PLoS ONE: geneettisiä variantteja in epidermaalisen kasvutekijän reseptori Pathway Geenit ja vaara Ruokatorven Okasolusyöpä ja mahasyövän kiinalainen Population

tiivistelmä

kasvutekijän reseptorin (EGFR) signalointireitin säätelee solujen lisääntymistä, erilaistumista, ja selviytymistä, ja usein väärin säädellystä ruokatorven ja mahalaukun syöpiin. Harvat tutkimukset ovat kattavasti tutkinut yhdistyksen välillä ituradan geneettisiä variantteja, että EGFR koulutusjakson ja ruokatorven ja mahalaukun syöpiin. Perustuen genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa Han Kiinan väestön, tarkastelimme 3443 SNP 127 geenien EGFR koulutusjakson 1942 ruokatorven okasolusyöpää (ESCCs), 1758 syöpien (GC), ja 2111 tarkastuksia. SNP-tason analyysit tehtiin logistisen regressiomallin malleja. Olemme soveltaneet rs-pohjainen mukautuva sijoitus katkaistun tuotteen lähestymistapa määrittää geeneihin ja polku yhdistystä. EGFR polku oli merkitsevästi yhteydessä GC riski ( P
= 2,16 x 10 ^{-3). Gene-tason analyyseissä löytyi 10 geenejä liittyvän GC, kuten FYN
, MAPK8
, MAP2K4
, GNAI3
, MAP2K1
, TLN1
, PRLR
, PLCG2
, RPS6KB2
, ja PIK3R3
( P
< 0,05). Sillä ESCC, emme tarkkailla merkittävää polku tason yhdistys ( P
= 0,72), mutta geeni tason analyysissä todettiin assosiaatioita GNAI3
, CHRNE
, PAK4
, Wasl
, ja ITCH
, ja ESCC ( P
< 0,05). Tuloksemme viittaavat assosiaation erityisiä geenejä EGFR signalointireitin ja riski GC ja ESCC. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistaa näiden järjestöjen ja tutkia taustalla olevien mekanismien.}

Citation: Li W-Q, Hu N, Wang Z, Yu K, Su H, Wang L, et al. (2013) geneettisiä variantteja in epidermaalisen kasvutekijän reseptori Pathway Geenit ja vaara Ruokatorven Okasolusyöpä ja mahasyövän kiinalainen Population. PLoS ONE 8 (7): e68999. doi: 10,1371 /journal.pone.0068999

Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia

vastaanotettu: 24 maaliskuu 2013; Hyväksytty 4. kesäkuuta 2013 Julkaistu: 18 heinäkuu 2013

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Shanxi ruoansulatuskanavan yläosan syöpägenetiikka Project tukivat National Cancer Institute (NCI) sopimus NO2-SC-66211 kanssa Shanxi Cancer Hospital ja Institute. Nutrition interventiotutkimuksissa tukivat NCI sopimukset NO1-SC-91030 ja HHSN261200477001C kanssa Cancer Institute of Kiinan Academy of Medical Sciences. Nykyinen analyysi tukivat Intramural tutkimusohjelma National Institutes of Health (NIH), NCI, ja osasto Cancer Epidemiology and Genetics. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat seuraavat edut. Carol Giffen ja Xiaoqin Xiong työskentelee Information Management Services, Inc. Ei ole patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille.

