significativement associés à différentes probabilités de survie observés ( P
< 0,0001, P
< 0,0001, pendant 5 ans, et 9 ans respectivement, Figure 4 ).

Discussion

le cancer gastrique est la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde entier. En Chine, on estime que 380.000 nouveaux cas chaque année représentent plus de 40% de l'incidence gastrique annuel global du cancer [1], [2], [24]. Pour les patients qui ont subi une résection R0, le stade AJCC est le système communément utilisé pour prédire le pronostic [7]. Cependant, d'autres facteurs comme le sexe, l'âge du diagnostic, la localisation de la tumeur primaire, Lauren histotype, et la taille de la tumeur, ce qui peut avoir des impacts sur les DSS, ne sont pas prises en compte dans le groupement de stade AJCC. Un abaque, qui combine tous les facteurs pronostiques éprouvés et les risques quantifiés, a été développé par Kattan et al, et a été validé pour être plus précis pour prédire le taux DSS du cancer gastrique aux Etats-Unis, les Pays-Bas, et en Allemagne [13], [ ,,,0],18] - [20], alors que ce nomogramme n'a pas été évaluée chez les patients chinois. Ainsi, nous avons déterminé la valeur prédictive de l'abaque de MSKCC pour les patients chinois atteints de cancer gastrique. Notre analyse a montré que la valeur prédictive de l'abaque de MSKCC est resté précis dans une population chinoise de patients atteints de cancer gastrique.

Dans la présente étude, la validation de l'abaque de MSKCC a été réalisée en utilisant C-index et des parcelles d'étalonnage . Les résultats ont montré que le nomogramme de MSKCC prédit la probabilité de DSS chez les patients atteints de cancer gastrique avec un C-indice de 0,74, ce qui est plus précis que le septième système de stadification AJCC (C-index, 0.69). Les résultats suggèrent que la discrimination des patients par un nomogramme est supérieure à celle du groupement AJCC stade ( P
< 0,0001). En outre, les parcelles d'étalonnage de l'abaque de MSKCC pour la cohorte chinoise semblaient être précis pour les prévisions à 5 et 9 ans.

Les patients chinois et MSKCC étaient comparables dans la distribution de toutes les variables clinicopathologiques. Il existe plusieurs différences dans les caractéristiques clinico-pathologiques entre cohorte chinoise et MSKCC (tableau S1). Tout d'abord, une grande majorité des patients dans la cohorte chinoise étaient des hommes, comparativement à des femmes dans la cohorte de MSKCC. Deuxièmement, l'emplacement de la tumeur primaire est souvent observée à antrum ou pylore dans la cohorte chinoise, par rapport à la jonction gastro-oesophagien (GEJ), ce qui indique une faible survie, dans la cohorte de MSKCC. Troisièmement, la histotype Lauren est différent, avec un pourcentage élevé de type diffus dans la cohorte chinoise, par rapport avec le type intestin dans la cohorte de MSKCC. En outre, bien que la cohorte chinoise et la cohorte de MSKCC utilisés 7ème et 5ème classification TNM de l'AJCC, respectivement, les patients chinois ont tendance à être diagnostiqué avec un cancer gastrique plus avancé avec le stade supérieur de T (profondeur de l'invasion tumorale), et la lymphe plus positive récupération de nœuds pour résection R0, par rapport à la cohorte de MSKCC dans l'étude de Kattan [13]. En outre, lorsque l'on compare le traitement, les patients chinois de stade II ou III tumeur ont reçu régulièrement une chimiothérapie adjuvante post-opératoire, les patients de la cohorte MSKCC subi aucun traitement adjuvant [13], [19]. En dépit de ces divergences entre les deux cohortes, l'abaque de MSKCC a été validé comme un prédicteur de survie plus précis que AJCC système de mise en scène pour les patients chinois dans notre institut.

L'amélioration de la précision de la prédiction de abaque est due au fait qu'il intègre de nombreuses variables liées DSS qui ne sont pas pris en compte dans la classification AJCC. Dans l'étude de Kattan et al, le sexe, l'âge du diagnostic, la localisation de la tumeur primaire, Lauren histotype, et la taille de la tumeur ont été inclus en tant que facteurs pronostiques pour le développement de MSKCC nomogramme [13]. En outre, pour certains patients, les changements dans les prévisions pronostiques suggèrent une bonne utilité clinique. En ce qui concerne la classification TNM de l'AJCC, les patients dans le même stade seraient attribués pour le même pronostic. Toutefois, les prédictions de nomogram séparés patients dans le même stade dans différents pronostic de survie, et ont permis une meilleure discrimination entre les patients. Précision des prédictions de survie par nomogramme peuvent aider à la consultation individuelle du patient et dans la planification de suivi. Il peut également jouer un rôle dans l'identification des patients présentant un risque élevé de mauvais pronostic dans les stades AJCC connus, ainsi que dans la sélection des patients qui pourraient bénéficier de certains traitements adjuvants.

Cependant, il y a des limites de cette étude. Le nomogramme de MSKCC a été validée à l'extérieur en utilisant un ensemble à partir d'un seul institut chinois des données rétrospectives. Pour l'utilisation généralisée de l'abaque de MSKCC pour les patients chinois, la validation par d'autres cohortes chinoises est nécessaire. En outre, l'application de la abaque dépend de plusieurs variables pathologiques qui ne sont disponibles après la chirurgie, à savoir Lauren histotype, profondeur de l'invasion tumorale et le nombre de nœuds positifs ou récupérés. Ainsi, il est difficile de faire une évaluation précise de ces facteurs préopératoire. Par conséquent, l'abaque a un impact limité par rapport à d'autres traitements avant la chirurgie, y compris l'utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante.

En conclusion, sur la base d'une seule base de données de cohorte chinoise, nous avons validé extérieurement le nomogramme de MSKCC pour prédire le probabilité de 5 et 9 ans DSS après résection R0 pour le cancer gastrique. Le nomogramme de MSKCC bien performé avec une bonne discrimination et d'étalonnage, ce qui en fait un outil simple et facile à mettre en place une estimation individualisée de survie pour les patients chinois atteints de cancer gastrique. Le modèle de MSKCC pourrait être utile pour les cliniciens en termes de meilleurs patients de conseil, adaptation du traitement adjuvant, ainsi que la planification de suivi.

Informations complémentaires
Tableau S1. Comparaison
des caractéristiques clinico-pathologiques des patients dans la cohorte chinoise et MSKCC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0076041.s001
(DOC)

Remerciements

Nous remercions Dr. Jiabo Di pour la lecture critique du manuscrit.

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