Johdanto

ERBBs tai epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita (poikkeavien eGFR-arvojen ) kuuluvat reseptorityrosiinikinaasia (RTK) superperheen ja ovat tärkeitä signalointi proteiineja normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa [1], [2]. Esimerkiksi ligandisitoutuneena poikkeavien eGFR-arvojen ovat säätelijöitä solusyklin etenemisen, lisääntymistä, eloonjääntiä, invaasio, ja muut syövän edistää prosesseja [3], [4]. Ei ole yllättävää, siis jäsenet EGFR perheen, erityisesti EGFR (joka tunnetaan myös nimellä erbB1 tai HER1) ja erbB2-(HER2), ovat sekaantuneet kehittämiseen lukuisten ihmisen syöpien ja harjoitetaan terapeuttisina kohteina [3], [4] [5]. Suhteen ruokatorven ja mahalaukun syövän, korkeammat EGFR ja erbB2 tasot ovat korreloineet huono ruokatorven ja mahalaukun syövän selviytymisen [4], [6], [7]. Therapies kohdistaminen EGRF osoitettiin parantavan ruokatorven ja mahalaukun syövän ennustetta [4]. Useat tutkimukset ovat myös paljastaneet somaattisia mutaatioita geenien EGRF ruokatorven ja mahalaukun syövistä [8], [9], [10], [11], [12]. Lisäksi rooli alavirran signalointia EGFR perhe on myös havaittu, molekyylien kanssa mukana MAPK /ERK-reitin aktivoitu ruokatorven ja mahalaukun syövistä [13], [14], [15].

Koska merkitys tämän reitin, geneettinen vaihtelut EGFR signalointi proteiineja voitiin korreloida alttius ruokatorven ja mahalaukun syöpiin. Kuitenkin vain harvat tutkimukset ovat tutkineet rooli ituradan yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) näissä syövissä. Nämä muutamat ennen tutkimuksia oli vain rajoitettu kattavuus geenien tämän reitin [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]. Vaikka SNP tämän reitin eivät ole saavuttaneet genominlaajuisten merkitys julkaistu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], niin kriteerit voivat olla liian konservatiivinen havaitsemiseksi vaatimaton yhdistyksiä. Siksi polku analyysi voi auttaa tunnistamaan tärkeitä geneettisen maksuja, joiden yksittäiset vaikutukset välttämättä olla liian pieni voidaan havaita käyttäen GWAS merkitys kriteerien [33], [34]. Koska meillä GWAS tiedot kiinalaisessa henkilöillä [24], me arvioitua assosiaatioita geneettisiä variantteja, että EGFR-reitin ja riski ruokatorven okasolusyöpä (ESCC) ja mahasyövän (GC) 1942 ESCC tapauksissa 1758 GC tapauksissa ( 1126 tapauksia mahalaukun cardia syöpä (GCA) ja 632 mahalaukun noncardia syöpä (GNCA)), ja 2111 tarkastuksia asuvat Taihang Mountain alueella Kiinassa, alueella, jossa on suuri riski ESCC ja GC.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Shanxi ylemmän ruoansulatuskanavan (UGI) Cancer Genetics Project (Shanxi, rekisteröity ClinicalTrials.gov kuten NCT00341276) saatu kirjallinen suostumus-aineisiin osallistua Shanxi vanhempi tutkimus ja yleinen GWAS (nykyinen tutkimus) ja koko menettelyt hyväksyttiin Shanxi Cancer sairaalan ja Institute Institutional Review Board. Linxian Nutrition Intervention Trials (NIT, rekisteröity ClinicalTrials.gov kuten NCT00342654) saatu kirjallinen suostumus-aineisiin osallistua NIT vanhempi tutkimus ja yleinen GWAS (nykyinen tutkimus) ja koko menettelyt hyväksyttiin Cancer Institute of Kiinan Academy of Medical Sciences Institutional Review Board. NCI erityistutkielmat Institutional Review Board hyväksyi sekä Shanxin ja NIT vanhemman tutkimuksia sekä yleistä GWAS (nykyinen tutkimus).

Tutkimus Väestö

Tutkimukseen osallistujat otettiin kahdesta ylemmän ruoansulatuskanavan ( UGI) syöpä oli toteutettu Taihang Mountain alue Kiinassa: Shanxi ja NITiä tutkimus. Shanxi Tutkimus aloitettiin vuonna 1997 ja oli tapaus-verrokki osan ja tapauskohtaisesti vain osan. Me otettiin vastikään diagnosoitu, histologisesti varmennettu ESCC ja GC tapauksissa ja, että tapaus-verrokki osan Tutkimuksen ikä (± 5 vuotta) - ja sukupuolihormoneja, ja naapuruston verrokit otettiin 6 kuukauden sisällä tunnistamisen tapauskohtaisesti [35]. Verinäytteet kerättiin ilmoittautuminen. Nits aloitettiin Linxian vuonna 1985 ja vaikutus testattiin useiden vitamiinien ja kivennäisaineiden yhdistelmien ottaa päivittäin enintään kuuden vuoden tuloksista ruokatorven ja mahalaukun syövistä [36]. Keräsimme verta 1999 ja 2000 nimenomaan saada DNA NIT osallistujaa. Aikana seurannan läpi 31 Joulukuu, 2010 kaikki vastikään todettua, histologisesti varmennettu ESCC ja GC tapauksissa yhdessä kontrollien määrää iän ja sukupuolen ositettu satunnaisesti näytteet subcohort, sisällytettiin nykyiseen geneettistä analyysiä. Kaikki tarkastellut ruokatorven syöpiä olivat ESCC, ja kaikki GC olivat adenokarsinooman. GCAs määriteltiin ne, jotka sijaitsevat proksimaalisessa 3 cm mahan, kun taas GNCAs olivat loppuosassa vatsaan.

Gene ja SNP Selection

Me tehdään laaja kirjallisuudesta etsimään EGFR-reitin geenit [1], [2], [3], [4], [5]. Geeni sisältyi myös analyysiin, jos se on viitattu ainakin yksi seuraavista tietokannoista: ErbB-signalointireitin in Kegg (http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map04012, haetaan joulu 20, 2012), EGF-signalointireitin in BioCarta (http://www.biocarta.com/pathfiles/h_egfPathway.asp, haetaan 20 joulukuu 2012), tai ErbB reseptorin signalointi, ErbB2 /ErbB3 signalointi, EGF-reseptorin signalointi, tai ErbB4 signalointireittiin NCI Pathway Interaction Database (http://pid.nci.nih.gov/browse_pathways.shtml, haetaan 20 joulukuu 2012). Me tunnistaa yhteensä 131 EGFR-reitin geenit. Ei SNP kartoitettu AREGB
, EIF4EBP1
, PAK3
, ja SHC1
meidän aineisto, jättäen 127 geenejä (taulukko S1) analysoitavaksi. Kaikkiaan 3443 SNP sijaitsee näiden geenien ja niiden reunustavat alueet (20 kb ylävirtaan ja 10 kb alavirtaan) ja vähäisessä alleelin taajuus > 1% (tapauksissa ja hallintalaitteet) sisällytettiin analyysimme, ja täydellisen luettelon näiden SNP: esitetty taulukossa S2.

genotyyppaus ja laadunvalvonta

genominlaajuiset skannaus suoritettiin käyttäen Illumina 660W array, joka on esitetty yksityiskohtaisesti julkistetut GWAS on UGI syöpä [24 ]. Sen jälkeen raportti, me skannattu lisäseikkoja samalle alustalle samaan laitokseen. Alkuperäinen ja myös muuta pyyhkäisydataan tehtiin samanlainen käsittely ja laadunvalvonta suodatus mittareita. Me ulkopuolelle SNP kanssa puuttuva nopeus > 5%, henkilöillä, joiden läpäisy kaikkien SNP < 94%, henkilöillä, joilla on epänormaali tarkoittaa heterotsygotian arvojen (> 30% tai < 25%), sukupuoli ristiriitainen aiheita, tai odottamattomia kaksoiskappale paria. GWAS tiedot UGI syövän tutkimuksessa väestö on talletettu tietokantaan genotyyppien ja Fenotyypit (dbGaP, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/, tutkimus hakunumero: phs000361.v1. p1).

tilastollinen

tutkineet yhdistyksen välillä geenit EGFR signalointireitin ja riski ESCC ja GC. Tehdään geeni-tason analyysi, ensin suorittaa SNP-tason analyysi. Laskimme kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) ja riski ESCC tai GC liittyvät ottaa yksi pieni alleeli käyttäen ehdoton logistinen regressio additiivisen malli jokaiselle SNP korjattuna ikä, sukupuoli, ja tutkimus ( Shanxi tai NIT). Emme harkitse väestön kerrostumista, koska ei ollut todisteita merkittäviä ongelmia väestön alusrakenteeseen [24]. Käytimme määräävä mallina SNP kun odotettu useita aiheita kuljettaa pieniä alleeli oli alle viisi.

Gene yhdistystä laskettiin sitten käyttämällä adaptiivista sijoitus katkaistu tuote (ARTP) lähestymistapa, jota sovellettiin rank- katkaistu testisuureen ja permutaatio näytteenoton pohjalta menettely (1.000.000 resamplings) [34]. Association signaalien joukon SNP geenin sisällä yhdistettiin taas osuus SNP kytkentäepätasapaino- (LD) rakenteet ja monivertailuja. Olemme myös arvioitiin yhdistys yleisen EGFR polkuun ESCC ja GC, joka globaalisti yhdisti assosiaatiot jokaisen tuloksen ja geenien sisällä reitin. Käytimme ARTP menetelmällä 1,000,000 resamplings saamiseksi yhden yhteenvedon reitin tason P
-arvo kullekin syöpätyypin.

toissijaisten analyysien, me lisäksi oikaistu tupakointi (tai ei koskaan ), alkoholin nauttiminen (joskus tai harvoin /ei koskaan), ja suvussa UGI syöpä (kyllä ​​tai ei). Koska tulokset SNP-tason toissijaiset analyysit osoittivat olennaisesti samanlaisia ​​tuloksia kuin ensisijaisesta malleja, esitämme vain ensisijaisten analyysien paperiin.

Testasimme yhdistyksen välillä SNP ja ESCC ja GC alaryhmittäin sukupuoleen , tupakointi, alkoholin nauttiminen, ja suvussa UGI syöpä. P
interaktioiden SNP ja näiden muuttujien tutkittiin käyttäen likehood osamäärätesti.

Tilastollinen merkitys geeneihin ja polku perustuvia analyyseja määriteltiin P
< 0,05. Koska yksikään SNP saavutti Bonferronin korjattu merkitsevyystasolla (1,45 x 10 ^{-5, 0,05 /3443 SNP), tilastollinen merkitys SNP-tason analyysit määriteltiin P
< 0,001. Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen R kieltä. Arvioimme kytkentäepätasapaino- (LD) SNP: iden välillä poikki tietyn geenin alueille Haploview versioon 4.1.}

Tulokset

yhteensä 1942 tapausta ESCC, 1758 tapauksia GC (1126 GCA ja 632 GNCA tapausta), ja 2111 kontrollia sisällytettiin päässä Shanxin ja NIT tutkimuksissa (taulukko S3). Kaiken kaikkiaan keski-ikä oli 56,0 vuotta tarkastuksia, 56,0 vuonna ESCCs, ja 56,3 vuonna GC.

Olemme suorittaneet geeni-tason analyysi keskuudessa 127 geenit, ja tunnistettu viisi geeniä, kuten GNAI3
CHRNE
, PAK4
, Wasl
, ja ITCH
, että liittyivät merkittävästi ESCC riski ( P
<0,05) (taulukko 1). Kymmenen geenit liittyivät merkittävällä tavalla riski GC, kuten FYN
, MAPK8
, MAP2K4
, GNAI3
, MAP2K1
TLN1
, PRLR
, PLCG2
, RPS6KB2
, ja PIK3R3
( P
<0,05) (taulukko 2). Niistä GC liittyvien geenien, GNAI3
, MAP2K1
, FYN
, ja MAPK8
liittyi GCA, ja MAPK8
, TLN1
, RPS6KB2
, MAP2K4
, ja PIK3R3
liittyivät GNCA ( P
< 0,05 ). Havaitsimme myös useita muita geenejä, jotka liittyvät ainoastaan ​​GCA ( TGFa
, RASA1
, JAK2
, HSP90AA1
, DLG4
ja CHRNE
) tai GNCA ( NEDD4
, PTK2
, HBEGF
, CHRNA1
), mutta ei täydellinen GC. Geenit vahvin yhdistysten olivat GNAI3
varten ESCC ( P
= 8,17 x 10 ^{-3), FYN
täydellistä GC ( P
= 2,63 x 10 -3), GNAI3
varten GCA ( P
= 4.50 x 10 -3), ja MAPK8
varten GNCA ( P
= 3,79 x 10 -3), mutta mikään ylitti Bonferronin oikaistu kynnyksen ( P
= 3,94 x 10 -4, 0,05 /127 geenit ) (Taulukko S1). Niistä tutkittiin geenejä, GNAI3
ja CHNRE
liittyivät sekä ESCC ja GCA. Merkittävin SNP GNAI3
oli sama ESCC ja GCA (rs1434285), mutta merkittävin SNP CHRNE
olivat erilaisia ​​ESCC (rs8081611) ja GCA (rs3760490), ja näiden kahden SNP eivät olleet korkeita LD (r 2 = 0,007).}

Reitti-tason analyysi osoitti tilastollisesti merkitsevä assosiaatio yleistä EGFR polkuun GC riski ( P =
2,16 x 10 ^{-3), mutta ei ESCC riski ( P
= 0,72). Kuitenkin yhdistys ei ollut merkittävä joko GCA ( P =
0,12) tai GNCA ( P
= 0,097).}

SNP-tason järjestöjen on esitetty taulukossa 3. Vaikka yksikään SNP ylitti merkitsevyystaso korjaamisen jälkeen monimuuttujille alennetuin kynnyksellä 0,001, rs1884361 ( NRG3
) liittyi ESCC riski, ja rs9387033 ( FYN
), rs9788973 ( MAP2K4
), rs7187863 ( PLCG2
), ja rs7720677 ( PRLR
) liittyivät GC riski. Olemme myös tunnistaneet korrelaatio rs549386 ( TGFa
) kanssa GCA, sekä korrelaatio rs16947307 ja rs9923225 (sekä WWOX
) kanssa GNCA. Vuonna alaryhmäanalyyseissa, emme tarkkailla merkittäviä vuorovaikutuksia SNP ja muita ominaisuuksia kynnyksellä 0,001 (tietoja ei esitetty).

Keskustelu

somaattiset mutaatiot ja muuttunut säätely EGFR-reitin geenit ovat laajalti sekaantuneet kehittämiseen ja ennusteen ruokatorven ja mahalaukun syövistä [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [ ,,,0],15]. Sen sijaan se on vähemmän selvää, ituradan geneettisiä variantteja, että EGFR-reitin liittyy näihin syöpiin. Viimeaikaiset GWASs ovat tunnistaneet useita riskejä loci liittyy ESCC tai GC, mutta tähän mennessä ei ole ollut todisteita yhdistyksen kanssa geneettisiä variantteja EGFR kautta. Pathway perustuvia lähestymistapoja on kehitetty hyödyntämään genominlaajuisten data tehokkaammin, ja heillä on mahdollisuus saadaan uusia havaintoja [33], [34]. Me arvioitua geenien EGFR koulutusjakson ja riski ESCC ja GC käyttämällä ARTP lähestymistapaa. Vaikka yksikään geenien täytti Bonferronin-korjauksen monimuuttujille kello kynnys 0,05, havaitsimme, että useat geenit, sekä yleinen EGFR reitissä liittyi riski GC. Tulokset ehdotti myös yhdistysten välillä useita EGFR-liittyvä geenejä ja ESCC riskiä.

tunnistettu viisi geeniä merkitsevästi yhteydessä ESCC riski. Niistä GNAI3
ja CHRNE
olivat merkitseviä sekä ESCC ja GCA, mutta ei GNCA. GNAI3
vuonna 1p13.3 koodaus guaniininukleotidiä sitovan proteiinin G (k) alayksikkö alfa, oli merkittävin geeni ESCC ja korreloi myös riski GC, erityisesti GCA. Guaniininukleotidia sitovat proteiinit (G-proteiinit) ovat mukana modulaattoreina tai muuntimet eri transmembraani- signalointireitteihin. Eräs edellinen tutkimuksessa esitettiin yhdistyksen välillä rs11184738 ( PRMT6
sijaitsee 1p13.3) ja ESCC riski on GWAS skannata, mutta ei validointi vaiheessa [28]. GNAI3
sijaitsee 2.3 Mbps alavirtaan PRMT6
, ja alkuun SNP GNAI3
(rs1434285) ei ollut korkea LD kanssa rs11184738 meidän GWAS aineisto (r ^{2 < 0,01). CHRNE
in 17p13.2 koodaus asetyylikoliinin reseptorin alayksikköä epsilon esiaste, korreloi riski sekä ESCC ja GCA, mutta ei GC yleistä. Yksi GWAS raportoitu että rs17761864 ( SMG6
sijaitseva 17p13.3) liittyi riski ESCC [32], mutta SMG6
sijaitsee yli 2,5 Mbps alavirtaan CHRNE
.}

Ten geenit liittyivät merkittävästi GC riski tutkimuksessamme. FYN
vuonna 6q21 oli merkittävin geenin GC yleistä, mutta oli yhteydessä ainoastaan ​​GCA eikä GNCA. FYN proteiini kuuluu kalvoon liittyvä Src tyrosiinikinaasiperheen ja on keskeinen rooli soluadheesion lisääntymistä ja apoptoosin [37]. MAPK8
vuonna 10q11 oli merkittävin geenin GNCA ja siihen liittyi myös GCA. MAPK8 on jäsen mitogeeniaktivoidun proteiini-kinaasien ja on mukana solujen proliferaatiota, erilaistumista, apoptoosia ja transkription. Viimeaikaiset polku perustuva tutkimus osoitti, että MAPK8
liittyi peräsuolen syövän ja haimasyövän [38], [39].

Koska standardin yhden lokuksen menetelmät voivat huomaamatta SNP joilla on kohtalainen vaikutus koko käytimme rs-pohjainen ARTP menetelmä, joka yhdistää yhdistys signaaleja poikki yksittäisten SNP geenin sisällä, laskea geeni yhdistystä. Sen lisäksi, että edellä esiin geenejä, meidän tulokset viittaavat siihen, että joitakin muita geenejä liittyy myös riski, GC tai ESCC, vaikka yksittäiset SNP Näiden geenien ei raportoitu aikaisemmissa GWAS tutkimuksissa. Olemme myös löytäneet merkittäviä geenien geeni-tason analyysiä varten, jossa yksilö SNP eivät olleet merkittäviä, että ennalta määritellyn kynnysarvon SNP-tason analyysi, mikä korostaa tarvetta yhtenäisemmän käsitys geneettisen maksuja kuin SNP-tason näkökulma vain .

Tuloksemme ovat biologisesti uskottavia. EGFR perhe on havaittu voimistuvan ja on tavoite somaattisten mutaatioiden UGI syöpien, ja kliininen tutkimus osoitti parannettua syövän ennuste hoitomuotoja kohdistettu EGRF [4], [6], [7]. Ennen tutkimukset ovat myös raportoineet roolia alavirran signalointia EGFR perheen geenien UGI syövissä. Eräs tuore raportti osoitti, että MAPK-reitin oli yleisesti kiihottaa esophagogastric syövän seuraavissa aktivointia RTK [13]. Toinen tutkimus osoitti, että onkogeeniset CagA edistetään GC riski aktivoimalla ERK signalointireitteihin [15].

Edellinen GWASs ilmoitettu geneettisiä variantteja PLCE1
yhteisiksi alttiuslokukset varten ESCC ja GCA muttei GNCA [24], [27]. Meidän analyysit, löysimme kaksi geeniä merkittävä ESCC ja GCA muttei GNCA, vielä viittaa siihen, että yhteinen geneettinen mekanismi voisi edistää kehitystä ESCC ja GCA.

Tutkimuksessamme käytimme ennen biologista tietämystä systemaattisesti tutkia assosiaatioita geenien EGFR koulutusjakson ja riski ESCC ja GC korkean riskin väestöä pohjoisessa Keski-Kiinassa. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus kattavasti roolin tutkimiseksi geneettistä vaihtelua EGFR reitin geenit ja riski UGI syöpiä. Suhteellisen suuri otoskoko pystyimme arvioimaan yhdistyksiä ESCC, GC yleisen sekä anatomiset sivustojen kohtuullisella teholla. Olemme myös tunnustettava kuitenkin rajoituksia tutkimuksemme. Ensinnäkin, meillä ei ollut tietoa Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infektion [40], jotka voivat olla huolissaan erityisen analysointiin GNCA. Kuitenkin hiljattain toteutetusta NIT plasmanäytteistä osoitti esiintyvyys H. pylori
seropositiivisuus 96,6% keskuudessa GNCA, 95,8% keskuudessa GCA, ja 93,9% kontrollien joukossa (julkaisematon data), käyttäen multiplex määrityksessä H. pylori
positiivisuus käsittää kolme tai useampia antigeenejä positiiviseksi [41]. Vaikka multiplex menetelmä on yleensä herkempi kuin perinteinen ELISA, tämä serologinen tutkimus paljasti erittäin korkea H. pylori
infektioprosentti tällä alueella jopa kontrollien joukossa, mikä viittaa siihen, että tulokset olivat vähemmän todennäköisesti huomattavasti vääristää tiedon puute H. pylori
infektio. Toiseksi edelleen toistojen itsenäisissä populaatioiden tarvitaan onko yhdistysten havaitsimme välillä EGFR-reitin geenit ja riski ESCC ja GC ovat todellisia. Kolmanneksi ennalta määriteltyjä EGFR polku testasimme ei voi edustaa kaikkia toiminnallisesti liittyvät EGFR geenejä rajoitteista johtuen nykytietämyksen. Neljänneksi edelleen yleistettävyyttä muihin ihmisryhmiin vaatii varovaisuutta, koska meidän tutkimus tehtiin vain keskuudessa korkean riskin han-kiinalaisten.

Yhteenvetona Tutkimuksessamme merkitykselliset assosiaatioita ituradan geneettisen muunnelmat yleistä EGFR signalointireitin ja useita yksittäisiä geenejä ja riski GC, sekä yksittäisiä geenejä ja riski ESCC, mikä viittaa mahdolliseen rooliin EGFR reitin geenien kehittäminen UGI syöpiä. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistaa järjestöjen itsenäistä populaatioiden ja tutkia taustalla biologisten mekanismien.

tukeminen Information
Taulukko S1.
assosiaatioita kaikkien EGFR koulutusjakson geenit ja ruokatorven okasolusyöpä ja mahalaukun adenokarsinooman.
doi: 10,1371 /journal.pone.0068999.s001
(DOCX) B Taulukko S2.
NCBI dbSNP tunnisteet, jotka sijaitsevat geenit, ja kromosomien SNP: iden mukana tutkimuksessa.
doi: 10,1371 /journal.pone.0068999.s002
(DOCX)
Taulukko S3.
Ominaisuudet tutkimukseen osallistuneista.
doi: 10,1371 /journal.pone.0068999.s003
(DOCX) B

• PLoS ONE: validointi Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomogrammi ennustaa tautikohtaisia ​​Survival jälkeen R0 Kaarileikkaus kiinalaisessa mahasyövän Population
• PLoS ONE: pyruvaattikinaasia M2 on kaksijakoinen rooli sääntelyyn EGR /EGFR Signaling via E-kadheriinin riippuvaisesti mahasyövän Cells